CH658992A5 - Pharmazeutisches praeparat enthaltend als wirkstoffe co-dergocrine und einen calcium-antagonisten. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Präparat, insbesondere mit verbesserter antihypertensiver Wirkung, das eine Kombination zweier Wirkstoffe enthält, als auch die Verwendung dieses Präparates zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung des erhöhten Blutdrucks, der Migräne oder des vaskulären Kopfschmerzes geeignet ist. Diese Erfindungen werden in den Ansprüchen 1 bis 11 dargelegt.

Co-dergocrine, das ebenfalls bekannt ist als Dihydroer-gotoxin, ist eine bekannte, im Handel erhältliche pharmazeutisch aktive Verbindung. Tierversuche zeigen, dass Co-dergocrine die cerebrale Neurotransmission verändert und es bestehen auch Anzeichen dafür, dass es eine stimmulierende Wirkung auf Dopamin- und Serotoninreceptoren und eine blockierende Wirkung auf L-Adrenoreceptoren besitzt. Es verbessert eine beeinträchtigte cerebrale Stoffwechselfunktion, eine Wirkung, die sich in einer Veränderung der elektrischen Aktivität des Gehirns, insbesondere im Spektrum des Elektroenzephalogramms äussert.

Die günstige Wirkung auf das EEG wurde durch die Ergebnisse von Untersuchungen beim Menschen bestätigt. Es wurde ebenfalls gefunden, dass Co-dergocrine die Dauer der cerebralen Zirkulation verkürzt. In der Klinik wurde gefunden, dass Co-dergocrine geeignet ist, viele Symptome eines mentalen Verfalls, insbesondere altersbezogene Symptome beispielsweise auf dem Gebiet der Selbst-Fürsorge, des Sozialverhaltens, der emotionalen Zustände und der geistigen Leistung zu bessern. Es wurde überdies gefunden, dass Co-dergocrine eine stabilisierende Wirkung auf den Tonus der Schädelgefasse besitzt. Im Hinblick auf sein pharmakologisches Profil hat Co-dergocrine ein weites Anwendungsgebiet bei der Behandlung einer beeinträchtigten geistigen Funktion, insbesondere bei den Alten gefunden.

Co-dergocrine ist chemisch gesehen ein Gemisch im Gewichtsverhältnis von 1 zu 1 zu 1 aus Dihydroergocryptin (2:1, a : ß), Dihydroergocornin und Dihydroergocristin, das in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes verwendet werden kann. Eine für pharmazeutische Anwendung besonders bevorzugte Form ist das Co-dergocrine-methansulfonat (oder «coder-gocrine mesylate» BAN), auch bekannt als Dihydroergoto-xin-methansulfonat «ergoloid mesylates» (USAN) und Hydergin^). Anstelle der Methansulfonate können ebenfalls andere pharm, verträgliche Säureadditionssalze wie Ethan-sulfonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Hydrochloride usw. verwendet werden.

Die Calciumantagonisten umfassen eine bekannte Klasse von physiologisch aktiven Substanzen, die charakterisiert sind durch ihre calciumantagonistische oder Calcium-blok-kierende Wirkung. Eine grosse Anzahl dieser Verbindungen hat eine weite therap. Anwendung gefunden, insbesondere bei der Behandlung von cardiovaskulären Störungen oder Krankheiten, beispielsweise bei der Behandlung von carona-rer Insuffizienz, Störungen der cerebralen Zirkulation, Hypertension und bei der Behandlung anderer Störungen der peripheren Zirkulation. Bevorzugt werden die Calciumantagonisten als Vasodilatotaren, beispielsweise bei der Behandlung der Hypertension verwendet.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde nunmehr gefunden, dass pharmazeutische Präparate, die a) Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares

Säureadditionssalz hiervon und b) einen Calciumantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon enthalten, überraschende und unerwartete pharmazeutische Eigenschaften mit einem speziell günstigen oder verbesserten pharmakologischen/therapeutischen Profil besitzen. Insbesondere wurde gefunden, dass die gemeinsame Verabrei2

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chung einer Komponente a) und einer Komponente b) zu einer unerwarteten Verbesserung der vasodilatatorischen/anti-hypertensiven Wirkung führt wie dies sowohl den Resultaten von Tierversuchen als auch klinischen Tests zu entnehmen ist. Die gemeinsame Verabreichung der Komponenten a) und b), beispielsweise in Form eines pharmazeutischen Präparates, beispielsweise wie nachfolgend im einzelnen beschrieben, ist, wie oben ausgeführt, von speziellem Wert beispielsweise bei der Behandlung der Hypertension.

In Übereinstimmung mit dem Vorhergehenden betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Präparat, das als Wirkstoffe a) Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares

Säureadditionssalze hiervon und b) einen Calciumantagonisten oder ein pharmazeutisch an-• nehmbares Säureadditionssalz hiervon enthält.

Bei der Herstellung des erfindungsgemässen Präparates wird als a) vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von Co-dergocrine, beispielsweise wie oben beschrieben verwendet. Insbesonders bevorzugt als Komponente a) ist das Co-dergocrine-mesylat.

Für die Verwendung in den erfindungsgemässen Präparaten kommen als Calciumantagonisten diejenigen der Formel I ß

(I)

in Betracht, worin

A für die Reste der Formeln

(a)

(b)

(c)

steht,

Ri Wasserstoff, (Ci_6)Alkyl, Hydroxy(C2_6)alkyl, (C3_6)Alkoxyalkyl, (C3_6)Alkenyl, (C3_6)Alkinyl, (C3_7)Cycloalkyl, (C4_8)Cycloalkylalkyl,

(C7_9)Phenylalkyl oder (C9_i2)Phenylalkenyl,

worin der Phenylring unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch Halogen, Hydroxy, (Ci_4)Alkyl oder (Ci_4)Alkoxy mono-, di- oder trisubstituiert ist und R2 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci_6)Alkyl, (C7_10)Phenylalkyl, (C3_7)Cycloalkyl oder (C4 _ 8)Cycloalkylalkyl bedeuten, wobei, falls A für den Rest (b) steht, einer der Substituenten R2 und R5 auch für eine (Ci_4)Hydroxyalkyl-oder eine Cyanogruppe stehen kann,

R3 und R4 uanbhängig voneinander für CN, COOR7, COR8, S(0)nRg oder

COO-A-N

R10

stehen,

R11

n jeweils 0,1 oder 2 bedeuten,

R6 Wasserstoff, Halogen, (C1 _4)AlkyI, (C|_4)Alkoxy, (Ci_4)Alkylthio, (Cj_4)Alkylsulfonyl, Trifluormethyl,

Nitro, Hydroxy, Azido, Amino, (C]_4)Alkylamino, Di[(Ci_4)alkyljamino, (C|_5)Alkanoylamino, (C2_5)Carb-5 alkoxy,

Aminocarbonyl, Trifluormethoxy, Cyano, Sulfamoyl, (Cj _4)Alkylsulfamoyl oder Di[(Ci_4)alkyl]sulfamoyl bedeutet,

X Sauerstoff oder Schwefel und io m 0, 1 oder 2 ist,

R7, Rs und R9 unabhängig voneinander für (Ci_6)Alkyl, (C3_6)Alkenyl, (C3_6)Alkinyl, (C3_7)Cycloal-kyl,

(C4_8)Cycloalkylalkyl, Hydroxy(C2_6)alkyl, 15 (C3_6)Alkoxyalkyl, Hydroxy(C4_8)alkoxyalkyl, Amino(C2_6)alkyl, (C[_4)Alkylamino(C2-6)alkyl,

Di[(Ci _4)alkyl]aminoalkyl, Phenyl, (C7_l0)Phenylalkyl, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom 20 enthält und der zusätzlich noch 1, 2 oder 3 Ringstickstoffatome enthaltenkann, oder (C]_4) Alkyl, das durch einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, welcher als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und der zusätzliche noch 1, 2 oder 3 Ring-25 Stickstoffatome enthalten kann, stehen, wobei, falls A für den Rest (b) steht, der Substituent R7 auch eine Trifluor-äthylgruppe bedeuten kann,

A für einen (Ci_6)Alkylen-Rest steht,

Rio und Rn unabhängig voneinander 30 (Ci_6) Alkyl, (C3_6) Alkenyl oder (C3_6)Alkinyl, (C3_7)Cycloalkyl, (C4_8)Cycloalkylalkyl, Hydroxy(C2_6)al-kyl,

(C3_6)Alkoxyalkyl, Hydroxy(C4_8)alkoxyalkyl, Amino(C2_6)alkyl, (Q _4)Alkylamino(C2_6)alkyl, 35 Di-[(C!_4)-alkyl]aminoalkyl, Phenyl, (C7 _|0)Phenylalkyl bedeuten, oder

Rio und Rn zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher ein weiteres Heteroatom, ausge-4o wählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder der Gruppe = N —Ri2 enthalten kann, worin R12 (C, 4)Alkyl ist.

Die Verbindungen der Formel I sind bekannt bzw. können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

45 In der obigen Formel I enthält Alkyl mit 1 — 6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bedeutet es Methyl. Ein Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfo-nyl-Substituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält vor-50 zugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Der Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Amino- oder Alkylamino-Substi-tuent der Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxy-alkyl-, Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkyl-Rest in COOR7 ist vorzugsweise nicht an das a-Kohlenstoffatom, sondern 55 vorzugsweise an das terminale Kohlenstoffatom gebunden. Ein Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkyl-Substituent enthält als Alkylenrest vorzugsweise einen Ethylen- oder Propylen-Rest, welcher durch Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, 60 Amino bzw. Alkylamino substituiert ist. Der Alkylenrest der Cycloalkylalkyl Gruppen ist zweckmässigerweise Methylen. Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom und ist speziell Chlor. Der Cycloalkyl-Rest des Cycloalkylalkyls ist zweckmässigerweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. 65 Die Mehrfachbindung des Alkenyls, Alkinyls oder Phenyl-alkyls in Ri oder COOR7 ist vorzugsweise nicht in a,ß-Stel-lung. Alkenyl oder Alkinyl haben vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome.

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Alkenyl ist zweckmässigerweise Allyl oder 2-Methylallyl. Alkinyl ist zweckmässig Propargyl, Phenylalkenyl besitzt vorzugsweise die Transkonfiguration und ist z.B. Cinnamyl. Wenn Ri gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl bedeutet, ist der Phenylrest vorzugsweise unsubstituiert. Wenn der Phenylrest di- oder trisubstituiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise gleich. Wenn R7, Rs oder Rg einen heterocyclischen Ring bedeuten, ist dieser z. B.

Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Triazinyl.

Wenn R10 und Rn zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen heterocyclischen Ring bil4

den, ist dieser vorzugsweise gesättigt und kann z. B. ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, N-Alkylpiperazin- oder Mor-pholino-Ring sein.

R2 ist zweckmässigerweise identisch mit R5.

5 R6 ist zweckmässigerweise Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl und befindet sich vorzugsweise in ortho- oder meta-Stellung zur Bindungsstelle des Dihydro-pyridin-Restes. Falls A die Formel a) besitzt, ist R6 vorzugsweise Wasserstoff.

10 Besonders geeignete Verbindungen der Formel I, worin A den Rest (a) bedeutet, zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die in der nachfolgenden Tabelle angegeben sind (Y bedeutet in der Tabelle die Position des Dihydropyridin-Restes, an den der Rest (a) gebun-

15 den ist).

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Verbindg. Rj R2 R3 R4 R5 R6 X Y

Nr.

68 H CH3 C00CH3 COOCH2CH(CH3)2 CH3 o-N02 - - 1

69 H CH3 COOG2Hs COOCH3 CH3 m-N02 - - 1

70 H CH3 COOC2Hs COOC2H5 CH3 o-CF3 - - 1

Als Verbindungen der Formel I, worin A für den Rest (c) steht gemäss der vorliegenden Erfindung, können die nachfolgenden Verbindungen verwendet werden:

71 H CH3 COOC2Hs COOC2H5 CH3 o-SCH3 -

Als Calciumantagonisten werden die Verbindungen der Formel I mit den Nummern 7,21,22, 39,41,45,48, 51—57, 59,60,65, 66, 67 und 68 bevorzugt. Besonders bevorzugt werden die Verbindungen mit den Nummern 21,22,51, 54, 55,65,66 und 67, insbesondere bevorzugt wird jedoch die Verbindung Nr. 65 (l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitro-phenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester) mit der Bezeichnung Nifedipin.

In dem Fall, in dem der Calciumantagonist gemäss b) Säureadditionssalze bildet, kann dieser gemäss der Erfindung sowohl in freier Form als auch in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobro-mide, Acetate, Fumarate und Maleinate.

In dem erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparat sollen die Wirkstoffe gemäss a) und gemäss b) in einem Verhältnis von 1:1 bis 1 : 50, vorzugsweise von 1: 2,5 bis 1: 25, ganz besonders von 1: 5 bis 1 :10 Gewichtsteile (a : b) anwesend sein.

Bevorzugte pharmazeutische Präparate gemäss der Erfindung enthalten die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis i) von etwa 0,5 bis etwa 10 mg von a); von etwa 0,5 bis etwa 100 mg von b); vorzugsweise ii) von etwa 1,0 bis etwa 7,5 mg von a); von etwa 5,0 bis etwa 75 mg von b); besonders bevorzugt iii) von etwa 2,0 bis etwa 5,0 mg von a); von etwa 10 bis etwa 60 mg von b); ganz besonders bevorzugt iv) von etwa 2,0 bis etwa 4,0 von a); von etwa 10 bis etwa 30 mg von b); insbesondere v) etwa 2,0 oder etwa 4,0 mg von a); etwa 20 mg von b)

Pharmazeutische Präparate gemäss der Erfindung in

Form einer Einheitsdosis beispielsweise zur Verwendung bei der Behandlung der Hypertension und zur Verabreichung beispielsweise lx oder 2x bis 4x täglich, enthalten zweckmäs-' sigerweise die Komponenten a) und b) pro Einheitsdosis in den Anteilen, die oben unter i) bis v) angegeben sind.

Die Präparate gemäss der Erfindung können auf an sich : bekannte Weise unter Verwendung bekannter galenischer Verfahren, beispielsweise durch Vermischen der Komponenten a) und b), gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen wie Füllstoffen, Granuliermitteln, Zersetzungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Dispersionsmitteln, Netzmitteln, Farbstoffen und Konservierungsmitteln hergestellt werden.

Die pharmazeutischen Präparate gemäss der Erfindung befinden sich zweckmässigerweise in fester Form, beispielsweise in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten oder Kapseln, andererseits können sie sich'àuch in Form von Suspensionen oder Emulsionen befinden. Vorzugsweise werden sie in die Form von Einheitsdosen gebracht, insbesondere in Form von Einheitsdosen, die für orale Verabreichung, beispielsweise als Tabletten, Kapseln und ähnliches, geeignet

15 sind. Solche Einheitsdosen können die Komponenten a) und b) getrennt enthalten, beispielsweise in getrennten Schichten in einer Mehrschicht- oder Manteltablette oder in getrennten Räumen innerhalb einer Mehrkammer-Kapsel.

Die Komponente a) ist im Präparat gemäss der Erfin-20 dung vorzugsweise in Form einer festen Lösung anwesend, die man beispielsweise unter Verwendung des in der DE-OS 2 950 145 beschriebenen Verfahrens erhält. Solche festen Lösungen werden hergestellt durch Auflösen der Komponente a) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Poly-25 meren und gegebenenfalls einem pharmazeutisch annehmbaren Polyoxyalkylensteryläther in einem niederen Alkanol und Verdampfen des niederen Alkanols, wobei die gewünschte feste Lösung erhalten wird.

Zur Herstellung von festen Lösungen geeignete pharma-30 zeutisch annehmbare Polymere sind insbesondere unvernetz-te Poly-N-vinylpyrrolidon-2-Polymere mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000 bis 100 000, insbesondere von 11 500 bis 40 000, besonders bevorzugt von 20 000 bis 30 000. Zur Verwendung in diesem Verfahren geeignete Al-35 kanole sind insbesondere Methanol und Ethanol. Geeignete Polyoxyalkylen steryl äther sind vorzugsweise Polyoxyalky-len cholesteryl äther, insbesondere Polyoxyethylen choleste-ryl äther und ganz besonders das im Handel unter dem Namen SOLULAN C-24 bekannte Produkt.

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Die gemäss obigem Verfahren erhaltene, die Komponente a) enthaltende feste Lösung wird zweckmässigerweise getrocknet und in Pulverform gebracht, beispielsweise durch Vermählen der getrockneten festen Lösung. Die pulverför-4S mige feste Lösung wird danach mit der Komponente b) und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt. Die so hergestellten pharmazeutischen Präparate können dann in die gewünschte Verabreichungsform gebracht werden, beispiels-50 weise in Kapseln, Tabletten, Pellets oder Granulate. Solche Verabreichungsformen besitzen zweckmässigerweise einen enteralen Überzug, d.i. einen Überzug, der sich erst im Darm löst und damit gegen die Auflösung in Magensäften schützt und der gemäss den in der DE-OS 2 950 154 be-55 schriebenen Verfahren aufgetragen werden kann.

Obzwar solche festen Verabreichungsformen im allgemeinen bevorzugt werden, umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls flüssige pharmazeutische Präparate, beispielsweise Injektionslösungen.

6o Gemäss dem Vorhergehenden betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates. Dazu werden die Komponenten a) und b) in eine wechselseitige Abhängigkeit gebracht, beispielsweise durch intensive Vermischung der Komponenten 65 a) und b) in Anwesenheit oder bei Abwesenheit eines pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels oder Trägerstoffes. Beispielsweise können hierfür nachfolgende Verfahrensschritte angewendet werden:

A. Auflösung der Komponente a) und eines pharmazeutisch annehmbaren, polymeren Materials in Anwesenheit oder bei Abwesenheit eines pharmazeutisch annehmbaren Po-lyoxyalkylensteryläthers in einem niederen Alkanol;

B. Verdampfen des niederen Alkanols aus der Lösung gemäss Stufe A, wobei eine feste Lösung entsteht, die aus der Komponente a) und dem polymeren Material zusammen mit dem oder ohne dem Polyoxyalkylensteryläther besteht;

C. Gewinnung der gemäss Stufe B erhaltenen festen Lösung in einem, im wesentlichen trockenen pulverförmigen Zustand;

D. Vermischen des gemäss Stufe C erhaltenen trockenen Pulvers mit der Komponente b) und

E. Formulierung des Gemisches erhalten gemäss Stufe D in eine feste Verabreichungsform, d.i. in eine Tablette, Kapsel, ein Pellet oder Granulat und falls erwünscht

F. Anbringen eines erst im Darm löslichen Überzuges auf die gemäss den Stufen A—E erhaltene feste Verabreichungsform.

In Packungen oder Verabreichungsvorrichtungen befinden sich die Komponenten a) und b) vorzugsweise in getrennten Einheitsdosen. Vorzugsweise enthalten die Packungen und die Verabreichungsvorrichtungen Hinweise für die gemeinsame Verabreichung der Wirkstoffe a) und b) in vorbestimmten täglichen Dosen. Diese Hinweise können beispielsweise direkt auf den Packungen oder den Verabreichungsvorrichtungen aufgedruckt sein.

Wie oben bereits ausgeführt, besitzen die pharmazeutischen Präparate gemäss der Erfindung die a) Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon und b) einen Calciumantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon enthalten überraschend vorteilhafte pharmakologische/therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung und zeigen überdies ein besonders günstiges pharma-kologisches/therapeutisches Profil, das sich beispielsweise in einer langandauernden Wirkung und in einer guten Verträglichkeit äussert.

Die aus der gemeinsamen Verabreichung der Komponenten a) und b) erhältlichen Vorteile zeigen sich in üblichen Tierversuchen, die beispielsweise unter Verwendung der von R. Hof et al. in Basic. Res. Cardiol. 75 [1980] 747—756 und 76, [1981] 630—638 und in J. Cardiovasc. Pharmacol. 4, [1982] 352—362 beschriebenen Methoden mit Hilfe von «tracer» Mikrokugeln bei anästhesierten Katzen durchgeführt werden. In diesen Versuchen kann eine koronare Vasodilatation und eine Erniedrigung des Blutdruckes nach i. v. Verabreichung des pharmazeutischen Präparats gemäss der Erfindung gezeigt werden, wobei sich in dem Präparat die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 1: 1 bis 1: 50 Gewichtsteilen, insbesondere 1 : 5 bis 1 : 10 Gewichtsteilen, bei Dosen von etwa 3 bis etwa 300 ng/Tierkörperge-wicht befinden.

Die überraschende Wirksamkeit des Präparates gemäss der Erfindung kann ebenfalls bei der wachen spontan hyper-tonen Ratte gezeigt werden unter Verwendung der von

G.M. Tschirki et al. in Arzneimittelforschung 18 [1968] 1285 beschriebenen Methode. In diesem Test kann gezeigt werden, dass pharmazeutische Präparate gemäss der Erfindung, die die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 1 : 1 bis 1: 50, insbesondere 1: 5 bis 1:10 Gewichtsanteile enthalten, eine Erniedrigung des Blutdrucks bewirken, falls sie in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 ng verabreicht werden.

Es kann gezeigt werden, dass die therapeutische Aktivität des pharmazeutischen Präparates gemäss der Erfindung überraschend stark und langanhaltend ist verglichen mit der

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bei getrennter Verabreichung der Komponenten a) und b) bei entsprechenden Dosen erhaltenen Aktivität.

Die pharmazeutischen Präparate gemäss der Erfindung sind verwendbar zur Behandlung oder zur Prophylaxe der Hypertension, d.i. zur Verwendung als blutdrucksenkende Mittel.

Zusätzlich zeigen die Präparate gemäss der Erfindung überraschend vorteilhafte vasodilatatorische Wirkungen auf Kapilargefässe im Bereich der Halsschlagader, wobei die va-sokonstriktorische Wirkung von Serotonin reduziert und die begleitende Dysregulation gehemmt wird. Die pharmazeutischen Präparate gemäss der Erfindung sind dementsprechend ebenfalls verwendbar zur Prophylaxe oder Behandlung von Migräne und vaskulärem Kopfschmerz, beispielsweise «Cluster headache» und im besonderen zur Intervallbehandlung (Prophylaxe) der Migräne.

Dementsprechend können die pharmazeutischen Präparate gemäss der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Vorbeugung des erhöhten Blutdrucks, von Migräne oder des vaskulären Kopfschmerzes geeignet ist, verwendet werden.

Die vorteilhaften Eigenschaften der Präparate gemäss der Erfindung können ebenfalls in klinischen Versuchen gezeigt werden, worin beispielsweise die Komponenten a) und b) getrennt oder kombiniert Versuchsgruppen von hyperto-nen Patienten verabreicht werden. In einer dieser Versuchsgruppen erhielten die Probanden Einheitsdosen enthaltend:

i) 2 mg Co-dergocrine mesylat und 20 mg Nifedipin oder ii) 4 mg Co-dergocrine mesylat und 20 mg Nifedipin oder iii) 20 mg Nifedipin allein oder iv) 2 oder 4 mg Co-dergocrine mesylat allein.

Jeder Proband erhielt zwei Einheitsdosen täglich, die jeden Morgen und jeden Abend während der Dauer des Versuches verabreicht wurden. Die Dosen wurden p. o. zusammen mit etwas Nahrung und Flüssigkeit eingenommen. Die folgenden Parameter wurden von jedem Probanden in regulären Intervallen festgehalten, d.i. vor Verabreichung des Präparates gemäss der Erfindung und während des Versuches:

— Blutdruck

— Puls

— Herzfrequenz

— Herz/Zeit-Volumen

— peripherer Widerstand

— Herzschlagvolumen

Die Messungen wurden auch nach Beendigung des Versuches durchgeführt. Die vor und nach der Verabreichung des Präparats erhaltenen Resultate werden verglichen mit den während des Versuchs erhaltenen Resultaten und die Erfolge der jeweiligen Verabreichung (Einheitsdosen i), ii), iii) oder iv)) zueinander in Beziehung gesetzt. Dabei konnten die guten Wirkungen des erfindungsgemässen Präparates bestätigt werden. In Übereinstimmung mit dem Vorhergehenden betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls eine Methode zur Behandlung oder Prophylaxe des erhöhten Blutdrucks oder der Migräne, die aus einer gemeinsamen Verabreichung von wirksamen Mengen von a) Co-dergocrine oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon und b) eines Calciumantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon besteht. Die gemeinsame Verabreichung der Komponenten a) und b) erfolgt vorzugsweise gleichzeitig, beispielsweise in Form eines pharmazeutischen Präparats wie oben dargestellt.

Die exakten täglichen Dosen der Komponenten a) und b) zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung hängen von dem gewählten Calciumantagonisten als auch von der Art der Verabreichung ab. Im allgemeinen werden zufriedenstellende Resultate bei Verabreichung der oben beschriebe-

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nen Einheitsdosen [beispielsweise enthaltend von etwa 0,5 bis etwa 10 mg, vorzugsweise von etwa 1,0 bis etwa 7,5 mg, besonders bevorzugt von etwa 2,0 bis etwa 4,0 mg von a) und von etwa 0,5 bis etwa 100 mg, vorzugsweise von etwa 5,0 bis etwa 75 mg, besonders bevorzugt von etwa 10 bis etwa 60 mg, ganz besonders bevorzugt von etwa 10 bis etwa 30 mg von b)] lx oder von 2x bis 4x täglich erhalten. Besonders bevorzugte tägliche Dosen der Komponente a) betragen von 2,0 bis 12,0 mg und der bevorzugten Komponente b) [Nifedipin] in der Grössenordnung von 10 bis 60 mg.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben das Herstellungsverfahren der Präparate gemäss der Erfindung.

Beispiel 1:

Herstellung von Tabletten enthaltend 2 mg Co-dergocri-ne • ms und 20 mg Nifedipin.

Jede Tablette enthält:

a) 2,00 mg Co-dergocrine-methansulfonat b) 0,14 mg Polyoxyethylen-cholesterylether

(SOLULAN® C-24)

c) 4,5 mg Polyvinylpyrrolidon (unvernetzt)

d) 20,0 mg l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-

3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester (NIFEDIPIN)

e) 15,57 mg Polyoxyethylen-cholesterylether

(SOLULAN® C-24)

f) 7,93 mg Cellulose g) 2,29 mg Maisstärke h) 109,07 mg Laktose i) 70,19 mg Cellulose j) 3,98 mg Aerosil k) 4,29 mg Magnesiumstearat 239,96 mg Total

Die Komponenten a) bis c) sind in Form einer festen Lösung. Die Komponenten d) bis g) sind in Form eines Granulats. Die feste Lösung und das Granulat werden zusammen mit den weiteren Zusätzen h) bis k) tablettiert.

Die Tabletten werden wie folgt hergestellt:

A) Herstellung der festen Lösung:

In einen Kolben von 1 Ltr. Rauminhalt werden 15,0 g Co-dergocrine-methansulfonat, 1,5 g Polyoxyethylenchole-sterolether (Solulan® C-24) und 33,95 g Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol Gew. 25 000) und 250 ml Methanol gegeben. Der Kolben wird an einen Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von 60 °C wird bei rotierendem Kolben der Inhalt auf ca. 60 °C erwärmt. Dabei entsteht eine klare Lösung. Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von 60 °C soviel Lösungsmittel abgedampft, bis der Rückstand eine sirupartige Konsistenz erreicht hat. Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach erfolgt die Trocknung im Vakuum-Trocken-schrank bei 30 °C, ca. 1 Torr., ca. 12 Stunden, das Vermählen und Nach trocknen.

B) Herstellung des Granulates:

43,48 g l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-C2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester und 34,13 g Polyoxy-ethylen-cholesterylether (SOLULAN C 24) werden in Methanol gelöst. In einem geeigneten Gefäss werden 17,39 g Cellulose und 5,0 g Maisstärke in der Wirkstofflösung suspendiert und das Gemisch zur Trockne eingedampft.

s C) Herstellung der Tabletten:

19,17 g des gemäss B) hergestellten Granulats werden mit 2,79 g des gemäss A) hergestellten Pulvers (30%ige feste Lösung) von Co-dergocrine-methansulfonat, 45,81 g Laktose, 10 29,48 g Cellulose, 1,67 g Aerosil und 1,8 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten der oben genannten Zusammensetzung verpresst.

Die so erhaltenen Tablettenkerne werden gegebenenfalls anschliessend mit einer Lösung von

Celluloseacetat-phthalat (CAP) 90,0 g

Di-n-butylphthalat 22,5 g

Aceton 240,0 g

Äthanol 21,0 g

20 Dichlormethan 526,5 g

900,0 g unter Verwendung einer Handsprühpistole und bei einem Sprühdruck von 1 bis 1,5 bar mittels des bekannten Inter-25 vallsprühverfahrens besprüht, bis die Tablettenkerne mit jeweils ca. 10 mg des Gemisches Celluloseacetatphthalat und Di-n-butylphthalat überzogen sind. Die so erhaltenen beschichteten Tabletten sind magensaftresistent.

Beispiel 2:

Herstellung von Tabletten enthaltend 4 mg Co-dergocri-ne • ms und 20 mg Nifedipin

35 Jede Tablette enthält:

a) 4,00 mg Co-dergocrine-methansulfonat b) 0,28 mg Polyoxyethylen-cholesterolether

(SOLULAN® C-24)

4()c) 9,0 mg Polyvinylpyrrolidon (unvernetzt)

d) 20,0 mg l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-

3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester (NIFEDIPIN)

e) 15,57 mg Polyoxyethylen-cholesterolether 45 (SOLULAN® C-24)

f) 7,93 mg Cellulose g) 2,29 mg Maisstärke h) 105,14 mg Laktose i) 67,48 mg Cellulose so j) 3,98 mg Aerosil k) 4,29 mg Magnesiumstearat 239,96 mg Total

Herstellung der Tabletten:

55 19,17 g des gemäss Abschnitt B) des Beispiels 1 hergestellten Granulats werden mit 5,58 g des gemäss Abschnitt A) des Beispiels 1 hergestellten Pulvers (30%ige feste Lösung) von Co-dergocrine-methansulfonat, 44,16 g Lactose, 28,34 g Cellulose, 1,67 g Aerosil und 1,8 g Magnesiumstearat 6o vermischt und zu Tabletten der im Titel genannten Zusammensetzung verpresst. Die so erhaltenen Tabletten werden gegebenenfalls anschliessend wie im Beispiel 1 beschrieben mit einer magensaftresistenten Celluloseacetatphthalat-Di-n-butylphthalatschicht überzogen.

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Claims (11)

658 992 PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutisches Präparat enthaltend als Wirkstoffe:

a) Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon und b) einen Calciumantagonisten oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon.

2. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff a) Co-dergocri-ne-mesylat enthält.

3. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredi-methylester enthält.

4. Pharmazeutisches Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 1 :1 bis 1 : 50 Gewichtseinheiten befinden.

5. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 1: 2,5 bis 1:25 Gewichtseinheiten befinden.

6. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 1: 5 bis 1: 10 Gewichtseinheiten befinden.

7. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 2,0 oder 4,0 mg zu 20 mg befinden.

8. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäss den Ansprüchen 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponente a) und die Komponente b) in Anwesenheit oder bei Abwesenheit eines pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels miteinander vermischt.

9. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäss Anspruch 8 gekennzeichnet durch

A. Auflösung der Komponente a) und eines pharmazeutisch annehmbaren, polymeren Materials in Anwesenheit oder bei Abwesenheit eines pharmazeutisch annehmbaren Po-lyoxyalkylensteryläthers in einem niederen Alkanol;

B. Verdampfen des niederen Alkanols aus der Losung gemäss Stufe A, wobei eine feste Lösung entsteht, die aus der Komponente a) und dem polymeren Material zusammen mit dem oder ohne dem Polyoxyalkylensteryläther besteht;

C. Gewinnung der gemäss Stufe B erhaltenen festen Lösung in einem, im wesentlichen trockenen pulverförmigen Zustand;

D. Vermischen des gemäss Stufe C erhaltenen trockenen Pulvers mit der Komponente b) und

E. Formulierung des Gemisches erhalten gemäss Stufe D in eine feste Verabreichungsform, d.i. in eine Tablette, Kapsel, ein Pellet oder Granulat und falls erwünscht

F. Anbringen eines erst im Darm löslichen Überzuges auf die gemäss den Stufen A—E erhaltene feste Verabreichungsform.

10. Verwendung des pharmazeutischen Präparates gemäss den Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Vorbeugung des erhöhten Blutdrucks brauchbar ist.

11. Verwendung des pharmazeutischen Präparates gemäss den Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Vorbeugung von Migräne und vaskulären Kopfschmerzen brauchbar ist.