DE2722917A1

DE2722917A1 - Pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE2722917A1
Application number: DE19772722917
Authority: DE
Inventors: John Norman Charles Healey; Anthony William Jenkins; Thomas James Sullivan
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1976-05-21
Filing date: 1977-05-20
Publication date: 1977-12-01
Also published as: DK218777A; NL7705560A; BE854690A; FR2426460B1; FI771587A; IE45282L; AU2521477A; JPS52143220A; IL52102A0; CA1105835A; FR2426460A1; ZA772989B; NZ184141A; NO771765L; AU511269B2; GB1570993A; LU77369A1; SE7705850L; IE45282B1

Description

DlpWng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Wpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

TELEFON: (089)

335024 335025

SIEGFRIEOSTHASSE 8

8000 MÖNCHEN 40

Fisons Limited

Fison House

9 Grosvenor Street

London/England

20 984/76 Wd/Sh

Pharmazeutische Zusammensetzung.

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Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue Zusammensetzung. Schon seit einigen Jahren stellt man eine Vielzahl von antiallergischen Arzneimitteln mit verschiedenen Trägermaterialien her, um die Arzneimittel in einer zweckmäßigen, pharmazeutisch verwendbaren Form zu präsentieren. Es hat sich jedoch gezeigt, daß eine Anzahl der Träger aus Materialien bestehen oder solche enthalten, die bei den Patienten Allergien hervorrufen. So ist die anomale Situation entstanden, daß eine Gruppe von Patienten, die besonders anfällig gegenüber Allergien sind, Bit einem anti-allergischen Mittel behandelt werden sollen, das ein Material enthält, das eine adversative, z. B. allergische Reaktion, verursacht.

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Tablettenzusammeneetzung, die als aktiven' Bestandteil einen anti-allergischen Wirkstoff mit Natriumcromoglykat-ähnlicher Aktivität enthält in Kombination mit einem Schmier- und Verdünnungsmittel, die beide keinerlei Material enthalten, das Gegenreaktionen bei •ines allergischen Patienten hervorruft.

Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise auch ein Fließhilfemittel und/oder ein Bindemittel, wobei keines von beiden ein Material enthält, das eine Gegenreaktion bei einem allergischen Patienten hervorruft.

Das Material, das Gegenreaktionen beim Patienten hervorrufen kann,kann z. B. Laktose sein, die eine Gegenreaktion wegen eines Bnzymmangels bei manchen Individuen erzeugen kann, oder ein Material, das Restspuren eines Antibiotikums, wie Penicillin, enthält, oder aber ein Material, das ein tatsächlich oder latent allergieerzeugendes Material enthält.

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Material, das nicht tatsächlich oder potentiell allergieerzeugend ist, ist solches, das keine verstärkte Hyperaeneitivität gegenüber diesem Material beim behandelten Individuum erzeugt. Das Material sollte keine Immunreaktion, d. h. weder Antikörper noch Zellmediatoren hervorrufen. Weiterhin sollte sich das Material nicht mit Protein zu einem haptenen Trägersystem verbinden und nicht die Gesamtwege der Bildung von C5a oder C3a aktivieren.

Es wird bevorzugt, daß die Zusammensetzung kein eiweißartiges Material enthält. Beispiele für Materialien, die von der Zusammensetzung ausgeschlossen werden sollten, sind: Gelatine, Stärke, Stärke-Derivate (z.B. Natrium-stärke-glycollat)und Arabin. Materialien, die aufgrund ihrer Herkunft Spuren von Protein enthalten, z. B. Laktose, oder aufgrund der Herstellung, 8· B. Maltose-Dextrose-Kombinationen, die mittels Enzymbehandlung hergestellt wurden (auf dem Markt unter dem Waranzeichen ■Emdei"), sollten ebenfalls von dar Zusammensetzung ausgeschlossen werden.

Die Herstellung der-Tablette kann die folgenden Schritte umfassen: nasse Granulation; trockene Granulation^ Schmelzen, Formpressen, mit einem darmlöslichen überzug veraehen, mit einen Filmüberzug versehen oder in Depot-Form bringen. Vorzugsweise wird jedoch eine Zusammensetzung verwendet, die direkt und ohne Zwischenproduktbildung (z.B. nasse oder trockene Granulation) in eine Tablettenform gepreßt werden kann. AIa Fließhilfemittel kann zum Beispiel verwendet werden: gereinigtes Talkum oder Siliziumdioxyd und besondere kolloidales Siliziumoxyd mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von

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etwa 12 nm.

Als Bindemittel kann ζ. B. Polyvinylpyrrolidon oder Methylcellulose verwendet werden.

Schmiermittel können beispielsweise sein: Stearinsäure, ein Matallstearat, ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4*000 oder mehr, oder gereinigtes Talkum.
Ein Verdünnungsmittel, das auch als Desintegrationsmitt **
dienen kann, ist zum Beispiel mikrocristalline Zellulose oder •in Zellulosederivat, insbesondere ein Zelluloseäther, wie die Methylzellulose, Hatriumbicarbonat oder zweibasisches
Calciumphosphat. Sie Zusammensetzung kann auch ein Desintegrationsmittel als solches neben einem anderen Verdünnungsmittel enthalten. Sofern ein getrenntes Desintegrationsmittel verwendet wird, sollte dies kein Material enthalten, das adversative, s. B. allergische Reaktionen, bei einem Individuum hervorrufen kennte.

Sie Zusammensetzung kann bereitet werden, indem man den aktiven Bestandteil trocken mit den anderen Bestandteilen, z. B. riießhilfsmittel, Bindemittel, Schmier- und VerdUnnungs-/
Desintegrationsmittel, beispielsweise in einem Pulver-Mischapparat, vermischt. Der Vorgang des Mischens kann in 2 Stufen vorgenommen werden, indem die Mischung, oder Teile davon, gegen Snde des ersten Stadiums durch ein entsprechendes Sieb (z.B. 60 mesh, 250 Mikron) geleitet wird, um jegliche vorhandenen Agglomerate zu zerkleinern. Das gesiebte Puder kann dann
weiter vermischt werden. Die so erhaltene Mischung kann in einer Maschine in Tablettenform gepreßt werden.
Der aktive Bestandteil kann jedes geeignete anti-allergische

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Arzneimittel sein, das Natriumcrorooglylsat-ähnliche Aktivität besitzt. Ein eolchee Arzneimittel kann die Freisetzung pharmakologischer Mediatoren verhindern, die von der Kombination in vivo gewisser Typen von Antikörper und spezifischem Antigen herrühren, z. B. die Kombination von reaktivem Antikörper und spezifischem Antigen,wie in Beispiel 27 der Britischen Patentschrift Nr* 1 292 601 beschrieben ("the rat passive cutaneous anaphylaxis test").

Der aktive Bestandteil kann durch die folgenden biologischen Tests und deren Resultate charakterisiert werden. Die Verbindung wurde zunächst mittels des passiven kutanen Anaphylaxie-Testes bei der Ratte untersucht. Wenn die Verbindung keine nennewerte Verhinderung allergischer Manifestationen bei 20 mgAg intraperitoneal (i.p.) oder intravenös (i.V.) bei diesem Test zeigt, ist die Aktivität allgemein zu niedrig. Es können verschiedene, andere biologische Testverfahren benutzt werden, um zu zeigen, daß die Verbindung ihre anti-allergische Aktivität mehr als Inhibierungsmittel für Mediatoren der Anaphylaxie als z. B. als ein Endorgan-Antagonist, cholinergisches oder anti-cholinergisches und Adenylcyclase-Stimulierungemittel entfaltet. Es können daher Versuche angewandt werden, um festzustellen, ob die Verbindung die Wirkung von Histamin, Serotonin und der langsam wirkenden Substanz der Anaphylaxie*hemmt, das heißt, daß die Verbindung ein Endorgan-Antagonist des Mediators ist. Derartige Tests sind allgemein bekannt und ein solcher Test ist z. B. auch der Nachweis von Serotonin-Aktivität durch Kontraktion des Ileum bei Meerschweinchen In Abwesenheit von Methyleergid. 709848/1 13*

Vena in diesen Systemen noch eine Aktivität beobachtet wird, beruht diese auf einer Histaminwirkung. Ein weiterer Nachweis Ton Histamin geschieht durch Untersuchung mittels eines Fluoreszenz-Spektrums, wie es von Shore, Surkhalter und Cohn in "Journal of Pharmacalogy and Experimental Therapeutics", Band 127 Seite 182, beschrieben wird. Erfindungsgemäße aktive Bestandteile sied keine Endorgan-Antagoniste. Da die Resultate dieser Versuche zeigen, daß der aktive Bestandteil kein Endorgan-Antagonist ist, können weitere Versuche unternommen werden, um zu zeigen, daß die Verbindung ihre Aktivität nicht durch cholinergische oder anti-cholinergiache Wirkung zeigt, z. B. durch die Aufhebung der durch Acetylcholin induzierten Zusammenziehung der Srachealkette bei Meerschweinchen· Ein aktiver Bestandteil ist kein cholinergisches oder anti-cholinergisches Mittel·

Besondere Gruppen aktiver Bestandteile sind z. B. die Chromon-2-carboneäure und deren substiuierte Derivate, beispielsweise jene, die in den britischen Patentschriften 1 368 243» 1 H4 905, 1 230 087 und der westdeutschen Patentschrift 2 553 688 beschrieben sind· Andere aktive Bestandteile sind z. B. die Xanthone, wie beispielsweise in den belgischen Patentschriften 759 292 und 787 843 und den holländischen Patentschriften 72 09622 und 73 06958 beschrieben; Verbindungen der belgischen Patentschrift 809 935» Nitroindandione, z. B. der belgischen Patentschrift 792 867» Phenanthroline, z. B. der belgischen Patentschrift 773 200, Azapurine, z. B. der belgischen Patentschrift 776 683, Oxazole, z. B. der westdeutschen OLS 2 459 380, und schließlich g_y B. der-b+lgieotentschrift 823 875.

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Besondere bevorzugt werden die Chromone und chromonartlgen Verbindungen der britischen Patentschriften 1 144 905 und 1 230 087 und der deutschen Patentschrift 2 553 688. Insbesondere werden 1,3~Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)~propan-2-ol oder dessen pharmazeutisch verwendbares Derivat, z. B. ein Salz« wie das Dinatronsalz, bevorzugt; letzteres ist allgemein als Hatriumcromoglykat oder Cromolyn-natrium bekannt· An weiterhin bevorzugten Verbindungen sollen erwähnt werden: 6,7f8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphthO (2,3-b) -pyran-2-carboneäure und deren pharmazeutisch verwendbare Derivate (die hierin allgemein als "aktiver Bestandteil B" bezeichnet werden) und 6,7,8,9-Tetrahydro-5-bydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho (2,3-b ) pyran-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch verwendbare Derivate (dl· hierin allgemein als "aktiver Bestandteil A" bezeichnet werden). Bei Verwendung der Chromon- und chromon-ähnlichen Verbindungen» wie sie in diesem Abschnitt beschrieben wurden, sollte die Verbindung vorzugsweise keine di- oder tribasischen Kationen enthalten·

Pharmazeutisch verwendbare Derivate, die unter die Definition des aktiven Bestandteiles A oder B fallen, sind z. B. pharmazeutisch verwendbare Salze, Ester und Amide der 2-Carbonsäure-Gruppe. Geeignete Salze sind z. B. Ammonium, Alkai!metallsalze, s· B. Natrium, Kalium und Lithium) und Salsa mit geeigneten organischen Basen, z· B. Salze mit Hydroxylamin, Nieder-alkaminen, wie Methylamin oder Äthylamin, substituiertenNieder-alkylaminen, «. B. Hydroxy-substituierten Alkylaminen, wie Tris(hydroBymethyl) methyl amin, Salze* mit einfachen monocyolischen Stickstoff-heterocyclischen Verbindungen, z. B. Piperidin oder Morpholln. Verwendbareⁿ£ster aindbeispleTsveiee einfache Nleder-alkylertvr,

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ζ· B. Xthylester, Ester, die sich von Alkoholen mit basischen Gruppen a elten, insbesondere Si-nieder-alkylamino-substituierte Alkenole, wie der ß-(Diäthoxyamin)-äthyleeter, weiterhin Acyloxy-alkylester, z. B. Nieder-alkyl-nieder-alkylester, wie der Pivaloyloiymethylester, oder Bis-Ester, die eich von einer Dihydrojqr-Verbindung ableiten, z. B. Di(hydroxy-nieder-alkyl) ester, beispielsweise Bie-2-oiypropan-1,3-diylester. Di pharmazeutisch verwendbaren Salze der basischen Ester, z. B. die Hydrochloride, können ebenfalls verwendet werden. Vorzugsweise wird als aktiver Bestandteil A oder B die freie Carbonsäure oder deren Natriumealz verwendet. Im besonderen wird die Verwendung der Mono-carboneäure bevorzugt, da diese oral besser verwendbar ist als deren Derivate. Die Verbindung sollte vorzugsweise weniger als etwa 50 Gow.-jC, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und 18 Gew.-^C, des aktiven Bestandteiles A oder B enthalten. Unerwarteterweise ist selbst bei sehr kleinen Anteilen des aktiven Bestandteiles A oder B •in Schmiermittel sehr zweckmäBig. Das Schmiermittel sollte vorzugsweise mit bis zu etwa 4- Gew.-flC, vorzugsweise etwa 0,2 bis 4 Gew.-^, in der Zusammensetzung vorhanden sein. Vorzugsweise sollte die Zusammensetzung auch zwischen etwa 0,1 und 5,0 Gew.-jC, z. B. etwa 0,5 Gew.-^t, des Plieflhilfsmittels enthalten. Das Bindemittel sollte vorzugsweise mit etwa 0,5 bis 5 Gew.-^C, und das Verdunnungs-ZDisintegrationsmittel mit etwa 80 bis 99 Gew.-^, in der Zusammensetzung enthalten sein. Tablettenzusammensetzungen mit dem aktiven Bestandteil A sollten vweise-von etwa 3 bis 15 Gew.-^C, insbesondere von etwa 4 bia-lO-Gan^-^JüasaezL enthalten, da, solche Zusammensetzungen

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eine gute Fließbarkeit und gute PreBeigenschaften besitzen.

Sie erfindungegemäße pharmazeutieche Zusammensetzung enthält e. B. etwa 2 bis 12 mg (bestimmt ale freie Säure) eines aktiven Bestandteiles A in Form von DosierungBeinheiten. Es wird eine Dosierungseinhelt bevorzugt, die etwa 3 bis 12 mg (bestimmt als freie Säure), vorzugsweise von etwa 3 bis 6 mg (bestimmt als freie Säure) eines aktiven Bestandteiles A enthält. Geeignete Dosierungseinheiten können auch solche sein, die 3t 6 oder 12 mg (bestimmt als freie Säure) eines aktiven Bestandteiles A enthalten.

Die erfindungsgemäBe pharmazeutische Zusammensetzung kann auch etwa 10 bis 50 mg (bestimmt als freie Säure) eines aktiven Bestandteiles B in Form von Dosierungseinheiten enthalten. Es wird eine Dosierungseinheit bevorzugt, die etwa 10 bis 30 ng (bestimmt als freie Säure) eines aktiven Bestandteiles B enthält.

Die erfindungegemäßen Dosierungseinheiten sind insofern von Vorteil, als sie die Dosis enthalten, die der Patient zur gegebenen Zeit zu nehmen hat. Der Patient auß daher jeweils nur eine Dosierungeeinheit (oder möglicherweise 2 Dosierungeeinheiten, je nach der Fähigkeit des Patienten, die größere Dosis zu schlucken) einnehmen, was zu einer konsequenten und bequemen Therapie unter Ausschaltung von Irrtümern bezüglich der Dosierung führt. Dosierungen, die eine Einzelgabe von 20 mg des aktiven Bestandteiles A (bestimmt als freie Säure) oder 50 mg des aktiven Bestandteiles B (bestimmt als freie Säure) übersteigen, haben die Tendenz, Hagenreizungen zu verursachen, während Dosierungen unter 2 ng de» aktiven- Besale« A (bestimmt als freie Säure) oder

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unter 10 mg dee aktiven Bestandteiles B (bestimmt als freie Säure) dazu führen können, daß keine therapeutische Reaktion beim Patienten eintritt.

Zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil A oder B können die DosierungBeinheiten auch (vorzugsweise als größerer Anteil) ein pharmazeutisch verwendbares Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten. Beispiele für ein geeignetes Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermaterial sind wie folgt: Für Tabletten und Dragees = mikrokristalline Zellulose, Laktose, Stärke, Talkum oder Stearinsäure; für Kapseln » Weinsäure, Stärke, Stearinsäure oder Laktose. Die Dosierungseinheit kann auch in Depotform hergestellt werden.

Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren für die Herstellung Ton Dosierungseinheiten geschaffen, das die Verarbeitung eines aktiven Bestandteiles A oder B, gegebenenfalls in Mischung alt einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger, in diskrete und separate Einheiten umfaßt, von denen jede die erforderliche Einheitsdosierung enthält. Das Verarbeiten zu diskreten Einheiten wird normalerweise ausgeführt, indem eine angemessene Menge (oder Gewicht) des fein verteilten oder granulierten aktiven Bestandteiles, gegebenenfalls in Kombination mit einem Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger, z. B. in eine Kapsel oder die Düse einer Tablettenmaschine, gefüllt wird.

Erfindungsgemäß wird auch eine pharmazeutische Tablettenzueammensetzung geschaffen, die einen aktiven Bestandteil A oder B in Kombination mit einem Schmiermittel und einem Verdünnungs-■1ttei sowie vorzugsweise . einem Fließhilfsmittel, einem Bindβ-

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mittel und einem Disintegrationsmittel, umfaßt. Vorzugsweise sollte keiner der Bestandteile tatsächlich oder potentiell allergieerzeugendes Material enthalten und speziell kein eiweißartiges Material. Es werden daher Tablettenzusammensetzungen mit einem aktiven Bestandteil A oder B bevorzugt, wie sie oben beschrieben wurden.

Sie erfindungsgenäßen Tabletten haben vorzugsweise eine diametrale Festigkeit gegenüber Zerstoßen bzw. Zerdrücken von mindestens 1,5, vorzugsweise von 3 bis 7 kp Schleuniger (Dr. K. Schleuniger & Co., Zürich.). Vorzugsweise sollten die Tabletten so beschaffen sein, daß sie bei Prüfung mit dem Testapparat der United States Pharmacopoeia XIX, wobei Wasser als Medium verwendet wird, in weniger als 30 Min. zerkleinert werden. Vorzugsweise sollten die Tabletten eine geringe Tendenz zum Zerbröckeln haben. Insbesondere sollte der Gewichtsverlust der Tablette bei einem Test, bei dem 20 von Staub befreite und verwogene Tabletten in einer "Roche Friabilator" Trommel (Shafer EGE, Wollish EG und Engel CE, "Journal of the American Pharmaceutical Association (1956) Band 45, Seiten 114-116) bei 25 Upm für 8 Minuten rotieren und dann wiederum vom Staub befreit werden, weniger als 3 Ί» sein, vorzugsweise weniger als 1^·

Die Einheitsdosierungen und andere erfindungsgemäße Zusammensetzungen, insbesondere Zusammensetzungen, die Natriumcromoglykat oder einen aktiven Bestandteil A oder B enthalten, sind angezeigt bei der Behandlung von allergischen Konditionen, z. B. Asthma (speziell allergisches Asthma) und Störungen des gastrointestinalen Traktes, wie 8. B. die Crohn'sche Krankheit, Coiltie ulceroaa und Proktitis.

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Die erfindungsgemäßen Einheitsdosierungen und anderen Zusammensetzungen sind weiterhin angezeigt bei der Behandlung von sogenanntem "inneren"Asthma (bei welchem keine Sensitivität zu einem äußeren Antigen festgestellt werden kann). Ferner sind die Einheitsdosierung und andere Zusammensetzungen bei der Behandlung von Heuschnupfen, Urtikaria und Ekzemen erfolgreich·

Ea werden Zusammensetzungen bevorzugt, die 1,3-Bis(2-ct boxychroaon-5-yloxy)propan-2-ol oder 6,7,6,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10propyl-4H-naphtho(2,3-b)-pyran-2-carbonsäure oder deren pharmazeutisch verwendbare Derivate enthalten·

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1

Tablette ag/Tablette

Peinstgemahlene oder gemahlene
6_t7f8_t9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho(2,3-b)pyran-2-carbonsäure 3,0

Kolloidales Siliziumdioxyd

•Aeroeil 200" 0,5

Polyvinylpyrrolidon "Plasdone"
2,0

Stearinsäure 251 Mikron (60 me eh) 0,5 Mikrokristalline Zellulose

"ATicel PH 101" 94,0

etwa 100,0

Die feinstgenahlene oder gemahlene 6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho(2,3-b)pyran-2-carboneäure wurde alt dem kolloidalen Siliziumoxyd, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure und der mikrokristallinen Zellulose in einem

ieooischt^—

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Die Wände der Mischvorrichtung und die Mißcherschaufel wurden nach etwa 5 Hin. Rühren mit einer Spachtel abgeschabt und dann das Mischen fortgesetzt bis ein geeigneter Mischungsgrad entstand.

Um dio Fließ- und Kompressionseigenschaften sowie die Stabilität der Tablette bei der Lagerung (bezüglich der Zerstoßfeetigkeit und Zerkleinerungszeit) zu verbessern, wurde der Feuchtigkeitsgehalt der Mischung innerhalb eines Bereiches von 3 -15 Gew./Gew- i»_% insbesondere Innerhalb eines Bereiches von 4-10 Gew./Gew.-$£, gehalten.

Die endgültige Mischung wurde dann in einer Tablettenformmaschine auf eine diametrale Festigkeit von 5 kp Schleuniger komprimiert.

Beispiel 2 Tablette mg/Tablette Natriumcromoglykat B.F. 200 Natriumbicarbonat B. P. 150

gereinigtes Talkum 16

Gesamt-Trockengewicht 366

Das Natriumcromoglykat und das Natriumbicarbonat wurden in einem Planetenrührwerk trocken vermischt und dann mit gereinigtem Wasser angefeuchtet, wobei etwa 20 Teile Wasser zu 100 Teilen Feststoff (nach Gewicht) zugefügt wurden· Das befeuchtete Material wurde dann durch ein 1000 Mikron (16 mesh)-Sieb geleitet und anschließend in einem Wirbelbett getrocknet· Das gereinigte Talkum wurde den trockenen Granulaten zugegeben und sodann wurden die Tabletten mittels 10-mm Stanzen auf einer rundlaufen-

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den Tablettenaaechine zn einer diametralen Festigkeit von 6-8 kp Schleuniger komprimiert·

Baispiel 3

Tablette mg/Tablette

.Τ.,θχρρ 4H-naphtho(2,3-b)pyran-2-carbonsäure, feinstgemahlen oder gemahlen 25,0

Batriuabicarbonat B.P. 75,0 Mikrokristalline Zellulose

•Ivlcel PH 101" 50,0

Hrthylsellulose 20 B.P.C.

(zugefügt als 5* wäßrige Lösung) 1,5

Stearinsäure 251 Mikron (60 mesh) 3,0

154,5

JAm 6,7,e_t9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho(2,3-b)pjran-2-carbonaäure, die Hälfte der mikrokristallinen Zellulose und daa Batriumbiearbonat wurden trocken vermischt und alt 5£ väB- xigßx Lösung tob Methylsellulose befeuchtet, wobei sweck-■ftBig 20 Teile Lösung auf 100 Pestteile (besogen auf das Pul· ▼eecht) kommen· Das angefeuchtete Pulver wurde granuliert, mit einem 1000 Mikron-Sieb (16 mesh) gesiebt und im Wirbelbett bei einer Lufttemperatur von 60°C getrocknet· Die ge-

skmeten Granulate wurden durch ein 1000 Mikron-Sieb (16 meah) geleitet und mit der übrigen mikrokristallinen Zellulose waA der Stearinsäure vermischt. Die Mischung wurde auf einer Tmmletteaformmaachine auf eine diametrale Festigkeit von 4 T k» Schleuniger komprimiert.

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Claims

Patentansprüche

1· Pharmazeutische Tablettenzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil einen anti-allergischen Wirkstoff mit Hatriumcromoglykatähnlicher Aktivität umfaßt, und zwar in Kombination mit einem Schmier- und Verdünnungsmittel, die beide keinerlei Material enthalten, das Gegenreaktionen bei einem allergischen Patienten hervorruft.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Fließhilfsmittel und ein Bindemittel enthält.
3* Zusammensetzung nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß sie kein proteinartiges Material enthält.
4* Zusammensetzung nach Anspruch 1 - 3# dadurch gekennzeichnet, daß sie gereinigtes Talkum oder Siliziumdioxyd als Fließhilfsmittel, Polyvinylpyrrolidon oder Methylzelluloee als Bindemittel und mikrokristalline Zellulose, einen Zelluloseäther, Natriumbicarbonat oder zweibasisches Calciumphosphat als Verdünnungsmittel enthält.
5· Zusammensetzung nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)propan-2-ol, 6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho(2,3-b)pyran-2-carbonsäure oder 6,7,8,9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho(2,3-b)pyran-2-carboasäure bzw. deren pharmazeutisch verwendbare Derivate ist.

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ORIGINAL INSPECTED
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie weniger als etwa 50 Gew.-jt des aktiven Bestandteiles enthält»
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung von 0,5 hie 18 Gew.-£ eines aktiven Bestandteiles, von 0,1 bis 5,0 Gew.-jC eines FlIeB-hilfsmittels, von 0,5 bis 5 Gew.-56 eines Bindemittels, von 80 bis 99 Gew.-9t eines Verdünnungsmittels und von 0,2 bis 4,0 Gew.-i» eines Schmiermittels enthält.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 1-4, bzw. 7» dadurch gekennzeichnet, daß sie ö.T.e^-Tetrahydro-S-hydroxy-A-oxo-10-propyl-4H-naphtho(2,3-b)pyran-2-carbonsäure oder deren pharmazeutisch verwendbares Derivat und von 3 bis 15 Gew.-£ Wasser enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie von 2 bis 12 mg, vorzugsweise 3 bis 12 mg, insbesondere 3 bis 6 mg (bestimmt als freie Säure) 6,7,8,9-Tetra hydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho(2,3-b)pyran-2-carbonsäure oder deren pharmazeutisch verwendbares Derivat in Form einer Dosierungseinheit enthält·
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie von 10 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bie 30 Bg, (bestimmt als freie Säure) 6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho(2,3-b)pyran-2-oarbonsäure oder deren

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pharmazeutiach verwendbares Derivat in Form einer Doeierungeeinheit enthält.

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