DE2015447C3 - Muskelentspannendes Arzneimittel - Google Patents

Description

mg/kg

Prozentsatz der überlebenden
Tiere mit 1/30
der LDi₁,

N-(2-Hydroxy-

äthyl-zimtsäure-

amid 3000

233

Ratten wurden durch Sektion der Wirbelsäule

(Ή (Ή (ONH CH, CH,OH

Diese Arzneimittel besitzen ausgezeichnete muskelcntspannende Aktivität bei geringer Toxizität und langer Wirkungsdauer. jn

Sie können in üblichen Arzneimittelformen, wie als Tabletten, in Ampullen für Injektionen, als Suppositoric-.i oder Salben für äußerliche Anwendung verabreicht werden. Für innere Anwendung kann die Einheitsdosis des N-(2 Hydroxyalhyl)-zimisäureamids zwischen 10 η lind 1000 mg schwanken. In Suppositorien liegt die Menge zwischen 50 und 1000 mg.

Bei der Verabreichung des Arzneimittels kann die Tagesdosis bei 500 bis 1500 mg liegen.

Pharniakologische I Intersuchungen

1. Die phi.rmakologischc Aktivität des N-(2-Hydroxy 8thyl)-zimlsäu:<.;>mids konnte an Muskelkontraktionen nachgewiesen werden. Diese Verbindung modifizieri die poly«.>naptischcn Reflexe, insbesondere im Mcdullarbereieh. Die Muskelentspannung wurde an Hand der Verminderung tödlicher Konvulsionen, die durch Strychninirijektionen auf subkutanem Wege bei der Maus ausgelöst wurden, untersucht. Die Testsubstanzen Wurden oral in einer Menge von '/io der I.Dw bei oraler Verabreichung an Mäuse 10 Minuten vor der Behänd lung mil Strychnin gegeben. In der Tabelle I ist der dabei beobachtete Schutz gegen tödliche Konvoisionen als Prozentsalz der Wirkung der Vergleichssubstanz 3-(o Fdlyltxy)-1.2-propandiol angegeben.

Prozentsatz def überlebenden Tiere mit 1/30 defl

Tabelle I
Testsubstanz

d, bei
der Maus
pcrarnl

mg/kg

3-(o-TolyloxyH,2* 1400
propandiol

Zimlsäufcamid 1400

100 18

zwischen den vierfältigen Knoten dccerebriert. Eine elektrische Reizung der Fußsohlen löste eine Kontraktion des Schienbeinmuskels aus. die aufgezeichnet wurde. Die wiederholten Reizungen (alle 2 Minuten) wurden durch Verabreichung muskelentspannender Substanzen durch den Verdauungskanal gehemmt. Die in der folgenden Tabelle angegebenen Werte geben die Fläche in einem Diagramm an. die durch die Hemmungsintensität und durch die zwischen dem Verschwinden der Kontraktion und der Rückkehr zur ursprünglichen Kontraktionssiärke versirichene Zeil definiert ist. Der Wen 100 entspricht der Flache, die für die Verglcichssubsliinz gemessen wurde (verabreichte Dosi* '/10der I.Dw bei der Maus peroral).

Tabelle Il

Tcstsubslanz 3-(o-Tolyloxy)-l,2-pi >pandiol
₄- N-(2-IIydroxyälhyl)-zimtsaurcamid

Prozentsatz der Kontraklionshemniuni! bei
Mi mg/kg'

KK)
200

Das N (2 HydroxvathylJ-zinilsaureamid ist weseni lieh besser, wenn man die Tatsache beniil-sichiigt. dall die Rückkehrzeit zur normalen Konlrakiion I Stunde fiir 3 (o Iolyloxy)l.2-propandiol und J Stunden fur N (2-Hvdroxyäthyl)-zimlsäurcamidbeträgt

3. Die Schuizdaucr gegen die tödliche Wirkung von Strychnin bei der Maus isl beträchtlich länger als bei den besten bekannten Verglcichssiibslanzcn. Wenn man die Verbindungen IO Minuten. I Stunde. 2. 3. 4 und > Stunden vor der Strychnininjcktion verabreicht, sind 50% der Tiere einer Versuchsgruppe noch 5 Stunden nach Einnahme des N (2-1 lydroxyälhyl) zimlsäurc amids. aber nur 2 Stunden nach Einnahme von 2-(p-Chiorphcnyl)-tctrahydrö-3-melhyl-4l I-1 ₍34hia/in· 4-On-IjHIiOXId geschützt (Verabreichung */i-» der LD',o beider Maus pcfaf.nl).

Wenn man das Strychnin in die Schwatizvche der vigilen Maus mit konstanter Geschwindigkeit perfundiert, ist es möglich, die mitllürc Zeit des Verseil winclcns von Kofivul' ionen zu ermitteln. Nach Behandlung mit den beiden obigen Testsubstanzen erhielt man die folgenden Ergebnisse:

Tabelle III

Testsubstan/

(Vi< der LD<i_U bei der Maus peroral)

Prozentuale Verlängerung der Zeit des Verschwindens von toxischen Anzeichen bei den behandelten Mäusen im Verhältnis zu Kontrolltieren

Dauer des Verschwindens der
ersten konvulsiven Krise

Opistholonus

N-(2-HydroxyäthyI)-zimtsäureamid

2-(p-Chlorphenyl)-tetrahydro-3-rnethyMH-l,3-thiazin-4-on-l,l-dioxid

Die zentrale Wirkung des N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamids ist sehr schwach ausgeprägt. Ihre anlagetische Wirkung auf die Maus ist bei äquitoxischer Dosis (¹Aj der LD50) bei der Maus peroral '/i derjenigen von Acetylsalicylsäure. Auch ist die beruhigende Wirkung Bering. Bei 300 mg/kg perorai (tvied. Exp. i960,3, Si, 84) ergibt die erfindungsgemäß verwendete Verbindung nur bei 40% der Tiere der Versuchsgruppe einen positiven Test, wahrend bei äquitoxischer Dosis ('/io der LD50) die obige Vergleichsverbindung bei 70% der Tiere einen positiven Test ergibt Bei der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung fallen bei der Dosis von 100 mg/kg peroral bei der Maus die analgetischen und Beruhigungseffekte auf Null, während die muskelcntspannende Wirkung schon sehr kräftig ist.

4. Die Toxizität -'on N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäureamid ist erheblich geringer als die Her Vergleichssubxtiinzen. wie Tabelle IV zeigt.

120	140	Testsubstanz	LDs1I oral
10	35		(mg/kg)
r. Tabelle IV		N-(2-Hydroxyäthyl)-	3000
Versuchstier	zimtsäureamid
	3-{o-TolyIoxy)-l,2-	1400
.11 Maus	propandiol
	2-(p-ChlorphenyO-	1400
Maus	tetrahydro-methyl-
	4H-l,3-thiazin-4-on-
Maus	l.l-dioxid
	N-(2-Hydroxyäthyl)-	3000
	zimtsäureamid
«1 Ratte

Claims (1)

1. Patentanspruch: Muskelentspannendes Arzneimittel, enthaltend N-(2-HydroxyäthyI)-z-imtMiureamid.

   Die Herstellung von N-(2-Hydroxyäthyl)-zimtsäure-

   amid ist in »Journal of Biological Chemistry«, io Testsubstanz 175-171-92 (1048) beschrieben. Diese Verbindung wurde jedoch lediglich als Zwischenprodukt einer Biosynthese, nicht aber hinsichtlich pharmakologischer Eigenschaften untersucht.

   Die der Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe i> bestand nun darin, ein gegenüber bekannten Mitteln bezüglich der Aktivität oder Toxizität verbessertes muskelentspannendes Arzneimittel zu erhalten.

   Die muskelenupannenden Arzneimittel nach der 'Erfindung enthalten N (2 Hydroxväthy!) zimtsäureamid der Formel

   LD**, bei
   der Maus
   peroral