WO2008113929A1 - Composition pharmaceutique renfermant du phloroglucinol et du paracetamol - Google Patents

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WO2008113929A1
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paracetamol
phloroglucinol
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Jean-Jacques Serrano
Claudette Serrano
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Promindus (Actions Promotionnelles Dans L'industrie Et Le Commerce)
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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an antispasmodic (phoroglucinol) and an analgesic (paracetamoi).
  • Said composition suitable for oral or rectal administration, is particularly effective in antispasmodic therapy.
  • Spasm is an involuntary contraction, sudden, intense and very painful. It can be of renal origin in the case of renal colic, of hepatic origin in the case of hepatic colic, of intestinal origin in cases of intestinal spasm and spasmodic colitis, of gynecological origin in the case of dysmenorrhea.
  • spasm is accompanied by extremely intense and persistent pain.
  • antispasmodic There are two types of antispasmodic:
  • neurotropic antispasmodics such as atropine and its derivatives, scopolamine, quaternary ammoniums such as tiemonium iodide, butylhyoscine bromide ... and
  • musculotropic antispasmodics such as papaverine, mebevirine, trimebutine, pinaverium bromide, phloroglucinol and derivatives thereof
  • Neurotropic antispasmodics are less used because of the adverse effects that result from their antimuscarinic pharmacological action. Indeed, muscarinic receptors are very widely distributed in a variety of organs and peripheral and central tissues. Thus, a desired pharmacological action, for instance on intestinal peristalsis, is in most cases accompanied by undesirable effects on salivary secretion, the heart, the respiratory system, urogenital system. Moreover, said neurotropic antispasmodics are strictly contraindicated. indicated in cases of glaucoma, prostatic hypertrophy, urination disorders, pyloric stenosis ...
  • musculotropic type antispasmodics much better tolerated, are much more frequently used, with much more limited secondary actions.
  • phloroglucinol relaxes the contracted smooth fiber regardless of the type of contraction, without other systemic effects, nor contraindication, even at high doses.
  • phloroglucinol CAS: 108-73-6, 1,3,5-trihydroxy-benzene
  • It is widely known and used, alone, as a drug active ingredient. It is therefore a musculotropic antispasmodic. It is particularly active on the digestive system and the genitourinary system. It lifts the spasm of smooth muscle fibers and thus calms the pain. It is particularly indicated for:
  • Phloroglucinol is perfectly tolerated, its side effects are nil or negligible: it was possible to note, at most, very rare skin reactions of allergic type. It is not teratogenic or mutagenic. Clinically, the widespread use of phloroglucinol has not revealed any malformation risk to date. There are no known contraindications or precautions for use except with morphine which has a spasmogenic effect.
  • the toxicity of phloroglucinol is very low. For example, it is possible to take up to eight Lyocs per day (which is 640 mg) or three 40 mg injectable ampoules per day.
  • Phloroglucinol is also used in children.
  • Paracetamol (CAS: 103-90-2; 4-acetylaminophenol) is also widely known and used as a drug active ingredient. It intervenes alone or in combination with another active ingredient such as codeine or vitamin C. To the knowledge of the inventors, it has not been associated with an antispasmodic.
  • Paracetamol is a compound particularly indicated as an analgesic and for its antipyretic properties. It is a perfectly well tolerated substance in adults and children. Of all the antipyretic analgesics, it is the most used. It has no anti-inflammatory properties and therefore does not develop any gastrotoxicity, even when taken in a chronic and high dose. Side effects are nil or negligible: at most, there have been rare cases of reversible hypersensitivity upon discontinuation of treatment.
  • Paracetamol is not teratogenic or mutagenic.
  • overdose since doses of 10 g per day must be attained, it can trigger severe hepatic toxicity.
  • This type of overdose is exceptional in that paracetamol is used and is effective without having to exceed, in the most severe cases, the dose of 4 g per day.
  • Paracetamol is used in various forms, more particularly in the form of;
  • analgesics have been judiciously excluded, such as: nonsteroidal anti-inflammatory drugs or their derivatives, known for their analgesic properties when used at a low dose but having, even at said low doses, the disadvantages of anti-inflammatory drugs ;
  • Said combination - phloroglucinol + paracetamol - also develops, quite surprisingly, in a context of antispasmodic therapy, a potentiating synergistic action of each of said phloroglucinol and paracetamol.
  • at least one of said active ingredients is used. It is the merit of the inventors to have demonstrated said synergy and therefore the great interest of the association: phloroglucinol + paracetamol.
  • the first subject of the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral or rectal administration, which comprises, on the one hand, phloroglucinol and, on the other hand, paracetamol, in a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical composition for oral or rectal administration which comprises, on the one hand, phloroglucinol and, on the other hand, paracetamol, in a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the two active ingredients are formulated together (a unitary form is involved); they are formulated together for oral or rectal administration.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is suitable for such administration, orally or rectally.
  • the pharmaceutical compositions of the invention contain the two active ingredients identified above.
  • they do not contain other active principle (s).
  • the pharmaceutically acceptable excipient is not, per se, original. It is suitable for the formulation of the two active ingredients. It is adapted to the desired route of administration (oral or rectal route), to the nature of the desired dosage form.
  • the pharmaceutical compositions of the invention are available in all galenic forms suitable for oral or rectal administration. Said galenic forms may especially consist of: tablets, capsules, powders, granules, lyophilisates, drinkable solutions, syrups, suspensions and suppositories. This list is not exhaustive.
  • tablette refers to all kinds of tablets including effervescent tablets, dispersible tablets and orodispersible tablets.
  • the active ingredients in question - phloroglucinol and paracetamol - are advantageously formulated, together, in the form of effervescent tablets.
  • effervescent tablets generally generate solutions (aqueous) whose pH is between 3 and 7. They advantageously generate solutions whose pH is close to or equal to 5.
  • the effervescent tablets in question develop effervescence in a manner known per se. especially in association with their wording:
  • At least one organic acid and / or at least one organic acid salt at least one organic acid and / or at least one organic acid salt; and at least one strong base and / or at least one strong base salt.
  • Said at least one organic acid is advantageously chosen from citric acid, tartaric acid, malic acid and acetic acid; said at least one strong base salt is advantageously selected from bicarbonates and carbonates of sodium, calcium, magnesium and potassium.
  • effervescent tablets containing the two active ingredients phloroglucinol and paracetamol are particularly preferred.
  • compositions of the invention generally contain from 50 to 200 mg of phloroglucinol. They contain in particular 80, 100 or 160 mg of phloroglucinol. In the same way, they usually contain from 100 to
  • compositions advantageously 100 to 500 mg of paracetamol.
  • said compositions contain less than 500 mg of paracetamol, and especially from 100 to less than 500 mg of paracetamol.
  • the skilled person in view of the power of the action sought, is able to optimize the absolute and relative amounts of intervention of the two active ingredients. Given the potentiating synergy evidenced, it uses a lesser amount of active ingredients for an equivalent effect (but faster) or equivalent amount of use, we see a more powerful and faster action.
  • compositions of the invention are particularly recommended in the treatment of spasmodic conditions, such as spasmodic colitis, hepatic colic, nephritic colic and dysmenorrhea.
  • the present invention relates to the preparation of a pharmaceutical composition as described above.
  • Said preparation typically comprises the formulation of phloroglucinol and paracetamol together in a pharmaceutically acceptable excipient suitable for oral or rectal administration.
  • formulation is familiar to those skilled in the art.
  • the formulation techniques of the two active ingredients in question are not innovative. They essentially comprise the mixture of the two active ingredients with the appropriate excipient, with generally the different constituent elements of said excipient.
  • the present invention relates to the use of phloroglucinol and paracetamol for the preparation of a pharmaceutical composition, suitable for oral or rectal administration, for treating spasmodic conditions.
  • Said pharmaceutical composition advantageously consists of a dosage form, as specified above, advantageously contains phloroglucinol and paracetamol in the amounts indicated above.
  • Effervescent tablets of the invention were prepared by combining, respectively, 80, 100 and 160 mg of phloroglucinol with 125, 250, 400, 500, 750 and 1000 mg of paracetamol in a pharmaceutically acceptable excipent containing:
  • Such tablets generate solutions at a pH of 5.
  • the spasmodic and painful syndrome caused by the intraperitoneal injection of 0.25 ml of the solution of phenylbenzoquinone, is characterized by posterior leg stretching and torsion of the dorso-abdominal musculature, which is recorded for a period of 30 min, starting with 15 min after phenylbenzoquinone administration .
  • test substance is administered by oesophageal tube 30 min before phenylbenzoquinone.
  • compositions of the invention such phloroglucinol lyocs and such effervescent tablets of paracetamol were dissolved and dissolved together.
  • the solution that contains the two active ingredients also has a pH of 5.
  • results are expressed as percentage inhibition of spasm and pain compared with control animals receiving only 20 ml / kg of distilled water.

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Abstract

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique, pour administration par voie orale ou rectale, qui renferme du phloroglucinol et du paracétamol dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les inventeurs ont mis en évidence, en thérapie antispasmodique, une synergie développée par ces deux principes actifs.

Description

Composition pharmaceutique renfermant du phloroglucinoi et du paracétamol
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique renfermant un antispasmodique (le phoroglucinol) et un antalgique (le paracétamoi). Ladite composition, convenant à l'administration par voie orale ou rectale, est particulièrement efficace en thérapie antispasmodique.
Le spasme est une contraction involontaire, subite, intense et très douloureuse. Elle peut être d'origine rénale dans le cas de coliques néphrétiques, d'origine hépatique dans le cas de coliques hépatiques, d'origine intestinale dans les cas de spasmes intestinaux et de colites spasmodiques, d'origine gynécologique dans le cas de dysménorrhées.
Quelle qu'en soit l'origine, le spasme s'accompagne d'une douleur extrêmement intense et persistante. II existe deux types d'antispasmodique :
- les antispasmodiques neurotropes tels l'atropine et ses dérivés, la scopolamine, les ammoniums quaternaires comme l'iodure de tiémonium, le bromure de butylhyoscine... et
- les antispasmodiques musculotropes tels la papavérine, la mébévirine, la trimébutine, le bromure de pinavérium, le phloroglucinoi et dérivés...
Les antispasmodiques neurotropes sont moins utilisés du fait des effets indésirables qui découlent de leur action pharmacologique antimuscarinique. En effet, les récepteurs muscariniques sont très largement répandus dans une variété d'organes et de tissus périphériques et centraux. Ainsi une action pharmacologique désirée, sur le péristaltisme intestinal par exemple, est dans la plupart des cas accompagnée d'effets indésirables sur la sécrétion salivaire, le cœur, le système respiratoire, urogénital... De plus, lesdits antispasmodiques neurotropes sont strictement contre-indiqués dans les cas de glaucome, d'hypertrophie prostatique, de troubles de la miction, de sténose pylorique...
Par contre, on utilise beaucoup plus fréquemment les antispasmodiques de type musculotrope, beaucoup mieux tolérés, aux actions secondaires beaucoup plus limitées. Ainsi, le phloroglucinoi relâche la fibre lisse contractée quel que soit le type de contraction, sans autres effets systémiques, ni contre-indication, même à forte dose. En référence au phloroglucinol (CAS : 108-73-6 ; trihydroxy- 1,3,5-benzène), on peut préciser ce qui suit. Il est très largement connu et utilisé, seul, en tant que principe actif de médicament. C'est donc un antispasmodique musculotrope. Il est particulièrement actif sur l'appareil digestif et le système génito-urinaire. Il lève le spasme des fibres musculaires lisses et de ce fait calme la douleur. Il est particulièrement indiqué pour :
- le traitement symptomatique des douleurs liées aux troubles fonctionnels du type digestif et des voies biliaires ; - le traitement des manifestations spasmodiques et douloureuses aiguës des voies urinaires : coliques néphrétiques ; le traitement symptomatique des manifestations spasmodiques douloureuses et gynécologiques ;
- le traitement adjuvant des contractions au cours de la grossesse en association au repos.
Le phloroglucinol est parfaitement toléré, ses effets secondaires sont nuls ou négligeables : on a pu noter, tout au plus, quelques très rares réactions cutanées de type allergique. Il n'est pas tératogène, ni mutagène. En clinique, l'utilisation très répandue du phloroglucinol n'a révélé aucun risque malformatif à ce jour. On ne lui connaît pas de contre- indication ni de précaution d'emploi particulières, excepté avec la morphine qui a un effet spasmogène.
Il est utilisé sous différentes formes, plus particulièrement sous la forme de : - comprimés enrobés,
- lyophilisats (Lyocs),
- comprimés effervescents,
- solutions injectables.
La toxicité du phloroglucinol est très faible. A titre d'exemple, il est possible de prendre jusqu'à huit Lyocs par jour (ce qui représente 640 mg) ou trois ampoules injectables de 40 mg par voie veineuse par jour.
Le phloroglucinol est également utilisé chez l'enfant. Le paracétamol (CAS : 103-90-2 ; 4-acétylaminophénol) est lui aussi très largement connu et utilisé en tant que principe actif de médicament. Il intervient seul ou associé à un autre principe actif tel la codéine ou la vitamine C. A la connaissance des inventeurs, il n'a pas été associé à un antispasmodique. Il existe toutefois une publication - THE EUROPEAN JOURNAL OF HOSPITAL PHARMACY SCIENCE, vol. 12, n° 5, 2006, pages 91-95 - qui présente les résultats d'une étude physico- chimique de stabilité et de compatibilité du paracétamol et du phloroglucinol, formulés ensemble, au sein de solutions pour injection intraveineuse. Cette publication, strictement analytique, ne mentionne que l'administration par voie intraveineuse, ne contient aucun résultat de tests pharmacologiques, ne décrit ni ne suggère aucune synergie potentialisatrice (voir plus loin).
Le paracétamol est un composé particulièrement indiqué comme analgésique et pour ses propriétés antipyrétiques. C'est une substance parfaitement bien tolérée chez l'adulte et chez l'enfant. De tous les antalgiques antipyrétiques, c'est le plus utilisé. Il ne possède pas de propriétés anti-inflammatoires et il ne développe donc aucune gastrotoxicité, même pris de façon chronique et à forte dose. Ses effets secondaires sont nuls ou négligeables : on a pu noter, tout au plus, quelques rares cas d'hypersensibilité réversibles à l'arrêt du traitement.
Le paracétamol n'est pas tératogène, ni mutagène. Par contre, à des très fortes doses, correspondantes à des cas de très larges surdosages (puisqu'il faut atteindre des doses de 10 g par jour), il peut déclencher une toxicité hépatique sévère. Ce type de surdosage est exceptionnel dans la mesure où le paracétamol est utilisé et est efficace sans avoir à dépasser, dans les cas les plus sévères, la dose de 4 g par jour.
Le paracétamol est utilisé sous différentes formes, plus particulièrement sous la forme de ;
- comprimés, notamment comprimés effervescents et comprimés orodispersibles, - solutions buvables pédiatriques,
- poudres effervescentes,
- suppositoires,
- solutés injectables.
Dans un tel contexte, les inventeurs proposent d'associer lesdits deux principes actifs connus :
- le phloroglucinol, d'une part, et - le paracétamol, d'autre part.
Le choix du paracétamol, parmi les antalgiques existants, est particulièrement avantageux. D'autres antalgiques ont été judicieusement écartés, comme : - les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou leurs dérivés, connus pour leurs propriétés antalgiques lorsqu'ils sont utilisés à faible dose mais présentant, même auxdites faibles doses, les inconvénients d'anti-inflammatoires ;
- l'aspirine (acide acétylsalicylique), non seulement gastrotoxique mais également antiagrégant plaquettaire ;
- le tramadol, à action centrale, susceptible de provoquer un phénomène de dépendance et un syndrome de sevrage ;
- le dextropropoxyphène, antalgique opioïde.
Ladite association - phloroglucinol + paracétamol - développe par ailleurs, de façon tout à fait surprenante, dans un contexte de thérapie antispasmodique, une synergie potentialisatrice des actions de chacun desdits phloroglucinol et paracétamol. Pour l'obtention d'une efficacité équivalente, dans le cadre de l'association, on utilise moins d'au moins l'un desdits principes actifs. II est du mérite des inventeurs d'avoir mis en évidence ladite synergie et donc le grand intérêt de l'association : phloroglucinol + paracétamol.
Le premier objet de la présente invention concerne une composition pharmaceutique, pour administration par voie orale ou rectale, qui comprend, d'une part, du phloroglucinol et, d'autre part, du paracétamol, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable. Au sein de ladite composition, les deux principes actifs sont formulés ensemble (une forme unitaire est en cause) ; ils sont formulés ensemble pour une administration par voie orale ou rectale. L'excipient pharmaceutiquement acceptable convient pour une telle administration, par voie orale ou rectale.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment les deux principes actifs identifiés ci-dessus. Avantageusement, elles ne renferment pas d'autre(s) principe(s) actif(s). Toutefois, l'intervention en leur sein d'au moins un autre principe actif ne saurait en aucun cas être exclue. L'excipient pharmaceutiquement acceptable n'est pas, per se, original. Il convient à la formulation des deux principes actifs. Il est adapté à la voie d'administration souhaitée (voie orale ou voie rectale), à la nature de la forme galénique souhaitée. Les compositions pharmaceutiques de l'invention se déclinent sous toutes formes galéniques convenant à l'administration par voie orale ou rectale. Lesdites formes galéniques peuvent notamment consister en : des comprimés, des gélules, des poudres, des granulés, des lyophilisats, des solutés buvables, des sirops, des suspensions et des suppositoires. Cette liste n'est pas exhaustive.
Le terme "comprimé" désigne toutes sortes de comprimés et notamment les comprimés effervescents, les comprimés dispersibles et les comprimés orodispersibles.
Selon l'invention, les principes actifs en cause - phloroglucinol et paracétamol - sont avantageusement formulés, ensemble, sous la forme de comprimés effervescents. De tels comprimés effervescents génèrent généralement des solutions (aqueuses) dont le pH est compris entre 3 et 7. Ils génèrent avantageusement des solutions dont le pH est voisin de ou égal à 5. Les comprimés effervescents en cause développent l'effervescence de façon connue per se, notamment de par l'association dans leur formulation :
- d'au moins un acide organique et/ou d'au moins un sel d'acide organique ; et - d'au moins une base forte et/ou d'au moins un sel de base forte.
Ledit au moins un acide organique est avantageusement choisi parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique et l'acide acétique ; ledit au moins un sel de base forte est avantageusement choisi parmi les bicarbonates et carbonates de sodium, calcium, magnésium et potassium. Dans le cadre de la présente invention, les comprimés effervescents (renfermant les deux principes actifs ; phloroglucinol et paracétamol) sont particulièrement préférés.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment généralement de 50 à 200 mg de phloroglucinol. Elles renferment notamment 80, 100 ou 160 mg de phloroglucinol. De la même façon, elles renferment généralement de 100 à
1000 mg de paracétamol, avantageusement de 100 à 500 mg de paracétamol. Selon une variante préférée, lesdites compositions renferment moins de 500 mg de paracétamol, et notamment de 100 à moins de 500 mg de paracétamol.
L'homme du métier, au vu de la puissance de l'action recherchée, est à même d'optimiser les quantités d'intervention absolues et relatives des deux principes actifs. Compte tenu de la synergie potentialisatrice mise en évidence, on utilise une moindre quantité de principes actifs pour un effet équivalent (mais plus rapide) ou, à quantité d'utilisation équivalente, on observe une action plus puissante et plus rapide.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention, préconisées en thérapie antispasmodique, sont tout particulièrement préconisées dans le traitement des affections spasmodiques, telles les colites spasmodiques, les coliques hépatiques, les coliques néphrétiques et les dysménorrhées.
Selon un autre de ses objets, la présente invention concerne la préparation d'une composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus. Ladite préparation, de façon caractéristique, comprend la formulation du phloroglucinol et du paracétamol, ensemble, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable convenant pour une administration par voie orale ou rectale.
Le terme de formulation est familier à l'homme du métier. Les techniques de formulation des deux principes actifs en cause ne sont pas perse novatrices. Elles comprennent essentiellement le mélange des deux principes actifs avec l'excipient adéquat, avec généralement les différents éléments constitutifs dudit excipient.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation du phloroglucinol et du paracétamol pour la préparation d'une composition pharmaceutique, convenant à l'administration par voie orale ou rectale, destinée à traiter les affections spasmodiques. Ladite composition pharmaceutique consiste avantageusement en une forme galénique, telle que précisée ci-dessus, renferme avantageusement le phloroglucinol et le paracétamol en les quantités indiquées ci-dessus. On se propose maintenant d'illustrer ci-après, de façon nullement limitative, l'invention. Exemples
a) Des comprimés effervescents de l'invention ont été préparés en associant, respectivement, 80, 100 et 160 mg de phloroglucinol à 125, 250, 400, 500, 750 et 1000 mg de paracétamol dans un excipent pharmaceutiquement acceptable renfermant :
- de l'acide citrique q.s.
- du bicarbonate de sodium q.s.
- du docusate de sodium q.s. - de la povidone q.s.
- de la saccharine sodique, et q.s.
- du benzoate de sodium q.s.
De tels comprimés génèrent des solutions à un pH de 5.
On indique ci-après la composition massique exacte d'un comprimé effervescent de ce type :
Phloroglucinol 80 mg
Paracétamol 250 mg
Bicarbonate de sodium 295,2 mg
Acide citrique 215 mg Povidone 35 mg
Benzoate de sodium 15,2 mg
Docusate de sodium 0,2 mg
Saccharine sodique 0,5 mg.
b) On se propose enfin d'illustrer l'intérêt de la présente invention en présentant ci-après des résultats comparatifs de tests pharmacologiques.
Au cours desdits tests, l'activité antispasmodique et analgésique du phloroglucinol, du paracétamol, et du phloroglucinol associé au paracétamol a été évaluée à l'aide du test de SIEGMUND ou "Wrinting test". On rappelle ci-après brièvement le principe de ce test familier à l'homme de métier. L'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone chez la souris provoque un spasme douloureux, qui peut être réduit par les substances antispasmodiques (médication causale) et les substances antalgiques (médication symptomatique). L'essai a été réalisé sur des lots de 10 souris mâles, de souche Swiss, d'un poids moyen de 22 g ± 2. Le syndrome spasmodique et douloureux, provoqué par l'injection intrapéritonéale de 0,25 ml de la solution de phénylbenzoquinone, se caractérise par des mouvements d'étirement des pattes postérieures et de la torsion de la musculature dorso-abdominale que l'on comptabilise pendant un laps de temps de 30 min, à partir des 15 min qui suivent l'administration de la phénylbenzoquinone.
Un effet antispasmodique et antalgique se manifeste par une réduction du nombre des crises spasmodiques, qui est fonction de la dose. Pour chaque test, la substance à l'étude est administrée par sonde œsophagienne, 30 min avant la phénylbenzoquinone.
Pour la facilité expérimentale, il a été utilisé :
- du phloroglucinol Lyoc (lyophilisât), et - du paracétamol effervescent (comprimé) ; les deux substances étant parfaitement solubles et miscibles.
Pour tester les produits administrés isolément (art antérieur), des lyocs de phloroglucinol ont été dissous dans de l'eau distillée, d'une part et des comprimés effervescents de paracétamol ont été mis en solution dans de l'eau distillée (la solution obtenue présente un pH de 5), d'autre part.
Pour tester les compositions pharmaceutiques de l'invention, on a dissous et mis en solution, ensemble, de tels lyocs de phloroglucinol et de tels comprimés effervescents de paracétamol. La solution qui renferme les deux principes actifs présente elle aussi un pH de 5.
Compte tenu du métabolisme plus accéléré chez cette espèce animale, la souris, que chez l'homme, l'homme du métier, spécialiste de la pharmacologie, utilise le plus souvent des doses qui sont des multiples de la dose humaine afin de pouvoir aisément objectiver les résultats. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition du spasme et de la douleur par rapport à des animaux témoins qui ne reçoivent que 20 ml/kg d'eau distillée.
Lesdits résultats sont consignés dans le tableau ci-après, accompagnés du calcul statistique. Tableau
Figure imgf000010_0001
*p = 0,05 **p = 0,01 ***p = 0,001
L'examen de ces résultats montre que, quelles que soient les doses utilisées, on met toujours en évidence une synergie potentialisatrice (de 40 à 50 %) de l'association phloroglucinol + paracétamol, sur le spasme douloureux. Cette synergie est déjà statistiquement hautement significative dès les faibles doses (p = 0,001) et elle augmente toujours avec l'augmentation des doses.
On note que, pour une association de 120 mg de phloroglucinol et de 50 mg de paracétamol (par kg), il n'y a aucune contraction. Les animaux sont totalement protégés (système saturé).
Les chiffres ci-dessus démontrent assurément le caractère non évident de l'invention ainsi que son grand intérêt.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique, pour administration par voie orale ou rectale, renfermant du phloroglucinol et du paracétamol dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'elle se présente sous une forme galénique choisie parmi les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés, les lyophilisats, les solutés buvables, les sirops, les suspensions et les suppositoires.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés effervescents.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits comprimés effervescents renferment au moins un acide organique et/ou au moins un sel d'acide organique, ledit acide organique étant avantageusement choisi parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique et l'acide acétique, et au moins une base forte et/ou au moins un sel d'une base forte, ledit au moins un sel de base forte étant avantageusement choisi parmi les bicarbonates et carbonates de sodium, calcium, magnésium et potassium .
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle renferme le phloroglucinol à une dose comprise entre 50 et 200 mg, notamment à une dose de 80, 100 ou 160 mg.
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle renferme ledit paracétamol à une teneur comprise entre 100 et 1 000 mg, avantageusement entre 100 et 500 mg.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des affections spasmodiques, et notamment pour le traitement des colites spasmodiques, des coliques hépatiques, les coliques néphrétiques et les dysménorrhées.
8. Préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend la formulation desdits phloroglucinol et paracétamol, ensemble, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable convenant à une administration par voie orale ou rectale.
9. Utilisation du phloroglucinol et du paracétamol pour la préparation d'une composition pharmaceutique, convenant à l'administration par voie orale ou rectale, destinée à traiter les affections spasmodiques.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20092151A1 (it) * 2009-12-04 2011-06-05 Diverdrugs Sl Preparazioni farmaceutiche comprendenti floroglucinolo e/o suoi derivati e farmaci anti-infiammatori non steroidi e loro uso nel trattamento e/o nella prevenzione delle sindromi dolorose dell'apparato genitale femminile.
JP2012515154A (ja) * 2009-01-13 2012-07-05 フィリップ ペロヴィッチ 鎮痛分子及び／または鎮痙分子を経口経粘膜投与するための処方物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2984165B1 (fr) * 2011-12-16 2014-06-27 Pharmeuro Traitement des crises de migraines, notamment d'algies vasculaires de la face
FR3060391A1 (fr) * 2016-12-20 2018-06-22 Promindus Sarl Composition pharmaceutique anti douleur

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2735025A1 (fr) * 1995-06-12 1996-12-13 Fabre Pierre Sante Composition therapeutique contenant une association d'ibuprofene et de phloroglucinol et son utilisation comme antispasmodique
WO1997019680A1 (fr) * 1995-11-28 1997-06-05 Christophe Boyer Utilisation therapeutique d'agents betamimetiques pour traiter les douleurs menstruelles par voie permuqueuse
FR2793685A1 (fr) * 1999-05-19 2000-11-24 Promindus Actions Promotionnel Compositions pharmaceutiques, destinees a l'administration par voie orale de phloroglucinol et leur preparation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309408A (en) * 1978-11-16 1982-01-05 Beecham Group Limited Effervescent powders
GB0006897D0 (en) * 2000-03-23 2000-05-10 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6716884B1 (en) * 2000-05-19 2004-04-06 Promindus (Actions Promotionnelles Dans L'industrie Et Le Commerce) Pharmaceutical compositions for oral administration of phloroglucinol and preparation thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2735025A1 (fr) * 1995-06-12 1996-12-13 Fabre Pierre Sante Composition therapeutique contenant une association d'ibuprofene et de phloroglucinol et son utilisation comme antispasmodique
WO1997019680A1 (fr) * 1995-11-28 1997-06-05 Christophe Boyer Utilisation therapeutique d'agents betamimetiques pour traiter les douleurs menstruelles par voie permuqueuse
FR2793685A1 (fr) * 1999-05-19 2000-11-24 Promindus Actions Promotionnel Compositions pharmaceutiques, destinees a l'administration par voie orale de phloroglucinol et leur preparation

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CASHA ET AL: "Latrodectisme chez un enfant", ARCHIVES DE PEDIATRIE, ELSEVIER, PARIS, FR, vol. 5, no. 5, May 1998 (1998-05-01), pages 510 - 512, XP005260394, ISSN: 0929-693X *
DATABASE WPI Week 200564, Derwent World Patents Index; AN 2005-622173, XP002456031 *
DATABASE WPI Week 200602, Derwent World Patents Index; AN 2006-013180, XP002456030 *
FOURNIER-CHARRIERE E ET AL: "LES MEDICAMENTS DE LA DOULEUR CHEZ L'ENFANT", PRESSE MEDICALE, PRESSE MEDICALE, PARIS, FR, vol. 26, no. 19, 7 June 1997 (1997-06-07), pages 925 - 932, XP001051488, ISSN: 0755-4982 *
LACROIX ET AL: "Consommation de medicaments en periode perinatale : etude comparative chez des femmes allaitant ou non leur enfant", JOURNAL DE PEDIATRIE ET DE PUERICULTURE, ELSEVIER, PARIS,, FR, vol. 18, no. 8, December 2005 (2005-12-01), pages 379 - 385, XP005204519, ISSN: 0987-7983 *
NICOLAS K KAMBIA ET AL.: "Stability and compatibility of the ready-to-use solution of paracetamol admixed with phloroglucinol for intravenous infusion", EUROPEAN JOURNAL OF HOSPITAL PHARMACY SCIENCE, vol. 12, no. 5, 2006, pages 91 - 95, XP002457172 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012515154A (ja) * 2009-01-13 2012-07-05 フィリップ ペロヴィッチ 鎮痛分子及び／または鎮痙分子を経口経粘膜投与するための処方物
ITMI20092151A1 (it) * 2009-12-04 2011-06-05 Diverdrugs Sl Preparazioni farmaceutiche comprendenti floroglucinolo e/o suoi derivati e farmaci anti-infiammatori non steroidi e loro uso nel trattamento e/o nella prevenzione delle sindromi dolorose dell'apparato genitale femminile.
WO2011067663A1 (fr) * 2009-12-04 2011-06-09 Diverdrugs Sl Préparations pharmaceutiques comprenant du phloroglucinol et/ou des dérivés de celui-ci et certains médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux et leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des syndromes douloureux de l'appareil génital féminin

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