FR2526317A1 - Forme medicamenteuse de theophylline a action prolongee - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UNE FORME DE THEOPHYLLINE A ACTION PROLONGEE. LA THEOPHYLLINE, SOUS FORME LIBRE OU DE SEL, EST ASSOCIEE 5 AU N-(HYDROXY-2 ETHYL) CINNAMAMIDE, COMMUNEMENT DESIGNE "IDROCILAMIDE". LA COMPOSITION MEDICAMENTEUSE EST UTILISABLE DANS LE TRAITEMENT DE L'ASTHME AVEC MAINTIEN APRES UNE PRISE D'UN TAUX SANGUIN DE THEOPHYLLINE STABLE ET PROLONGE.
Description
La présente invention représente une forme méaioamenteu- se de théophylline à action prolongée.
La théophylline, diméthyl-i,3 xanthine, se présente sous forme d'une poudre blanche de saveur amère, peu soluble dans i'eau, de formule
Elle possède un effet bronchodilatateur dû à une relaxation des muscles lisses bronchiques ; elle est active vis à vis de tous les agents bronchoconstricteurs. Elle exerce également une action inhibitrice vis à vis des mastocytes en inhibant partiellement leur dégranulation avec libération d'histamine dans les réactions dthyper- sensibilité.
Comme, R.W BUTCHER et E.W SUTRERLANS, J. Biol. Chem.
tome 237, pages 1244 à 1250 (1962) l'ont montré, cette activité semble liée à une inhibition compétitive, sur la phosphodiestérase, enzyme qui catalyse la transformation de l'AxP cyclique (3'-5' Adénosine mono phosphate cyclique)en 5' - AIIP. Il en résulte une augmentation tissulaire de l'NP cyclique qui serait responsable de l'activité de la théophylline.
La théophylline est utilisée depuis longtemps dans le traitement de l'asthme, mais son utilisation avait connu un certain discrédit, le produit étant considéré comme mal toléré et peu efficace. De nouvelles techniques de dosage, par chromatographie liquide haute performance et par les méthodes immuno-enzymologiques, permet- tent maintenant une détermination simple et précise des taux sanguins de théophylline. Ces méthodes ont fait progresser l'utilisation du mediáments et la théophylline reprend une place importante dans le traitement de l'asthme.Quoique l'utilisation des adrénocorticostéroïdes puisse parfois etre nécessaire dans le traitement de la maladie, les médicaments bronchodilatateurs occupent une place dominante dans la thérapeutique et parmi eux la théophylline est sans doute le médicament le plus utile.
La théophylline est très bien absorbée par voie orale.
Par contre, par voie rectale l'absorption est très irrégulière. L'administration intrapulmonaire par aérosol est inefficace.
On a établi une reLation effet-concentration sanguine.
Pour un taux sanguin compris entre 5 et 29 mg/l, l'amelioration de la capacité vitale pulmonaire est proportionnelle au logarithme de la concentration. Au dessus d'une concentration de 20 mgjl peuvent apparaître des signes d'intolérance : désordres digestifs, troubles nerveux, troubles cardiaques puis atteinte neurologique.
La majeure partie de la théophylline est métabolisée au niveau hépatique pour donner des métabolites inactifs éliminés par le rein. Sa demi-vie est variable avec l'âge et avec les individus ; elle est en moyenne voisine de 6 heures chez l'adulte normal, mais des demi-vies de 4 heures ne sont pas exceptionnelles.
Pour assurer un bon résultat, il faudrait que les malades absorbent une prise du médicament toutes les 6 heures. Cependant, comme la maladie asthmatique revêt un caractère chronique, il n'est guère possible d'obtenir un traitement bien suivi avec des prises aussi fréquentes et régulièrement espacées dans la journée.
On a proposé diverses formulations galéniques - du type micro granules par exemple - à partir desquelles la théophylline se trouve lentement libérée dans l'appareil digestif.
Toutefois, il apparait souhaitable d'obtenir des taux sanguins plus durables, ce qui permettrait de simplifier la posologie, en diminuant le nombre de prises médicamenteuses, et aussi en diminuant les fluctuations des taux sanguins.
Il a été recherché une association de la théophylline avec un produit maintenant son taux sanguin dans des limites thérapeutiques favorables avec une action prolongée.
Il a été trouvé une association de théophylline qui pallie l'inconvénient de la demi-vie relativement courte de la théophylline, et permet d'obtenir après une prise un taux sanguin de théophylline stable et prolongé, avec une efficacité thérapeutique de 24 heures sur 24.
Selon l'invention la théophylline est associée au N-(hydroxy-2 éthyl) cinnamamide, communément désigné "idrocilamiden.
L"'idrocilamide" répond à la formule chimique suivante t
Les constantes physiques de ce composé et son application comme médicament sont décrites dans le brevet d'invention fran çais 2.040.181, au nom de la demanderesse.
L"'idrocilamide" est un myorelaxant qui agit en déprimant les interneurones spinaux et en provoquant de l'hypotonie mus- culaire.
Les proportions de l"'idrocilamide" dans l'association sont adaptées, en particulier à l'âge et au poids des malades.
L"'idrocilamide" exerce une action au niveau de la métabolisation de la théophylline, même à faible dose. Il peut être associé à la théophylline dans un rapport pouvant varier de 0,1 à 4 suivant le sujet et la forme galénique.
La théophylline peut être introduite dans l'association sous forme libre ou combinée par exemple avec ltéthylène diamine (euphylline, aminophylline). On peut envisager l'emploi en addition de théophylline et aminophylline.
La dose unitaire en association principe actif théophylline ou dérivé + idrocilamide peut varier entre 50 et 600 mg. On peut proposer un traitement en deux prises par jour espacées de douze heures.
L'association suivant l'invention constitue un médicament utilisable dans les applications de la théophylline et dérivés, notamment dans le traitement de l'asthme.
A titre d'exemple non limitatif, on a conduit une série d'essais cliniques comparatifs. A cinq malades asthmatiques, adultes de sexe masculin, on a administré par voie orale deux fois par jour, à 8 heures et à 20 heures, une prise simultanée de 200 mg de théophylline et de 100 mg d'idrocilamide. Le 4e jour, après l'établissement de l'état d'équilibre, on a dressé à différents temps le taux sanguin de théophylline chez les malades ainsi traités. Le dosage a été réalisé par chromatographie liquide haute pression (appareil de
Waters - adsorbant Lichrosorb RP 18 de Merck - Solvant phosphate monopotassique, formamide, méthanol. Détection par spectrophotométrie UV). Les moyennes des valeurs obtenues figurent dans le tableau I ci-dessous Tableau I
Waters - adsorbant Lichrosorb RP 18 de Merck - Solvant phosphate monopotassique, formamide, méthanol. Détection par spectrophotométrie UV). Les moyennes des valeurs obtenues figurent dans le tableau I ci-dessous Tableau I
<tb> <SEP> Temps <SEP> Concentration <SEP> sanguine
<tb> en <SEP> théophylline
<tb> avant <SEP> la <SEP> prise <SEP> du <SEP> matin <SEP> le <SEP> 4e <SEP> jour <SEP> 9,5 <SEP> mg/i <SEP>
<tb> 2 <SEP> heures <SEP> après <SEP> la <SEP> prise <SEP> du <SEP> matin <SEP> 11,5 <SEP> mg/l
<tb> 4 <SEP> heures <SEP> apres <SEP> 12 <SEP> mg/l <SEP>
<tb> 8 <SEP> heures <SEP> après <SEP> 11s5 <SEP> m <SEP> il <SEP>
<tb> 12 <SEP> heures <SEP> apyres <SEP> 10 <SEP> mg/l
<tb>
On peut faire es constatations suivantes
i) -Le matin, avant toute prise du médicament le taux sanguin de théophylline est de 9,5 mg l, c'est-a-uire dans une zone de
concentration active. Comme il s'agit de la concentration la plus basse, puisque la plus éloignée de la prise du médicament, cela
signifie que pendant toute la nuit, la concentration sanguine a été
suffisante pour assurer l'activité thérapeutique.
<tb> en <SEP> théophylline
<tb> avant <SEP> la <SEP> prise <SEP> du <SEP> matin <SEP> le <SEP> 4e <SEP> jour <SEP> 9,5 <SEP> mg/i <SEP>
<tb> 2 <SEP> heures <SEP> après <SEP> la <SEP> prise <SEP> du <SEP> matin <SEP> 11,5 <SEP> mg/l
<tb> 4 <SEP> heures <SEP> apres <SEP> 12 <SEP> mg/l <SEP>
<tb> 8 <SEP> heures <SEP> après <SEP> 11s5 <SEP> m <SEP> il <SEP>
<tb> 12 <SEP> heures <SEP> apyres <SEP> 10 <SEP> mg/l
<tb>
On peut faire es constatations suivantes
i) -Le matin, avant toute prise du médicament le taux sanguin de théophylline est de 9,5 mg l, c'est-a-uire dans une zone de
concentration active. Comme il s'agit de la concentration la plus basse, puisque la plus éloignée de la prise du médicament, cela
signifie que pendant toute la nuit, la concentration sanguine a été
suffisante pour assurer l'activité thérapeutique.
2) - Pendant ce 4e jour, après la prise du matin, le taux
sanguin subit une augmentation modérée, restant globaiem.ent dans une
zone comprise entre 10 et 15 mg/l. Le taux sanguin est donc stable.
sanguin subit une augmentation modérée, restant globaiem.ent dans une
zone comprise entre 10 et 15 mg/l. Le taux sanguin est donc stable.
3) - 12 neures après la prise du matin, et avant la prise du
soir, le taux sanguin est encore de 10 mg/l, taux suffisant pour assurer l'action thérapeutique.
soir, le taux sanguin est encore de 10 mg/l, taux suffisant pour assurer l'action thérapeutique.
On peut donc conclure qu'avec cette association théophylline + "idrocilamide" on obtient un taux stable et prolongé de théophylline permettant une efficacité thérapeutique de 24 heures sur 24.
Ces résultats sont à comparer à ceux obtenus, dans les mêmes conditions, avec l'administration de 200 mg de théophylline seule ; ils sont résumés das le tableau II ci-dessous.
Tableau II
<SEP> R <SEP> =l
<tb> <SEP> Temps <SEP> Concentration <SEP> sanguine
<tb> <SEP> en <SEP> théophylline
<tb> avant <SEP> la <SEP> prise <SEP> du <SEP> matin <SEP> le <SEP> 4e <SEP> jour <SEP> 2 <SEP> <SEP> mg/i <SEP>
<tb> 2 <SEP> heures <SEP> après <SEP> la <SEP> prise <SEP> du <SEP> matin <SEP> 7,5 <SEP> mg/l
<tb> 4 <SEP> heures <SEP> après <SEP> 10,5 <SEP> mg/l
<tb> 8 <SEP> heures <SEP> après <SEP> 5,5 <SEP> mg/i <SEP>
<tb> 12 <SEP> heures <SEP> après <SEP> 1,5 <SEP> mg/l <SEP>
<tb>
Le graphique représenté sur la figure du dessin annexé récapitule et visualise les résultats obtenus le 4ème jour quand on administre à l'homme, deux fois par jour à 12 heures d'intervalle, la même dose de 200 mg de théophylline seule ou associée à 100 mg d'"idrocilamide". Le temps en heures (t) après la prise du matin est porté en aboisses, le temps O correspondant à la prise du médicament au 4ème jour. Les concentrations sanguines de théophylline en mg/l (th mg/l) sont portées en ordonnées.La courbe I correspond aux résultats après une prise de 200 mg de théophylline, la courbe II correspond aux résultats après une prise du treiicament constitué par 200mg dethéophylline associée à 100 mg d"'idrociiamide",
outre qu'un taux sanguin prolongé est obtenu grâce à l'association de l"'idrocilamide" à la théophylline, on ccnstate que l'aire sous la courbe II est bien supérieure pour l'association, alors qu'une même dose de 200 mg de théophylline a été administrée dans les deux cas.
<tb> <SEP> Temps <SEP> Concentration <SEP> sanguine
<tb> <SEP> en <SEP> théophylline
<tb> avant <SEP> la <SEP> prise <SEP> du <SEP> matin <SEP> le <SEP> 4e <SEP> jour <SEP> 2 <SEP> <SEP> mg/i <SEP>
<tb> 2 <SEP> heures <SEP> après <SEP> la <SEP> prise <SEP> du <SEP> matin <SEP> 7,5 <SEP> mg/l
<tb> 4 <SEP> heures <SEP> après <SEP> 10,5 <SEP> mg/l
<tb> 8 <SEP> heures <SEP> après <SEP> 5,5 <SEP> mg/i <SEP>
<tb> 12 <SEP> heures <SEP> après <SEP> 1,5 <SEP> mg/l <SEP>
<tb>
Le graphique représenté sur la figure du dessin annexé récapitule et visualise les résultats obtenus le 4ème jour quand on administre à l'homme, deux fois par jour à 12 heures d'intervalle, la même dose de 200 mg de théophylline seule ou associée à 100 mg d'"idrocilamide". Le temps en heures (t) après la prise du matin est porté en aboisses, le temps O correspondant à la prise du médicament au 4ème jour. Les concentrations sanguines de théophylline en mg/l (th mg/l) sont portées en ordonnées.La courbe I correspond aux résultats après une prise de 200 mg de théophylline, la courbe II correspond aux résultats après une prise du treiicament constitué par 200mg dethéophylline associée à 100 mg d"'idrociiamide",
outre qu'un taux sanguin prolongé est obtenu grâce à l'association de l"'idrocilamide" à la théophylline, on ccnstate que l'aire sous la courbe II est bien supérieure pour l'association, alors qu'une même dose de 200 mg de théophylline a été administrée dans les deux cas.
Puisque l'absorption de la théophylline par la voie orale est très bonne, cette constatation indique que le mécanisme d'action est lié à une interférence de l'"idroeilamide" sur le métabolisme de la théophylline dont la demi-vie se trouve ainsi prolongée.
Chez les adultes à fonction rénale normale, on sait que la posologie de la théophylline varie d'un sujet à l'autre, malgré la bonne absorp tion du médicament. C'est que cette variation provient d'une différenoe dans la capacité individuelle de métabolisation. L"'idrocilami- de" agissant au niveau de cette métabolisation, l'association permettra une meilleure uniformisation des posologies.
Par la suite quinze autres malades asthmatiques ont été traités avec l'association théophylline-idrocilamide. Il n'y a que peu de problème de tolérance et les résultats thérapeutiques ont été bons. Dans quelques cas, des résultats particulièrement favorables ont été obtenus, avec sevrage des corticoïdes.
Il est donné ci-après, à titre illustratif quelques formulations associant la théophylline ou l'aminophylline à l"'idro- oilamide" utilisables en thérapeutique. Les proportions d"'idrocilamide" dans l'association sont variables afin de tenir compte, en particulier, de l'âge et du poids des malades.
nO I Comprimés
Théophylline 200 mg
"Idrocilamide" 200 mg
Lactose 34 mg
Amidon 33 mg
Gélatine 10 mg
Acide alginique 20 mg
Stéarate de magnésium 3 mg
500 mg
nO 2 "Comprimés sécables en bâtonnets"
Théophylline q 200 mg
'iIdrocil ami de" 400 mg
Lactose 50 mg
Amidon 50 mg
Gélatine 15 mg
Acide aiginique 30 mg
Stéarate de magnésium 5 mg
750 mg
n0 3 Comprimés dragéifiés
Théophylline 200 mg 100 mg
"Idrocilamide" 100 mg 100 mg
Lactose 37 mg 40 mg
Amidon 36 mg 40 mg
Gélatine 8 mg 6 mg
Acide alginique 16 mg 12 mg
Stéarate de magnésium 3 mg 2 mg
400 mg 300 mg
Enrobage de dragéifica
tion qs 600 mg 500 mg
Enrobage de.dragéification : sucre, gomme arabique, gélatine, talc, cire blanche.
Théophylline 200 mg
"Idrocilamide" 200 mg
Lactose 34 mg
Amidon 33 mg
Gélatine 10 mg
Acide alginique 20 mg
Stéarate de magnésium 3 mg
500 mg
nO 2 "Comprimés sécables en bâtonnets"
Théophylline q 200 mg
'iIdrocil ami de" 400 mg
Lactose 50 mg
Amidon 50 mg
Gélatine 15 mg
Acide aiginique 30 mg
Stéarate de magnésium 5 mg
750 mg
n0 3 Comprimés dragéifiés
Théophylline 200 mg 100 mg
"Idrocilamide" 100 mg 100 mg
Lactose 37 mg 40 mg
Amidon 36 mg 40 mg
Gélatine 8 mg 6 mg
Acide alginique 16 mg 12 mg
Stéarate de magnésium 3 mg 2 mg
400 mg 300 mg
Enrobage de dragéifica
tion qs 600 mg 500 mg
Enrobage de.dragéification : sucre, gomme arabique, gélatine, talc, cire blanche.
n 4 Comprimes gastrorésistante
Préparation des comprimés selon la formule n 3. Avant dragéification les comprimés sont rendus gastrorésistants par application de phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose en solution dans l' acétone-isopropanol.
Préparation des comprimés selon la formule n 3. Avant dragéification les comprimés sont rendus gastrorésistants par application de phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose en solution dans l' acétone-isopropanol.
ne 5 Suppositoires
Aminophylline 300 mg
"Idrociiamide" 100 mg
Glycérides semi-synthétiques qsq 1 suppositoire
d'environ 3 g.
Aminophylline 300 mg
"Idrociiamide" 100 mg
Glycérides semi-synthétiques qsq 1 suppositoire
d'environ 3 g.
ne 6 Solution injectable
Théophylline 100 mg 50 mg
"Idrocilamide" 15 mg . 15 mg
Anisate de sodium 300 mg 150 mg
Ethanol à 96e 0,25 mi 0,25 il
eau ppi qsp 5 mi 5 ml
Théophylline 100 mg 50 mg
"Idrocilamide" 15 mg . 15 mg
Anisate de sodium 300 mg 150 mg
Ethanol à 96e 0,25 mi 0,25 il
eau ppi qsp 5 mi 5 ml
Claims (6)
1 - Médicament à base de théophylline à action prolongée, caractérisé par l'association de la théophylline (diméthyl-1,3 xanthine) ou dérivé au N-(hydroxy-2 éthyl) cinnamamide, communément désigné "i drocilamide".
2 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l"'idrocilamide" est associé à la théophylline ou dérivé dans un rapport variant de 0,1 à 4 suivant le sujet traité et la forme galénique.
3 - Médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la dose unitaire en association principe actif théophylline ou dérivé + "idrocilamide" est comprise entre 50 et 600 mg.
4 - Médicament selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la xanthine introduite dans l'association est la théophylline sous forme libre ou combinée avec l'éthylène diamine dite aminophylline, seule ou en mélange.
5 - Médicament selon une quelconque des revendications i à 4 caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de comprimés, ampoules injectables ou suppositoires.
6 - Médicament selon une quelconque des revendications i à 5, utilisable dans le traitement de l'asthme.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8207695A FR2526317A1 (fr) | 1982-05-04 | 1982-05-04 | Forme medicamenteuse de theophylline a action prolongee |
| AT83400829T ATE16566T1 (de) | 1982-05-04 | 1983-04-27 | Arzneimittelform von theophyllin mit verlaengerter wirkung. |
| DE8383400829T DE3361275D1 (en) | 1982-05-04 | 1983-04-27 | Sustained-release theophyllin drug formulation |
| EP83400829A EP0094283B1 (fr) | 1982-05-04 | 1983-04-27 | Forme médicamenteuse de théophylline à action prolongée |
| IL68535A IL68535A (en) | 1982-05-04 | 1983-04-29 | Long-acting pharmaceutical compositions containing theo-phylline and cinnamic acid derivatives and certain such novel cinnamic acid derivatives |
| AU14084/83A AU554914B2 (en) | 1982-05-04 | 1983-04-29 | Long-acting theophyiline in medicinal form |
| IE1004/83A IE54903B1 (en) | 1982-05-04 | 1983-05-02 | Long-acting theophylline in medicinal form |
| NZ204072A NZ204072A (en) | 1982-05-04 | 1983-05-02 | Pharmaceutical compositions which contain theophylline as active ingredient |
| US06/491,025 US4512994A (en) | 1982-05-04 | 1983-05-03 | Long-acting theophylline in medicinal form |
| CA000427333A CA1199582A (fr) | 1982-05-04 | 1983-05-03 | Forme medicamenteuse de theophylline a action prolongee |
| ZA833184A ZA833184B (en) | 1982-05-04 | 1983-05-04 | Long-acting theophylline in medicinal form |
| JP58077676A JPS58219118A (ja) | 1982-05-04 | 1983-05-04 | テオフイリンを基材とする医薬組成物およびこれに使用される置換桂皮酸アミド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8207695A FR2526317A1 (fr) | 1982-05-04 | 1982-05-04 | Forme medicamenteuse de theophylline a action prolongee |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2526317A1 true FR2526317A1 (fr) | 1983-11-10 |
| FR2526317B1 FR2526317B1 (fr) | 1984-10-05 |
Family
ID=9273684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8207695A Granted FR2526317A1 (fr) | 1982-05-04 | 1982-05-04 | Forme medicamenteuse de theophylline a action prolongee |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58219118A (fr) |
| AU (1) | AU554914B2 (fr) |
| FR (1) | FR2526317A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA833184B (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2040181A1 (fr) * | 1969-04-02 | 1971-01-22 | Lipha |
-
1982
- 1982-05-04 FR FR8207695A patent/FR2526317A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-04-29 AU AU14084/83A patent/AU554914B2/en not_active Ceased
- 1983-05-04 ZA ZA833184A patent/ZA833184B/xx unknown
- 1983-05-04 JP JP58077676A patent/JPS58219118A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2040181A1 (fr) * | 1969-04-02 | 1971-01-22 | Lipha |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, volume 92, no. 25, 23 juin 1980, page 13, abrégé 208747f (COLUMBUS OHIO, US) & Eur.J.Clin.Pharmacol. 1980, 17(1),37-43, J.L. BRAZIER et al. "Inhibition by idrocilamide of the disposition of caffeine" * |
| EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, CHIMICA THERAPEUTICA, volume IX, no. 5, septembre-octobre 1974 (CHATENAY-MALABRY) M. BELLEVILLE ET AL: "Taux sanguins et élimination urinaire d'un nouveau myorelaxant le "N-(hydroxy-2 éthyl)cinnamamide" (LCB.29) pages 543-547 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA833184B (en) | 1984-02-29 |
| AU554914B2 (en) | 1986-09-04 |
| JPS58219118A (ja) | 1983-12-20 |
| FR2526317B1 (fr) | 1984-10-05 |
| AU1408483A (en) | 1983-11-10 |
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