DE2015447B2 - Muskelentspannendes Arzneimittel - Google Patents

Description

N-(2-Hydroxy-

äthyl-zimtsäure-

amid 3000

233

CH=CH-CONH CH, CH₁OH

Diese Arzneimittel besitzen ausgezeichnete muskelentspannende Aktivität bei geringer Toxizität und langer Wirkungsdauer.

Sie können in üblichen Arzneimittelformen, wie als Tabletten, in Ampullen für Injektionen, als Suppositorien oder Salben für äußerliche Anwendung verabreicht werden. Für innere Anwendung kann die Einheitsdosis des N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamids zwischen 10 und 1000 mg schwanken. In Suppositorien liegt die Menge zwischen 50 und 1000 mg.

Bei der Verabreichung des Arzneimittels kann die Tagesdosis bei 500 bis 1500 mg liegen.

Pharmakologische Untersuchungen

1. Die pharmakologisehe Aktivität des N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamids konnte an Muskelkontraktionen nachgewiesen werden. Diese Verbindung modifiziert die polysynaptischen Reflexe, insbesondere im Medullarbereich. Die Muskelentspannung wurde an Hand der Verminderung tödlicher Konvulsionen, die durch Strychnininjektionen auf subkutanem Wege bei der Maus ausgelöst wurden, untersucht. Die Testsubstanzen wurden oral in einer Menge von '/10 der LD50 bei oraler Verabreichung an Mäuse 10 Minuten vor der Behandlung mit Strychnin gegeben. In der Tabelle I ist der dabei beobachtete Schutz gegen tödliche Konvoisionen als Prozentsatz der Wirkung der Vergleichssubstanz 3-(o-Tolyloxy)-l,2-propandiol angegeben.

Tabelle I

Testsubstanz

3-(o-Tolyloxy)-l,2-

propandiol

Zimtsäureumid

2. Ratten wurden durch Sektion der Wirbelsäule zwischen den vierfältigen Knoten decerebriert. Eine elektrische Reizung der Fußsohlen löste eine Kontraktion des Schienbeinmuskels aus, die aufgezeichnet wurde. Die wiederholten Reizungen (alle 2 Minuten) wurden durch Verabreichung muskelentspannender Substanzen durch den Verdauungskanal gehemmt. Die in der folgenden Tabelle angegebenen Werte geben die Fläche in einem Diagramm an, die durch die Hemmungsintensität und durch die zwischen dem Verschwinden der Kontraktion und der Rückkehr zur ursprünglichen Kontraktionsstärke verstrichene Zeit definiert ist. Der Wen 100 entspricht der Fläche, die für die Vergleichssubstanz gemessen wurde (verabreichte Dosis '/so der LD^ bei der Maus peroral).

Tabelle Il

LDsu, bei	Prozentsatz der
der Maus	überlebenden
peroral	Tiere mit 1/30
mg/kg	der LOsii
1400	100
1400	18

Testsubstanz

40 Prozentsatz der Kontraktionshemmung bei
50 mg/kg

3-(o-Tolyloxy)-l,2-propandiol 100

_Vy N-(2-Hydroxyälhyl)-zimtsä"ureamid 200

Das N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamid ist wesentlich besser, wenn man die Tatsache berücksichtigt, daß die Rückkehrzeit zur normalen Kontraktion 1 Stunde für 3-(o-Tolyloxy)-l,2-propandiol und 3 Stunden für N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamid beträgt.

3. Die Schutzdauer gegen die tödliche Wirkung von Strychnin bei der Maus ist beträchtlich langer als bei den besten bekannten Vergleichssubstanzen. Wenn man die

ν-, Verbindungen 10 Minuten, 1 Stunde, 2, 3, 4 und 5 Stunden vor der Slrychnininjektion verabreicht, sind 50% der Tiere einer Versuchsgruppe noch 5 Stunden nach Einnahme des N-(2-Hydroxyäthyl)-/.imtsäureamids, aber nur 2 Stunden nach Einnahme von

W) 2-(p-Chlorphenyl)-tetrahydro-3-melhyl-4H-l,3-thiazin-4-on-l,l-dioxid geschützt (Verabreichung '/ΐί der LD™ bei der Maus peroral).

Wenn man das Strychnin in die Schwanzvene der vigilen Maus mit konstanter Geschwindigkeit perftin-

h^r) dien, ist es möglich, die mittlere Zeit des Vcrschwindens von Konvulsionen zu ermitteln. Nach Behandlung mit den beiden obigen Testsubslanzen erhielt man die folgenden Ergebnisse:

Tabelle ill

Testsubstanz

(Vi5 der LD₅₀ bei der Maus peroral)

Prozentuale Verlängerung der Zeit des Verschwindens von toxischen Anzeichen bei den behandelten Mäusen im Verhältnis zu Kontrolltieren

Dauer des Verschwindens der Opisthotonus

ersten konvulsiven Krise

N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamid 2-(p-Chlorphenyl)-tetrahydro-3-methyl-4H-l,3-thiazin-4-on-l,l-dioxid

Die zentrale Wirkung des N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamids ist sehr schwach ausgeprägt Ihre anlageti-* sehe Wirkung auf die Maus ist bei äquitoxischer Dosis ('/β der LD₅₀) bei der Maus peroral Vj derjenigen von Acetylsalicylsäure. Auch ist die beruhigende Wirkung gering. Bei 300 mg/kg peroral (Med. Exp. 1960,3,81,84) ergibt die erfindungsgemäß verwendete Verbindung nur bei 40% der Tiere der Versuchsgruppe einen positiven Test, während bei äquitoxischer Dosis (Vio der LD50) die obige Vergleichsverbindung bei 70% der Tiere einen positiven Test ergibt. Bei der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung fallen bei der Dosis von 100 mg/kg peroral bei der Maus die analgetischen und Beruhigungseffekte auf Null, während die muskelentspannende Wirkung schon sehr kräftig ist.

4. Die Toxizität von N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamid ist erheblich geringer als die der Vergleichssubstanzen, wie Tabelle IV zeigt.

120	140	Testsubstanz	LD50 oral
10	35		(mg/kg)
ι-ι Tabelle IV		N-(2-Hydroxyäthyl)-	3000
Versuchstier	zimtsäureamid
	3-(o-Tolyloxy)-l,2-	1400
3(1 Maus	propandiol
	2-(p-Chlorphenyl)-	1400
Maus	tetrahydro-methyl-
	4H-l,3-thiazin-4-on-
Muus	1,1-dioxid
	N-(2-Hydroxyäthyl)-	3000
	zimtsäureamid
jo Ratte

Claims (1)

1. Patentanspruch:
   Muskelentspannendes Arzneimittel, enthaltend N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamid.

   Die Herstellung von N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäure-

   amid ist in »Journal of Biological Chemistry«, ίο Testsubstanz 175—171—92 (1048) beschrieben. Diese Verbindung wurde jedoch lediglich als Zwischenprodukt einer Biosynthese, nicht aber hinsichtlich pharmakologischer Eigenschaften untersucht

   Die der Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe bestand nun darin, ein gegenüber bekannten Mitteln bezüglich der Aktivität oder Toxizität verbessertes muskelentspannendes Arzneimittel zu erhalten.

   Die muskelentspannenden Arzneimittel nach der Erfindung enthalten N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamid der Formel

   LD₅₀, bei der Maus peroral

   mg/kg

   Prozentsatz der überlebenden Tiere mit 1/30 der LD₅₁,