DE2502684C2

DE2502684C2 -

Info

Publication number: DE2502684C2
Application number: DE19752502684
Authority: DE
Inventors: Andre Bievres Fr Buzas; Rene Paris Fr Pierre
Original assignee: LABORATOIRES PAILLUSSEAU BOULOGNE-SUR-SEINE FR
Current assignee: LABORATOIRES PAILLUSSEAU BOULOGNE-SUR-SEINE FR
Priority date: 1974-01-25
Filing date: 1975-01-23
Publication date: 1987-05-27
Also published as: FR2258838B1; DE2502684A1; FR2258838A1

Description

Die Erfindung betrifft 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzamido- piperonylpiperazin der Formel sowie die pharmazeutisch wirksamen Salze dieser Verbindung.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist kristallin und besitzt einen Schmelzpunkt zwischen 134 und 135°C. Bei ihren pharmazeutisch wirksamen Salzen handelt es sich insbesondere um das Maleat, das Hydrochlorid und das Methansulfonat der erfindungsgemäßen Verbindung.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist aufgrund ihres pharmakologischen Wirkungsspektrums als Psychopharmakon verwendbar.

Zwei wichtige Gruppen bekannter, für die Behandlung psychopathologischer Zustände üblicherweise verwendeter Psychopharmaka sind die Neuroleptika und die Tranquillantia. Diese unterscheiden sich von der Gruppe der Sedativa dadurch, daß sie nur auf eine bestimmte Auswahl von Funktionen des Zentralnervensystems einwirken, während die Sedativa vergleichsweise unspezifisch auf alle Funktionen des Zentralnervensystems dämpfend wirken. Gleichwohl besitzen auch Neuroleptika und Tranquillantia Wirkungskomponenten, die als "psychisch oder motorisch ruhigstellend" bezeichnet werden können. Die Übergänge zwischen den vielfältigen Wirkungskomponenten einzelner Gruppen und einzelner Vertreter von Psychopharmaka sind daher nicht scharf definierbar, sondern fließend (vgl. Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, 2. Aufl., Bd. 1, Kap. 5, Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1972; Bader, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, S. 213-216, Edition Medizin 1982; Fülgraff-Palm, Pharmakotherapie/Klinische Pharmakologie, S. 206, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1979).

Während bei den Neuroleptika die antipsychotische Wirksamkeit bei gleichzeitigem Dämpfungseffekt im Vordergrund steht, wirken Thymoleptika vorwiegend antipsychotisch und gleichzeitig antidepressiv, und bei den Tranquillantia steht die sedative und nicht-antipsychotische Wirksamkeit im Vordergrund (vgl. Ehrhart-Ruschig, a.a.O., S. 209/210).

Häufig lassen sich jedoch psychopathologische Zustände nicht erfolgreich mit einem Arzneimittel behandeln, das einer der Gruppen der Neuroleptika, Thymoleptika oder Tranquillantia zugeordnet werden kann, und zwar einfach deshalb, weil die pathologische Auswahl gestörter Funktionen des Zentralnervensystems nicht übereinstimmt mit der Auswahl von Funktionen, auf die die Vertreter der vorgenannten Gruppen von Psychopharmaka einzuwirken vermögen.

Ein bekanntes und vielfach bewährtes Psychopharmakon ist Imipramin (vgl. Ehrhart-Ruschig, a.a.O., S. 241), dessen Wirkungsspektrum am ehesten dem der Thymoleptika entspricht, also antipsychotische, antidepressive und desinhibitorische, aber kaum sedative Eigenschaften besitzt.

Es bestand deshalb ein Bedürfnis nach der Bereitstellung eines weiteren pharmazeutischen Mittels mit einem Wirkungsspektrum, das demjenigen des Imipramins hinsichtlich der antidepressiven und desinhibitorischen Komponenten sehr nahe kommt, gleichzeitig aber spezifisch wirkende sedative Komponenten besitzt, wie sie für Tranquillantia typisch sind.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht darin, das angeführte Bedürfnis zu befriedigen, die Lösung dieser Aufgabe darin, die erfindungsgemäße Verbindung sowie ihre pharmazeutisch wirksamen Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein diese Verbindung bzw. ihre Salze enthaltendes Arzneimittel bereitzustellen.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung sowohl antidepressive und desinhibitorische, aber auch sedativ-tranquillierende Komponenten in ihrer Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem besitzt, wobei die antidepressive und desinhibitorische Komponente leicht überwiegt.

Die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung wurden unter Verwendung des entsprechenden Maleats festgestellt:

Toxizität

Bei der Maus wurden folgende DL₅₀-Werte festgestellt:

p.o.:1 g/kg i.p.:1 g/kg s.c.:1,10 g/kg

Antianaleptische Wirksamkeit

Das auf oralem Wege in einer Dosis von 100 mg/kg verabreichte erfindungsgemäße Derivat schützt 40% der Mäuse gegen die durch Pentetrazol in einer Dosis von 125 mg/kg s.c. induzierte Sterblichkeit. Bei einer Dosis von 50 mg/kg p.o. setzt das Maleat die Aktivität der Maus um 30% herab, gemessen mit dem aktimetrischen Gerät von Boissier.

In einer Dosis von 100 mg/kg p.o. setzt das Maleat die durch Amphetamin in einer Dosis von 15 mg/kg i.p. induzierte Sterblichkeit bei der sogenannten "gruppierten Maus" um 75% herab.

Zentrale anticholinerge Wirksamkeit (Tremorin-Test)

Bei einer Dosis von 100 mg/kg s.c. setzt das Derivat das bei der Maus durch Tremorin in einer Dosis von 2 mg/kg i.p. induzierte Zittern um 100% herab. Die zentralen Auswirkungen des Tremorins werden somit völlig beseitigt, währen die peripheren Auswirkungen, nämlich Speichelfluß und Tränenfluß, bei dieser Dosis nicht beeinflußt werden.

Acetylcholin-Hemmung

Die Acetylcholin-Hemmung des erfindungsgemäßen Derivats wurde am isolierten Rattendarm bestimmt; die DE₅₀ beträgt 3 · 10^-5 mg/kg.

Narkotische Wirksamkeit

Beim Wiedereinschlaftest nach Fouta und Brodie an der Ratte hat sich gezeigt, daß das erfindungsgemäße Derivat in einer Dosis von 50 mg/kg i.p. die Barbitursäurenarkose nicht potenziert.

Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung in bezug auf das Zentralnervensystem sedative Eigenschaften wie ein Tranquilizer aufweist.

Nachfolgend werden die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung mit denjenigen des bekannten Imipramins verglichen:

1. Durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie Methode

An weibliche Mäuse werden 0,5 ml/20 g Körpergewicht der zu untersuchenden Verbindungen auf oralem Weg verabreicht, und zwar einmal zugleich mit und einmal 1 Stunde vor der intraperitonealen Injektion einer unmittelbar an Ort und Stelle hergestellten Lösung von 3 mg/kg Reserpin, gelöst in Ascorbinsäure. Man mißt dann den Temperaturabfall in der Leistengegend der Maus mittels einer mit einem elektrischen Thermometer verbundenen, ein Thermoelement aufweisenden Hautsonde, und zwar 5 Stunden lang zu jeder vollen Stunde.

Ergebnisse

Gleichzeitige Behandlung mit Reserpin und der zu untersuchenden Verbindung: Tabelle 1

Behandlung mit den zu untersuchenden Verbindungen 1 Stunde vorher: Tabelle 2

Tabelle 1

Durch Reserpin erzeugte Hypothermie

Gleichzeitige Behandlung mit der zu untersuchenden Verbindung und Reserpin

Tabelle 2

Behandlung mit den zu untersuchenden Verbindungen 1 Stunde vorher

Der Test zeigt, daß die potenzierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem Reserpin ein Maximum nach 4 Stunden aufweist und daß die Wirksamkeit danach wieder abnimmt. Imipramin zeigt dagegen eine antagonistische Wirksamkeit im Vergleich zum Reserpin.

2. Antikataleptische Wirkung Literatur

Boissier, J. R.-Simon P., Th´rapie, 18, S. 1257-1277 (1963); Fiche Technique n° 39 - Journal de Pharmacologie Paris, 6 (4), S. 493-496 (1975).

Methode

Ratten von 110±10 g Gewicht, durch Los in Gruppen zu je 6 aufgeteilt, nicht nüchtern;
Raumtemperatur von 22±1°C; an ruhigen Orten.

Katalepsie wird durch intraperitoneale Injektion einer an Ort und Stelle zubereiteten Lösung von Prochlorperazin in einer Dosis von 17,5 mg/kg und mit einem Volumen von 0,5 ml/100 g Gewicht induziert.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf oralem Weg in einem Volumen von 1 ml/100 g Gewicht 30 Minuten vor der Injektion von Prochlorperazin verabreicht. Die Tiere werden alle 30 Minuten während 5 Stunden individuell beobachtet, und zwar durch gleichseitiges Durchkreuzen der Pfoten während 15 Sekunden.

Die Beobachtungen werden wie folgt bewertet:

0: kein Druchkreuzen
1: einseitiges Durchkreuzen
2: beidseitiges Durchkreuzen

Ergebnisse Orale Applikation

Tabelle 3

Prozentsatz der Katalepsie zu verschiedenen Zeiten der Beobachtung

Tabelle 4

Prozentsatz der Änderung der Katalepsie, bezogen auf mit Prochlorperazin behandelte Vergleichstiere

Tabelle 5

Intraperitoneale Verabreichung

Prozentsatz der Katalepsie zu verschiedenen Zeiten der Beobachtung

Tabelle 6

Aus den Tabellen 3 bis 6 ergibt sich, daß Imipramin in einer Dosis von 25 mg/kg p.o. und die erfindungsgemäße Verbindung in einer Dosis von 50 mg/kg p.o. als Antagonisten gegenüber der durch Prochlorperazin hervorgerufenen Katalepsie wirken. Die stärkeren Dosen führen bei der erfindungsgemäßen Verbindung nicht zu einer höheren Wirksamkeit. Bei gleichen Dosen, aber intraperitonealer Verabreichung, verschwindet die Wirkung. Dies scheint zu beweisen, daß bei hohen Dosen eine auf das zentrale Nervensystem depressive Wirkung die antidepressive Komponente maskiert.

3. Wirkung auf die durch Tetrabenazin hervorgerufene Ptosis Methode

Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf oralem Weg an Gruppen von je 10 weiblichen Mäusen verabreicht, und zwar 45 Minuten vor der subkutanen Injektion einer an Ort und Stelle zubereiteten Lösung von 85 mg/kg Tetrabenazin, gelöst in 0,1 N-Salzsäure.

Die Ptosis wird nach der RUBIN-Skala 45 Minuten nach der Tetrabenazin-Injektion eingestuft.

RUBIN-Skala:

0 = offenes Auge
1 = Auge zu einem Viertel geschlossen
2 = Auge zur Hälfte geschlossen
3 = Auge zu drei Viertel gerschlossen
4 = Auge vollständig geschlossen

Ergebnisse (siehe Tabelle 7)

Tabelle 7

Durch Tetrabenazin hervorgerufene Ptosis

Yohimbin-Toxizität Literatur

QUINTAR - Brit. J. Pharmacol. 21, S. 51-66 (1963)

Methode

Die 20-22 g schweren weiblichen Mäuse erhalten am Nachmittag, nicht nüchtern, in einem auf 23°C gehaltenen Stück die zu untersuchenden Verbindungen in einem Volumen von 0,5 ml/20 g Gewicht, auf oralem Weg, 1 Stunde vor der subkutanen Injektion einer an Ort und Stelle zubereiteten Lösung von 20 mg/kg Yohimbin-Hydrochlorid (eine Dosis, die keine Sterblichkeit hervorruft).

Die Sterblichkeit wird während 24 Stunden beobachtet.

Ergebnisse (siehe Tabelle 8)

Tabelle 8

Yohimbin-Toxizität

5. Durch Amphetamin hervorgerufene Gruppentoxizität Literatur

SHUITOMI - Euro. J. Pharmacol. 31 (1975), S. 195-206

Methode

20-22 g schwere männliche Mäuse erhalten um 12 Uhr die zu untersuchenden Verbindungen in einem Volumen von 0,5 ml/20 g Gewicht und 1 Stunde später eine an Ort und Stelle zubereitete Lösung von 20 mg/kg Amphetaminsulfat, auf intraperitonealem Weg.

Während der ganzen Untersuchung der Sterblichkeit wird die Temperatur des Laboratoriums auf 24°C gehalten.

Während der ersten 4 Stunden wird jede tote Maus durch eine unbehandelte lebende ersetzt.

Ergebnisse (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9

Durch Amphetamin hervorgerufene Gruppentoxizität

Zusammenfassung der pharmakologischen Ergebnisse

Das psychopharmakologische Wirkungsprofil der erfindungsgemäßen Verbindung (Maleat) kann durch folgende Ergebnisse umschrieben werden:

- Ergebnisse, die für eine antidepressive Komponente sprechen:

- Antagonismus gegenüber der durch Prochlorperazin hervorgerufenen Katalepsie
- Potenzierung der Yohimbin-Toxizität
- Antagonismus gegenüber dem durch Oxotremorin hervorgerufenen Zittern
- Antagonismus ("Retard"-Effekt) gegenüber der durch Reserpin hervorgerufenen Hypothermie

- Ergebnisse, die eine neuroleptische Wirksamkeit ausschließen:

- keine Katalepsie hervorrufende Wirkung
- kein Antagonismus gegenüber durch Amphetamin hervorgerufener Gruppentoxizität, Hypermotilität und Stereotypie
- Verminderung der motorischen Aktivität nur bei hohen Dosen
- keine eigentliche temperaturabsenkende Wirksamkeit

- "Atypische" Ergebnisse:

- Potenzierung von drei Hypothermien

Insgesamt gesehen kann man sagen, daß die antidepressive und desinhibitorische Komponente leicht überwiegt.

Das Wirkungsspektrum der erfindungsgemäßen Verbindung und ihrer pharmazeutisch wirksamen Salze läßt diese insbesondere für die Humantherapie zur Behandlung von Leiden, bei denen eine Kombination von Thymoleptika und Tranquillantia angezeigt ist, geeignet erscheinen, insbesondere bei der Behandlung von Neurosen, neuro-vegetativen Störungen, Angstzuständen und psychosomatischen Störungen.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in Form von Kapseln oder Tabletten angeboten werden, die zwischen 50 und 200 mg aktive Substanz enthalten und oral in einer Menge von 1 bis 3 pro Tag verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer Salze kann somit z. B. in Form einer 100 mg 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzamido-pieronylpiperazin enthaltenden Kapsel oder in Form einer 100 mg 4-Amino-5-chlor- methoxy-benzamido-piperonylpiperazin als Wirkstoff und 100 mg Talk und Stärke als Füllmittel für die Komprimierung enthaltenden Tablette dargereicht werden.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Lösung von Piperonylpiperazin in Benzol in Anwesenheit von Phosphortrichlorid herstellt, diese Lösung zum Rückfluß erhitzt, abkühlt, 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure zugibt, die erhaltene Lösung unter Rückfluß erhitzt und aus dem Reaktionsgemisch das 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzamido- piperonylpiperazin abtrennt. Hierbei läßt sich die erfindungsgemäße Verbindung durch direkte Ansäuerung des Piperonylpiperazins mit 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure gewinnen. Unter den Reaktionsbedingungen wird die Carboxylgruppe der Säure direkt in eine Amidgruppe umgewandelt.

Beispiel

33 g Piperonylpiperazin werden in 200 cm³ Benzol gelöst. Dann gibt man langsam unter Rühren 2,2 cm³ PCl₃ in 25 cm³ Benzol zu. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt und saugt rasch ab.

Die entstandene Lösung versetzt man mit 10 g 4-Amino-5-chlor- 2-methoxy-benzoesäure und rührt die erhaltene Lösung eine Stunde bei Rückfluß.

Zur Abtrennung des 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzamido- piperonylpiperazins aus der Reaktionslösung geht man wie folgt vor:

Man versetzt die abgekühlte Lösung mit 200 cm³ 20%iger Salzsäure und rührt eine Stunde. Dann dekantiert man die Benzolphase und macht die wäßrige Phase mit Natriumhydroxid alkalisch, worauf man dreimal mit 100 cm³ Chloroform extrahiert.

Die organischen Phasen werden vereinigt, und man wäscht zweimal mit 50 cm³ Wasser.

Dann trocknet man die organische Phase mit Natriumsulfat, worauf man die verschiedenen Lösungsmittel abdampft. Es bleibt ein Öl zurück, das in der Kälte kristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert.

Man erhält 12 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzamido-piperonylpiperazin mit einem Schmelzpunkt zwischen 134 und 135°C.

Man stellt dann eine Lösung von 1,8 g Maleinsäure in 50 cm³ Ethylacetat her und versetzt diese mit 6 g der vorstehenden Base. Das Salz fällt aus und wird aus einer Mischung aus Ethylacetat und Ethanol umkristallisiert. Das Maleat fällt dabei in Form weißer Kristalle an und schmilzt bei 195°C.

Claims

1. 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzamido-piperonylpiperazin der Formel sowie die pharmazeutisch wirksamen Salze dieser Verbindung.

2. Verbindung nach Anspruch 1, bestehend aus dem Maleat, dem Hydrochlorid oder dem Methansulfonat von 4-Amino-5-chlor- 2-methoxy-benzamido-piperonylpiperazin.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als aktive Substanz.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Lösung von Piperonylpiperazin in Benzol in Anwesenheit von Phosphortrichlorid mit 4-Amino-5-chlor-2-methoxy- benzoesäure umsetzt, das entstandene 4-Amino-5-chlor-2-methoxy- benzamido-piperonylpiperazin aus der Reaktionslösung abtrennt und gegebenenfalls in ein pharmakologisch wirksames Salz überführt.