NO129629B

NO129629B -

Info

Publication number: NO129629B
Application number: NO01063/70A
Authority: NO
Inventors: M Bayssat; L Fontaine; M Grand
Original assignee: Lipha
Priority date: 1969-04-02
Filing date: 1970-03-20
Publication date: 1974-05-06
Also published as: NL167416C; YU34117B; GB1268894A; BE748214A; ZA702130B; ES378019A1; FI53212B; DE2015447C3; FR2040181A1; HU162997B; SE390020B; US3659014A; JPS548666B1; CS154659B2; IT1043806B; US3780102A; NL7004638A; DK136244B; CH525189A; NL167416B

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av

myorelakserende, virksomme kanelsyreamider.

Nærværende oppfinnelse vedrorer fremstillingen av substituerte kanelsyreamider.

Visse derivater av kanelsyreamider er allerede kjent. N-(2-hydroksyetyl)-kanelsyreamid har særlig vært fremstilt av O.K. Behrens et al - J. Biol. Chem. 175 - 171" - 92 (1948), referert

i Chemical Abstracts, bind 43 (1949), spalte 2271-2272-2273.

Disse forfattere studerte bare dette molekyl som et biosyntese-mellomprodukt, uten å undersoke' dets farmakologiske egenskaper.

Nærværende "oppfinnelse vedrorer fremstillingen av nye substituerte kanelsyreamider som er virksomme som muskelrelakserende midler og som dessuten utmerker seg ved lav giftighet og-.iang-varig virkning...• ■ ■',. ■

De nye kanelsyreamider representeres av formelen

hvor R-^ og Rg hver betegner hydrogen, '- et lavere .alkylradikal eller et lavere alkoksyradikal, R2 betegner hydrogen, halogen, et lavere alkylradikal eller et lavere alkoksyradikal, R^ og R^ hver , betegner hydrogen eller .et lavere alkylradikal,.. R^ betegner hydrogen, et lavere alkylradikal, et lavere hydroksyalkylradika1, et fenylradikal eller lavere alkyl-NHCOO-Cv^-, R^ og Rg hver betegner hydrogen, et lavere alkylradikal eller et lavere hydroksyalkylradikal, Rg betegner hydrogen,, et lavere alkylradikal eller et lavere hydrok sya lkylradika 1, R-^q .betegner halogen, et lavere hydroksyalkylradika1, NF^-COO, lavere alkyl-NH COO og fenyl-NH COO-, et hydroksyradikal - bortsett fra når R-^, R2, Rg, R4, R^, R^, Ry, Rg og Rg er hydrogen: eller R-^, R2, Rg er • metoksy, R4, R^, Rj, RQ, Rg er et hydrogenatom og R^ er 2-hydroksy-propyl. Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen fremstilles ved at' et reaktivt funksjonelt derivat av en kanelsyre med den generelle formel II slik som et syrekl<p>rid, et syreanhydrid eller en ester, hvor R-p R2, Rg,.R4 og,R& har foran angitte betydninger, bringes til å reagere med et hydroksyalkylamin med formelen

hvor R^, R7, Rg og Rg har foran angitte betydninger, og R'^

er et hydroksy- eller lavere hydroksyalkylradikal,

hvoretter fremstilte forbindelser av formel I, hvor R^ beteg-

ner en hydroksylgruppe, om onsket omdannes' til forbindelser hvor R^q er halogen, ved at man omsetter med et halogenerings-middel, slik som tionylklorid, eller til forbindelser hvor R^q er NH2COO, lavere-alkyl-NH COO eller fenyl-NH COO ved hjelp av et egnet acyleringsmiddel-

Omdannelsen av de forannevnte kanelsyrer kan skje ved hjelp av forskjellige reaksjonskomponenter. For dette formål kan man anvende fos fortriklorid, fosfortribromid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforoksyklorid, sulfurylklorid eller tionylklorid. Det foretrekkes imidlertid å anvende tionylklorid for fremstillingen av de tilsvarende syrekloridmellomprodukter.

Reaksjonen kan gjennomføres ved temperaturer som er innen områ-

det ca. 20°C til ca. 100°C, i fravær av et opplosningsmiddel eller i et opplbsningsmidde)., som ikke deltar i reaksjonen under de anvendte reaksjonsbetifigelser. Dette opplosningsmiddel kan f.eks. være kloroform, metylenklorid, eter karbontetraklorid,

benzen og analoge opplosr.lngsmidler.

De oppnådde syrehalogenider behandles deretter med et egnet hydroksyalkylamin. Denne reeksjon kan gjennomfores ved temperatu-

rer innen området ca. 5°C til ca. 50°C. Da reaksjonen kan være eksotermisk foretrekkes det å gjennomføre denne i et opplosningsmiddel, som ikke deltar i reaksjonen under de anvendte reaksjons-betingelser. De oppldsnintgsmidler som kan anvendes er f.eks. kloroform, dioksan, tetrahydrofuran og analoge opplosningsmidler.

Man kan anvende en syreak^eptor, slik som natriumhydroksyd, na-triumkarbonat, kaliumkarbnnat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbo-

nat, pyridin, trietylamin eller dimetylanilin. I visse tilfeller kan hydroksyalkylaminet virke som sin egen syreakseptor ved at man anvender et overskudd som i det minste er dobbelt av dette siste.

Omdannelsen av kanelsyrene til de tilsvarende syreanhydrider kan lett forårsakes ved omsetning av en kanelsyre med dets tilsvarende syrehalogenid. Det erholdte syreanhydrid behandles der-efter med et egnet hydroksyalkylamin for derved å oppnå det on-skede amid.

Alkylestrene av kanelsyrer kan lett fremstilles ved standard forestringsprosesser. Amideringen av mellomproduktestrene kan forårsakes ved behandling med et egnet hydroksyalkylamin under for fagmannen kjente betingelser.

Omsetningen av alkoholene ifolge formel I til tilsvarende halo-genider forårsakes lett ved hjelp av forskjellige reaksjonskomponenter, ved omsetning av vedkommende alkohol med en halogenert reaksjonskomponent. Tionylklorid foretrekkes som reaksjonskomponent ifolge oppfinnelsen. Reaksjonen kan gjennomføres ved temperaturer innen området ca. 10°C til ca. 50°C i et opplosningsmiddel, som ikke deltar i reaksjonen under de anvendte betingelser. Benzen foretrekkes som opplosningsmiddel ifolge oppfinnelsen. Man kan også anvende en syreakseptor, slik som pyridin.

Omdannelsen av alkoholene med formel I til karbamater forårsakes ved hjelp av et acyleringsmiddel avegnet karbaminsyretype. Uttrykket "acyleringsmiddel av karbaminsyretype" anvender her for å betegne en eller flere forbindelser, som har evne til å omdanne en -CH2OH gruppe til en gruppe som representeres av formlen

hvor R, , og R^ begge er hydrogena tomer eller en av substituentene er et hydrogenatom og den annen er et lavere alkyl- elier fenylradikal. Prosessene for omdannelse av hydroksylgrupper til karbamatgrupper er kjent i praksis, og man kan anvende hvilken som helst prosess av den type som gir de bnskede karbamater ifolge oppfinnelsen.

En meget enkelt fremstillingsmetode består i' å bringe alkoholen med den generelle formel (i) (R-j_q - OH eller et hydrok.syaLk.yl-radikaL ) til å reagere med et middel med den generelle formel hvor R betegner et halogenatom, et alkoksyradikal eller et fe-nyLoksyradikai og X betegner et halogenatom,og ved a bringe det siik dannede mellomprodukt til å reagere med ammoniakk elLer med et amin med den generelle formel

hvor Rj^ og R-^ har samme betydning som i formel IV.

Fosgen anvendes fortrinnsvis i det fdrste trinn og ammoniakk i det annet trinn. Ammoniakken kan f.eks. foreligge i forrn av ammo-niumhydroksyd. Det dannede karbamat kan oppnås ved vanlige pro-sesser, slik som ekstrahering, konsentrering og krysta llisering.

Ifolge en modifikasjon kan alkoholen med den generelle formel I (Rj^q = OH eller et hydroksyalkylradikal) bringes til å reagere med et egnet alkyl- eller fenylisocyanat.

Videre gir anvendelsen av isocyanat karbamater, i hvilke R-^ er et hydrogenatom-, og R^2 er et aikyl- eLLer fenylradika 1.

Eksempel L.

N-( 2- kloretyl) kanelsyreamid

<C>11<H>12CINO m" = 209,68

7,2 g (0,6 m°Q) tionylklorid ble tilsatt dråpevis ved en temperatur på eller under 45°C til en oppidsning av LL,4 g (0,6^^) N-( 2-hydroksyetyl)-kanelsyreamid og 4,8 g (0,6^j^-) pyridin i 40 ml benzen som er destillert over natrium. Kokning 'ole opprett-holdt i fire timer. OppLosningen bie tatt opp i vann, ekstra-hert med benzen, torket over natriumsuifat og oppiosningsmidiet drevet av. Utbyttet var ca. 74 % produkt, som krystalliserte i en bLanding (1:0,5) av heksan og dikloretan i form av beige-

farvede flak. Smeltepunkt 103-10<*>+,5°C (kapillarrør) . Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 2.

N-( 2- hydroksyetyl)- para- klorkanelsyreamid

<C>11<H>12C1N02 M = 225>68

Under anvendelse av arbeidsbetingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 8 g ( 0, h ^j^) para-klorkanelsyreklorid ble et produkt oppnådd som krystalliserte i form av hvite nåler i ety acetat og smeltet ved 137-138,5°C i et kapillarror.

Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 3.

N-( 2- kloretyl)- para- klorkanelsyreamid

C11H11C12N0 M = 2Mf,12

Under anvendelse av betingelsene i eksempel 2 og ved å gå ut fra 13 g (0,575 ^Xq) N-(2-hydroksyetyl)-para-klorkanelsyreamid ble et produkt oppnådd som krystalliserte i form av gule nåler i dikloretan og smeltet ved iMf-l^-é^ i et kapillarror. Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

ji NH 3,280 cm"<1 >/ jl CO 1,660 cm"<1 >S CH av CH = CH trans 970 cn<f1 >2 nærliggende H ved , fenylen 820 cm"

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 16,3 g ( mol. para-metoksykanelsyreklorid ble et produkt oppnådd som krystalliserte i etylacetat i form av fine hvite flak og smeltet ved 122-12*+ °C i et kapillarror.

Gravimetrisk analyse:

Infrarodsnektrum (KBr):

Eksempel 5.

N-( 2- kloretyl)- para- metoksykanelsyreamid

C12HllfC 1N02 M = 239,70

Under anvendelse av arbeidsbetingelsene ifolge eksempel 2 og ved å gå ut fra 11,1 g (0,5 ^) N-(2-hydroksyetyl)-para-metoksykanelsyreamid ble et produkt oppnådd som krystalliserte i dikloretan i form av meget små beigefarvede flak og smeltet ved 127-128,5°C i et kapillarror.. , Gravimetrisk analyse: .

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 6.

N-/ f2- hydroksy- l, l- dimetyl)- etyl/- kanelsyreamid <C>13<H>17N02 M = 219,28

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 25,2 g(0,l5 mol) cinnamoylklorid, 13,5 g (0,15 mol) 2-metyl-2-amino-l-propanol og 12,6 g (0,15 mol) natriumbikarbonat ble et produkt oppnådd som krystalliserte i etylacetat i form av fine hvite nåler og smeltet ved 132-13<*>+°C i et kapillarror. Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 7.

N-( N- etyletoksykarbamyl)- kanelsyreamid

<C>l<*>f<H>l8N2°3 M = 262»<3>°

20 g etylisocyanat ble tilsatt til 3,8 g (r^jj) N-(2-hydroksyetyl)

-kanelsyreamid. Oppvarmning inntraf og ved kokepunktet gikk alkoholen i opplosning og en hvit felling oppsto efter tilbake-strom i ca. 10 minutter. Overskuddet av etylacetat ble destillert av. Et produkt ble oppnådd som krystalliserte som et hvitt

pulver i dikloretan. Utbytte ca. 90 %. Smeltepunkt Ih8,5 - 150,5°C (kapillarror).. Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 8. N-( N- fenyletoksykarbamyl)- kanelsyreamid C18<H>18<N>2°3 M = 310,3<»>+

Under anvendelse av arbeidsbetingelsene ifolge eksempel 8 ble 1£ g (f§§) N-(2-hydroksyetyl) -kanelsyreamid og 1,<»>+ g (jggj) fenylisocyanat behandlet, hvortil ble tilsatt 15 ml karbontetraklorid for homogeniseringsf ormål,. mens det hele'ble lunket ved omroring, og efter at det hele hadde fått henstå ble fellingen sugefiltrert. Et produkt ble oppnådd som krystalliserte i form av hvite flak i dikloretan. Smeltepunkt 152-151+0C . (kapillarror) . Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel . 9.

N- ( 2- hy dr ok sy etyl) - 3 ,*+, 5- trimetoksykanelsyreamld C1*+H19N °5 M = 281' 3°

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå mol ut fra <*>+,8 g (—j^q) 3 ,*+> 5-trimetoksykanelsyre omdannet til syreklorid, anvendt i rå form, ble et produkt oppnådd som krystalliserte i form av fine, hvite nåler i dikloretan og smeltet ved 133-13<*>+°C i et kapillarror.

Gravimetrisk analyse;

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 10.

N-( N- etoksykarbamyl)- kanelsyreamid

<C>12<H>ll+<N>2°3 M <=> 23^,25

Til 90 ml(la|fømo1) av en opplosning av fosgen i toluen ble tilsatt 19,1 g ( —375 ) N-(2-hydroksyetyl)-kanelsyreamid i opplosning i 200 ml tetrahydrofuran og ved en temperatur på eller under 7°C ble 23,<*>f g t<1»>8^"10<1>) kinolin tilsatt. En hvit felling ble dannet. Alt fikk oppnå romtemperatur, kinolinhydrokloridet ble sugefiltrert og torr ammoniakkgass ble bragt til å boble inn i filtratet i to timer. Den dannede felling ble sugefiltrert, va-sket med vann og tilsatt til det organiske filtrat som var blitt konsentrert.

Utbyttet var ca. 60-70% produkt, som krystalliserte i metanol i form av farvelose flak. Smeltepunkt 170-172°C (kapillarror). Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel il.

N-( 3- hydroksypropyl)- kanelsyreamid

<C>12<H>l5N02 M = 205,25

Under anvendelse av arbeidsbetingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 16,7 g (^5) cinnamoylklorid og 30 g (^q<01>) 3-amino-l-propanol ble et produkt oppnådd som krystalliserte i form av hvite skjell i dikloretan. Smeltepunkt 82-8<l>f<0>C (kapillarror) .

Gravimetrisk analyse:

Inf r ar od. spektrum (KBr) :

Eksempel 12, N-( 2- hydroksy- l- propyl)- kanelsyreamid C12<H>15NG2 M = 205,25

Under anvendelse av arbeidsbetingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 13,^ (f§^) cinnamoylklorid og <2>f g (jj<2>^) 1-amino-2-propanol ble et produkt oppnådd som krystalliserte i form av et hvitt pulver i dikloretan. Smeltepunkt 133-135°C (kapillarror) .

Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 13.

N-( l, 3- dihydroksy- 2- metyl- 2- propyl)- kanelsyreamid <C>13<H>17N03 M = 235,28

Under anvendelse av arbeidsbetingelsene ifolge eksempel 1 og

ved å gå ut fra 16,7 g (^jj) cinnamoylklorid og 23 g (21g°1 + 10 %) 2-amino-2-metylprdpan-l,3-diol ble et produkt oppnådd som krystalliserte i form av hvitt pulver i dikloretan. Smeltepunkt 105-107°C (kapillarror).

Gravimetrisk analyse:

Inf rarodspektrum (KBr) : ........

Eksempel 14. N- me ty1- N- 2- hydr ok sye tylkane1syr e amid <C>12<H>15N02 M = 2°5>25 ........

under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved- å gå ut fra .16,7. g C<2>^)' kaiielsyreklorid og 16,5 g ^iq"1 + 10 %) N-metyl-N-hydroksyetylamin ble et produkt oppnådd som krystalliserte i form av et hvitt pulver- i dikloretan. Smeltepunkt 79-8l°C (kapillarror).

Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 15.

NtN- bis( 2- hydroksyetyl) kanelsyreamid

C13H17N03 M = 235>28

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 8,1+ g (<2>^) cinnamoylklorid og 23 g ( r^ + 10 %) dietanolamin ble et produkt oppnådd, som krystalliserte i dikloretan som et hvitt pulver. Smeltepunkt 80-82<Q>C (kapillarror).

Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 16.

N-( 1- hydr oksy- 2- propy1)- kane1syre amid

<C>12<H>1?N0 M = 205,25

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å' gå ut fra 8, k g (^) cinnamoylklorid, 3,8 g (^) alaninol og h, 2 g (^5) natriumbikarbonat ble et produkt oppnådd som krystalliserte som små hvite flak i dikloretan. Smeltepunkt 131+-136°C

(kapillarror).

Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 17.

N-( 1, 3- dihydroksy- 2- propyl)- kanelsyreamid <C>12<H>15N03 M = 221,25

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå 6,5 g (Q,j0mo1 + 30%) cinnamoylklorid, 2,7 (°'jQ<mo1>) serinol og 3,8 g (^{q m°~*" + 50%) natriumbikarbonat ble et produkt oppnådd som krystalliserte i form av små hvite nåler i dikloretan. Smeltepunkt 125-126°C (kapillarror). . Eksempel 18.

N, N- bi s- ( 2- hydroksyetyl) - para- metoksykanelsyreamid .',' Cl*+H19N0t+ M - 265,30

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 13,5 g (0,75 ^Tjj) para-metoksykanelsyreklorid og 17,3 g (0,75 ^xé <+> 10 ^ dietanolamin ble et produkt oppnådd som krystalliserte som hvite nåler i dikloretan. Smeltepunkt 95-96°C (kapillarror).

Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 19.

Nf N- bis-( 2- hydroksyetyl) para- klorkanelsyreamid <C>13<H>16C1N03 M = 269,73

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra l!f,6 g (0,72 <S>j<i> ) para-klorkanelsyreklorid og 33 g (0,72 2^ + 10 %) dietanolamin ble et produkt oppnådd, som krystalliserte som hvite, fine nåler i dikloretan. Smeltepunkt 129-131°C (kapillarror).

Gravimetrisk analyse:

Eksempel 20.

N-( 2- hydroksyetyl)-. 3 A- dimetoksykanelsyreamid <C>13<H1>7N(V M = 251,28

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå mol ut fra 22,6 g (^) ikke renset 3,^-dimetoksykanelsyreklorid ble et produkt oppnådd, som krystalliserte i form av små, hvite flak i etylacetat. Smeltepunkt 122-123°C (kapillarror).. Gravimetrisk analyse.: ......

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 21 .

N- bis-/ fi- etyletoksykarbamyl7- kanelsyreamid

C19H27<N>3°5 M <=> 377,^3

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 8 og ved å gå ut fra 12 g (^l^) N,N-bis-(2-hydroksyetyl)-kanelsyreamid og 20 g etylisocyanat ble et produkt oppnådd, som krystalliserte i dikloretan som et bomullsliknende, hvitt produkt. Smeltepunkt 100-101°C (kapillarror). Gravimetrisk analyse:1

Infrarodspektrum ( KBr):

Eksempel 22. N-/ R- etoksykarbamyl7- para- :klorkanelsyreamid C12H13C1N2°3 , M = 268,70

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 11 og ved å gå ut fra 8 g (°-'in <m>°<1>) N- (2-hydroksyetyl) -para-klorkanelsyreamid, 200 ml tetrahydrofuran, 35 ml ( 0 '7 fø mol) av en opplosning av fosgen i toluen og 11,5 g (°'^ mo1) kinolin ble et produkt oppnådd som krystalliserte som små nåler med bomullsliknende utseende i metanol. Smeltepunkt 195-196°C.

Gravimetrisk analyse:

Inf rarodspektrum (KBr)-:

Eksempel 23.

N-( 2- hydroksy- l- propyl') para- klorkanelsyreamid

C12H1ifClN02 H = 239,70

Under anvendelse av arbeidsbetingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 10,1 g '(—21q) para-klorkanelsyreklorid og 18,7 g ("<jp>) l-amino-2-propanol ble et produkt oppnådd, som krystalliserte som små hvite nåler i etylacetat og smeltet ved 150-152°C i et kapillarror.

Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 24.

N-,/ ri- bis- hydroksymetyl- 2- hydroksy) etyl7kanel syre amid C13H17NOi+ M = 251,28

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 16,7 g (^Xq;) cinnamoylklorid, 30 ml dioksan, 26,6 g (^p + 10%) 2-amino-2-hydroksymetyl-propan-l,3-diol og 25 ml vann ble et produkt oppnådd, som krystalliserte som hvite nåler av bomullsliknende utseende i etylacetat og smeltet ved 152-15<*>+°C i et kapillarror..... Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 25..■ N- metyl- N-( 2- hydroksyetyl)- para- klorkanelsyreamid <C>12<H>lLfClN02 M - 239,70

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 10,1 g (^5) para-klorkanelsyreklorid og 15 g (^^0 N-<2->, metyl-aminoetanol ble et produkt oppnådd, som krystalliserte som hvite nåler i etylacetat. Smeltepunkt 113-H5°C i et kapillarror .

Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 26.

N-/ T2. 3- dihydroksy)- l- propyl7- kanelsyreamid C12H15N03 M = 221,2?

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 8,*+ g (^§é) cinnamoylklorid og 10 g (^| + 10$) 3-amino-propan-l,2-diol ble et produkt oppnådd, som krystalliserte som

små hvite korn i dikloretan og smeltet ved 85-87°C i et kapillarror.

Gravimetrisk analyse:

Inf rarodspektrum (KBr).:

Eksempel 21 .

N- fenyl- N-( 2- hydroksyetyl)- kanelsyreamid

<G>17<H>17N02 M = 267,32 -

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 8,<*>f g (^%) cinnamoylklorid og 15 g (^ <+> 10%) N-:(2-hydroksyetyl)-anilin ble et produkt-oppnådd, som krystalli serte i en blanding av etylacetat og heksan (3:1) i form av små hvite flak og som smeltet ved 73,5~7<1>+,5<0>C i et kapillarror. Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 28..

N-( 2- hydroksyetyl)- «- metylkanelsyreamid

<C>12<H>15N02 M ~~ 2°5>25

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 15 g (^j^ + 25 %) etanolamin. i 15 ml dioksan og 9,05 g (^755) a-metylkanelsyreklorid i 25 ml dioksan ble et produkt oppnådd, som krystalliserte som et bomullsliknende, hvitt produkt i etylacetat og smeltet ved 107-109<0>C i et kapillarror. Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 29.

N-( 2- hydr oksye tyl)- 3- me tyl- kane1syreamid

C12H15N02 W = 20^25

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 3,6 g O^qq<1>) 3-metylkanelsyreklorid (ikke renset) og 10 g etanolamin ble et produkt oppnådd, som krystalliserte i dikloretan som hvite krystaller og smeltet ved 75-76,5°C i et kapillarror. Gravimetrisk analyse:

Inf rarodspektrum (KBr).:

Eksempel ^ 0.

N-( 2- hydroksyetyl)- parametylkanelsyreamid

C12H15N02 M = 205,25

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå mol * ut fra 18 g (— Yq) para-metylkanelsyreklorid og 30 g etanolamin ble et produkt oppnådd, som krystalliserte i form av vakre, farvelose nåler i etylacetat,og som smeltet ved 107-108°C. Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 31.

N-( 2- hydroksyetyl)- orto- metylkanelsyreamid

C12H1^N02 M = 2°5>25

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 18 g (^Jq) orto-metylkanelsyreklorid og 30 g etanolamin ble et produkt oppnådd, som krystalliserte i etylacetat i form av hvite krystaller og smeltet ved 120-122°C i et kapillarror. Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Eksempel 3. 2.

N-( 2- hydroksyetyl)- meta- metylkanelsyreamid C12H15N02 M = 2°5>25

Under anvendelse av betingelsene ifolge eksempel 1 og ved å gå ut fra 15,3 g (<0>,<8>i0<m01>) meta-metylkaneylsyreklorid og 26 g ^0j+2^_mo<l>^ etanol ble et produkt oppnådd, som krystalliserte i dikloretan som hvite krystaller av monohydrat. Smeltepunkt

80-82°C i et kapillarror.

Vannmengde:

Gravimetrisk analyse:

Infrarodspektrum (KBr):

Farmakologiske prover.

Det var mulig å påvise den farmakologiske aktivitet hos denne serie av forbindelser på muskelkontraksjoner. Disse forbindelser modifiserer de polysynaptiske reflekser, særlig ved medul-larnivå. Myorelaksjon ble undersokt ved bestemmelse av forbin-delsenes beskyttelsesvirkning mot de mortale konvulsjoner som fremkalles ved injeksjon av stryknin subkutant i en mus, hvor-ved alkoloidet modifiserer kronakseterskien hos de medullære assosiasjonsneuroner.

Produktene ble administrert oralt med 1/30 av LD^q til mus, 10 minutter for strykninbehandlingen. Resultatene er uttrykt som prosent beskyttelse av dyrene mot de mortale kriser.

I folgende tabell I angis det beskyttelsesnivå, som ble iakttatt under de beskrevne betingelser, som prosent i forhold til standardforbindelsen (mefenesin).

2. Den kompletterende farmakologiske undersøkelse ble fortsatt i forbindelse med de beste forbindelser fra den forangående serie. Kjernevirksomheten hos rotter ble avbrudt ved seksjon av cerebral stammen mellom corpora quadrigemina. En elektrisk noci-septiv excitering av plantarpulpa fremkaller en kontraksjon av skinnebensmusklen, som registreres. De gjentatte exciteringer (hvert annet minutt) inhiberes ved administrering av myorelak-seringssubstanser på digestiv vei (duodenalfistel). De i tabell II angitte verdier representerer inhiberingsoverflaten definert ved inhiberingsintensiteten og ved den tid som har forlopet mellom forsvinningen av responsen og kontraksjonens tilbakegang til den opprinnelige amplitude. Verdien 100 tilskrives den ved standarden oppmålte overflate (gitt dose: 1/30 DL^q mur, peroralt).

Forbindelsene ifolge eksempel 1 medforer et.vesentlig fremskritt hvis hensyn tas til det forhold at tiden for tilbakegang til den normale respons er 1 time for mefenesin og 3 timer for den foretrukne forbindelse. 3. En nbyaktig undersøkelse av forbindelsen ifolge eksempel 1, betegnet "LCB 29", har. vist at: a) tiden for ..beskyttelse mot de mortale kriser med stryknin hos mus er avgjort bedre enn den som er iakttatt for de best kjente produkter. Når forbindelsene inngis 10 minutter, 1 time, 2 timer, 3 timer, h timer og 5 timer for inji sering av stryknin inntreffer det konstant at beskyttelsen av 50% av dyrene i en gruppe (DP^Q: beskyttende dose 50) fremdeles iakttas 5 timer efter inntagelse av LCB 29, men bare to timer efter inntagelse av klormezanon (de to produkter administreres i en ekvitoksisk do-se: 1/15 av .DL^q mus peroralt) .' b) Virkning sevnen er betydelig. Når stryknin injiseres med konstant hastighet i kaudalvenen hos en mus i komavigil-tilstand, er.det mulig å bestemme den gjennomsnittlige tid for oppkomst av konvulsjonstegn. Efter behandling med LCB 29 og klormezanon ble folgende resultater oppnådd:

c) Sentralvirkningen av forbindelsen LCB 29 er ikke særlig ut-preget. Dens analgetiske aktivitet hos mus, ved anvendelse av

Sigmund-teknikk, i en ekvitoksisk dose, er 1/6 av DL^q mus peroralt, hvilket er lik med 1/3 av den for aspirin. d) Likeledes er trankiliseringsvirknirg en svak. Den ble bestemt hos en mus ved proven ifolge Boissier, Tardy og Diverres (Med. Exp. 1960 - 3 - 81, 8h). Ved 300 mg/kg peroralt gjor den foretrukne forbindelse (LCB 29) proven positiv bare for h0% av dyrene i gruppen, mens klordiazepoksyd i en ekvitoksisk dose (1/10 av DL^0) gjor dette i 70% av tilfellene.

For forbindelsen LCB 29, i en dose på 100 mg/kg peroralt i en mus, synker den analgetiske og trankiliserende virkning til 0-verdien, mens myorelakseringsaktiviteten allerede er meget kraftig.

e) Den elektriske kortikalaktivitet, bestemt ved elektrokortiko-grafi H?å kaniner i komavigil-tilstand, forstyrres ikke av doser

som går opp til 5 mg/kg administrert intravenost, mens mefenesin i samme dose har en sedativ virkning, som påvises ved syn-kroniseringen av kortikalgrenene og desynkroniseringen av de dype sjikt (Rhynencefalon-Talamusmedian).

f) De toksiske virkningen av forbindelsen LCB 29 er begrenset, hvilket fremgår av LD^Q, bestemt i forbindelse med mus og rotter.

g) Den kroniske intoksikasjon hos rotter, som har absorbert forbindelsen LCB 29 i en mengde opp til en dose på <*>+00 mg/kg

pr. dag i flere uker, forer ikke til noen betydelige virkninger med hensyn til opptreden, vekt og biologiske, hematologiske eller histologiske virkninger.

h) På det autonome nervesystem har den foretrukne forbindelse - på en sovende hund og i intravenose doser som går opp til 30 mg/

kg - ikke noen toksisk virkning. Arterietrykket, koleresen, urinstrommen, den intestinale motricitet, den renale vasomotri-citet, sentraltemperaturen, re spirasjonsrytmen og -amplituden, kardialrytmen og elektrokardiogrammet i D2 forstyrres ikke merkbart.

Kliniske Prover

Klinisk viser forbindelsen LCB 29, som er N-(2-hydroksyetyl)-kanelsyreamid, seg å være av meget stor interesse innen revma-tologien, gynekologien, ved den funksjonelle rehabilitering og omskoleringen, enten efter kirurgisk operasjon eller langt efter at paralytiske angrep har avtatt, og også i neurologiske kon-traksjoner - utviklet sclerose i skiver, paraplegi - . Noen kliniske resultater gis i det folgende som eksempel for å påvise interessen for forbindelsen LCB 29, som under disse forhold be-traktes som et legemiddel. Legemidlet inngis peroralt i tabletter hver inneholdende 200 mg aktivt stoff.

Observasjon nr. 1

1 Mr. Maurice Le G - *+6 år gammel.

Bilateral koxatrose og lumbar artrose, uten vesentlig antice-

dentia.

Behandling: 3 tabletter pr. dag i 15 dager.

Myorelakseringseffekten ble undersokt på lumbar-para-vertebral-musklene (betydelig kontraksjon til venstre på grunn av mang-lende likevekt hos bekken) og på addukturmusklene hos hoftene. Det inntraff en stor forbedring i den venstre para-vertebralkon-traksjon, som var tydelig mot den 10. dag av behandlingen. Ut-preget forbedring i intermalleolaravstanden. Den subjektive virkning er meget betydelig.

Observasjon nr. 2.

Miss Jeanne G - 3<*>+ år gammel

Post-traumatiske eftervirkninger ved hoftenivå, som nødvendig-gjor en funksjonell omskolering.

Behandlingen med forbindelsen LCB 29 (3 tabletter pr. dag) gjor-de det mulig å oppnå en meget betydelig muskelrelaksasjon med betydelig innvirkning på smertene. Behandlingen ble fullfort ved påforing av en 10%'s salve i området for koxofemoralleddet. En kraftig funksjonell omskolering ble gjort mulig.

Observasjon nr. 3.

Mr. Jean C - 65 år gammel.

Sklerose i skiver som var utviklet i 10 år med paralysestadium

i de nedre kroppsdeler med betydelig stivhet. Mange neurologiske tegn, Babinsky positiv.

Behandlingen varte i 1 måned med 3 tabletter daglig.

Forbedringen var meget betydelig. Invaliden, som ikke lenger hadde kunnet gå opp trapper, kunne lett gå opp flere etasjer. Han kunne gå uten hjelp av stokk. Boyningen av benet ved vri-sten var blitt meget lett. Forbedringen fortsatte.

Behandlingen var hele tiden blitt tolerert meget godt.

Resept.

Legemidlet som inneholder forbindelsen LCB 29 kan administreres i flere egnede, medisinske former, slik som tabletter, injiser-bare ampuller, suppositorier og salver for utvendig anvendelse.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av som myorelakserende virksomme midler anvendelige, nye kanelsyreamider med f ormelen

hvor Rj^ og Rg hver betegner hydrogen, et lavere alkylradikal eller et lavere alkoksyradikal, R2 betegner hydrogen, halogen, et lavere alkylradikal eller et lavere alkoksyradikal, R^ og R^ hver beteg-ber hydrogen eller et lavere alkylradikal, R^. betegner hydrogen, et lavere alkylradikal, et lavere hydroksyalkylradi.kal, et fenylradikal eller lavere alkyl- NHCO0-C2H4-, Ry og Rg hver betegner hydrogen, et lavere alkylradikal eller et lavere hydroksyalky1-radikal , Rg betegner hydrogen, et lavere alkylradikal eller et lavere hydrok sya lky lradika 1 , R-^q betegner halogen, et lavere hydroksyalkylradika1, NH2-COO, lavere alkyl-NH COO og fenyl-NH COO-, et hydroksyradikal bortsett fra når R-^, R2, Rg, R^, R^, R^, Ry, Rg og Rg er hydrogen eller R-^, R2, Rg er metoksy, R^, R^, Ry, Rg, Rg er et hydrogenatom og R^ er 2-hydroksy-propyl,