FR3060391A1 - Composition pharmaceutique anti douleur - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique anhydre comprenant un principe anti-inflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide arylpropionique , un antispasmodique de la famille des triphénols et un excipient effervescent.

Description

® RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE © N° de publication :
(à n’utiliser que pour les commandes de reproduction)
©) N° d’enregistrement national
060 391
62852
COURBEVOIE
©) Int Cl8 : A 61 K9/46 (2017.01), A 61 K31/192, 31/047, 31/194, 31/265, A 61 P 1/06, 29/00
DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1
©) Date de dépôt : 20.12.16. © Demandeur(s) : PROMINDUS SARL — MA.
(30) Priorité :
©) Inventeur(s) : SERRANO JEAN JACQUES et
CHIBANE MOHAMED.
(43? Date de mise à la disposition du public de la
demande : 22.06.18 Bulletin 18/25.
©) Liste des documents cités dans le rapport de
recherche préliminaire : Se reporter à la fin du
présent fascicule
(© Références à d’autres documents nationaux ©) Titulaire(s) : PROMINDUS SARL.
apparentés :
©) Demande(s) d’extension : ©) Mandataire(s) : REGIMBEAU.
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ΑΝΤΙ DOULEUR.
La présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique anhydre comprenant un principe anti-inflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide arylpropionique, un antispasmodique de la famille des triphénols et un excipient effervescent.
FR 3 060 391 - A1
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i
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ΑΝΤΙ DOULEUR
La présente invention concerne une préparation pharmaceutique destinée au traitement des douleurs aigües nécessitant une action rapide, assurant une stabilité sur le long terme des principes actifs contenus et ce dans des conditions environnementales éprouvantes, et d'une grande praticité de transport et d'usage.
Les douleurs aigües telles que les coliques néphrétiques, les coliques ou encore les dysménorrhées, en particulier les dysménorrhées secondaires causées par un trouble gynécologique sous-jacent, comme l'endométriose constituent des douleurs que l'on peut regrouper sous l'appellation générique de spasmes inflammatoires.
En particulier la colique néphrétique désigne une douleur due à une obstruction des voies urinaires. Elle se manifeste par une douleur aigüe ressentie de manière soudaine dans la région lombaire, elle est due à une brusque augmentation de la pression de l'urine qui ne peut plus s'écouler. On parle ainsi de crise de colique néphrétique.
Les coliques néphrétiques sont dues à un obstacle, en général un calcul, au niveau des voies urinaires qui empêche l'écoulement de l'urine et dont les causes peuvent être très diverses telles que l'inflammation de l'uretère, une tumeur des voies rénales, une fibrose de la zone, etc.
La douleur se déclare de manière brutale dans la région lombaire, le plus souvent le matin et/ou la nuit. Elle est ressentie d'un seul côté, au niveau du rein touché Elle peut s'étendre du dos jusqu'au flanc et vers le ventre, l'aine et typiquement, cette douleur irradie vers les organes génitaux externes.
La colique néphrétique lithiasique (due à un calcul urinaire) représente 75 à 80% des cas de coliques néphrétiques.
La douleur est principalement due à une augmentation de pression dans les voies excrétrices qui est due à deux facteurs. Tout d'abord un œdème généré au contact du calcul engendre un effet de rétention d'urine et va bloquer encore d'avantage le calcul. Ensuite, on assiste à une stimulation de la synthèse locale de prostaglandine E2 qui va entraîner une augmentation du flux sanguin et la pression glomérulaire. La production d'urine va encore augmenter la pression qui va à son tour augmenter la production de prostaglandine E2. Le muscle lisse va se contracter pour expulser le calcul qui ne peut progresser et les fibres musculaires développent un véritable spasme.
La douleur est d'intensité variable mais connaît des pics particulièrement aigus. Une douleur sourde persiste fréquemment entre chaque épisode de crise, dont la durée peut aller d'une dizaine de minutes à quelques heures.
Les coliques hépatiques procèdent selon un mécanisme sensiblement identique, principalement du fait de la mise en tension brutale des voies biliaires, par blocage transitoire d'un calcul, soit dans le canal cystique, soit dans la voie biliaire principale.
Le médecin peut prescrire des anti-inflammatoires pour diminuer la tension rénale afin que le calcul s'évacue plus facilement ou des antispamodiques ou encore des antalgiques non opiacés.
Le terme de dysménorrhée désigne les règles douloureuses. Ces douleurs précèdent ou accompagnent les règles.
Il y a plusieurs types de règles douloureuses : celles qui surviennent lors des premières règles, celles qui surviennent après plusieurs années de règles sans douleur ; les douleurs sans cause organique, et celles qui ont de telles causes.
Les causes organiques peuvent être diverses.
Il s'agit de douleurs pelviennes (du bas ventre), médianes, parfois à type de coliques, d'autres fois plus lancinantes et continues. Elles apparaissent soit un peu avant les règles, soit au début de celles-ci, soit vers la fin, ou bien se manifestent pendant toute leur durée.
Ces souffrances sont très variables d'intensité et peuvent aller de la simple gène à la douleur paroxystique aigüe.
Une hypercontractibilité du myomètre est la cause principale de ces affections, cependant on a noté qu'une hypersécrétion endométriale de prostaglandines E2 serait un facteur important de dysménorrhée essentielle ou fonctionnelle.
Quand elles sont très intenses, elles peuvent gêner considérablement et divers traitements symptomatiques ont été proposés comprenant l'administration d'antalgiques, d'antiinflammatoires non stéroïdiens, d'antispasmodiques, d'oestroprogestatifs par exemple.
L'endométriose est caractérisée par une présence de fragments d'endomètre anormale. En général, quand l'ovule n'est pas fécondé, l'endomètre est éliminé pendant les règles et renouvelé par la suite, mais quand ce tissu poursuit son développement hors de l'utérus, il ne peut être évacué. Les localisations les plus fréquentes de l'endométriose sont les ovaires avec formation de kystes, les trompes, le péritoine, les zones situées entre la vessie, l'utérus et le vagin et celles situées entre le vagin et le rectum. Selon la zone concernée, on parle d'endométriose d'endométriose d'endométriose digestive, pulmonaire, rectale, d'endométriose vésicale et d'endométriose profonde lorsque les lésions touchent la paroi des organes pelviens en profondeur.
La présence de persistantes depuis
Parmi les signes cliniques de l'endométriose, les douleurs abdominales basses et des saignements d'origine génitaux sont fréquents. Les douleurs pelviennes chroniques sont localisées au niveau du bas ventre et peuvent toucher également la jambe ou le bas du dos douleurs pelviennes sévères et plusieurs semaines ou mois peut évoquer la présence d'une endométriose. Une perte de connaissance peut être constatée en cas de forte douleur. Une endométriose provoque des douleurs importantes pendant les règles qui peuvent être hémorragiques. La présence de douleurs précédant les règles s'observe également.
Ces manifestations correspondent à la dysménorrhée de type secondaire. On les retrouve dans 75% à 90% des cas d'endométriose. Il s'agit de douleurs pelviennes classiquement présentes juste avant le début des règles et persistantes pendant 12 à 72 heures. Les douleurs sont souvent décrites comme intermittentes, précises, spasmodiques, irradiant vers les fesses et les cuisses. Elles sont essentiellement expliquées par la localisation utérosacrée et recto-vaginale. Elles sont rythmées par les variations hormonales du cycle.
La présence de dysménorrhées sévères est évocatrice d'endométriose secondaire notamment dans le cas de l'endométriose rectale dans laquelle les dysménorrhées semblent plus sévères et plus longues.
La douleur menstruelle est l'expression d'une hypoxie tissulaire consécutive à 1'hypercontractilité du myomètre et à la vasoconstriction de ses artérioles. Trois familles d'agents utérotoniques et vasocontricteurs ont une responsabilité reconnue pour cette affection : les prostaglandines dont le rôle est prépondérant dans 80 à 90 % des cas, l'arginine vasopressine et les leucotriènes.
L'hypersécrétion endométriale de prostaglandine serait le principal facteur étiologique de la dysménorrhée essentielle ou fonctionnelle. Il semble donc bien qu'un excès de prostaglandines soit le dénominateur physiologique commun à toutes les dysménorrhées fonctionnelles ou organiques. Le traitement de l'endométriose et des dysménorrhées associées passe souvent par l'administration de progestatifs et/ou d'antiinflammatoires. Cependant il a été constaté qu'au moins 30% des femmes ne sont pas soulagées par les antiinflammatoires, pris seuls. On peut penser que le rôle des antiinflammatoires comme l'ibuprofène dans la réduction du flux menstruel contribue à la non évacuation de l'endomètre anormalement situé et ne permet pas le soulagement. Dans le cas de ces douleurs, il conviendrait donc de limiter cet apport qui est pourtant utilisé dans le traitement des douleurs en général.
Compte tenu de la soudaineté et/ou de l'intensité des douleurs associées à toutes ces pathologies, il est très important qu'un médicament administré agisse le plus rapidement possible et soulage ces douleurs dans leurs différentes composantes.
En ce qui concerne les comprimés ou gélules comprenant un principe actif sous forme sèche et compactée, il faut que celui-ci passe par une étape de désagrégation, puis de dissolution avant qu'il puisse être absorbé au niveau gastro-intestinal.
De fait, pour ces formes galéniques, le temps d'action est de l'ordre d'une quinzaine de minutes.
Des formes lyophilisées ont été développées, cependant cela n'est pas possible pour tous les principes actifs, le procédé de fabrication est particulièrement onéreux et le formes sont très friables donc sensibles à manipuler.
Des formes liquides sous forme de solution ou suspension buvables dans lesquelles le principe actif est dissout ont été proposées. Cependant ces formes sont difficiles à transporter, en outre elles nécessitent une formulation parfois particulière impliquant l'usage d'arômes ou d'agent pour masquer le goût et de conservateur- en effet bon nombre des principes actifs, en particulier les antiinflammatoires non stéroïdiens tel que le kétoprofène ou 1'ibuprofène (dérivés de l'acide aryl-propionique) sont amers. De tels composés entraînent aussi des brûlures d'estomac via leur effet inhibiteur de COX. Les formes effervescentes à diluer extemporanément présentent aussi souvent cet inconvénient ainsi que le goût intrinsèque désagréable/amer du principe actif.
Des capsules molles remplies de solutions ou suspensions concentrées ont aussi été proposées.
La technologie associée est particulièrement onéreuse et la nature de la coque (gélatine molle principalement) les rend sensibles dans un environnement agressif, en particulier lorsque les températures de stockage et de manipulation sont élevées.
Dans le cas des formes de type capsules molles en gélatine remplies de solution ou suspension d'ibuprofène par exemple il a été constaté la formation d'impuretés (esters et diesters) par estérification de la molécule d'ibuprofène (qui étant un dérivé de l'acide aryl-propionique comprend une fonction acide carboxylique) avec les fonctions alcool du polyéthylène glycol ou le sorbitol utilisés dans le solvant de remplissage des capsules et ce dès une température de 25°C.
Ainsi, bien que 1'ibuprofène et les autres dérivés de l'acide propionique présentent de nombreux avantages dans le traitement de la douleur, son utilisation pour le traitement des pathologies susmentionnées présente des challenges à relever tels que ceux mentionnés plus avant sachant qu'en outre les brûlures d'estomac sont souvent constatées lors de leur prise.
Les antispasmodiques agissent au niveau des fibres musculaires lisses du tube digestif, des voies urinaires et du muscle utérin. Ils sont généralement indiqués notamment dans les coliques hépatiques et néphrétiques, les manifestations spasmodiques et douloureuses, les voies biliaires, urinaires et utérines.
En particulier, le phloroglucinol ( 1,3,5-BENZENETRIOL) est un antispasmodique musculotrope de la famille des triphénols bien connu. Il est fréquemment prescrit afin d'atténuer les spasmes dans les troubles fonctionnels (colites), les coliques néphrétiques ou digestifs hépatiques certaines douleurs ainsi que dans gynécologiques.
C'est ainsi qu'il existe réellement un besoin de formes galéniques destinées au traitement des douleurs aigües telles que celles indiquées plus avant, à savoir des formes galéniques à action rapide, dont les principes actifs sont protégés de la dégradation dans le temps dans des conditions de température ambiantes, faciles et pratiques à transporter et à utiliser, peu onéreuses à fabriquer, et dont l'action dans le traitement des douleurs mentionnées plus avant est maximale/optimale.
Il n'est pas impossible d'associer différents principes actifs appartenant à différentes classes thérapeutiques parfois prescrit par les médecins via des prises étalées dans le temps.
Cependant l'association de plusieurs principes actifs au sein d'une même composition pharmaceutique complique et accentue encore les problèmes mentionnés plus avant. Ainsi, qu'il s'agisse des propriétés organoleptiques, de la stabilité chimique, du mode de fabrication, des effets secondaires d'un principe actif vis-à-vis du second, l'augmentation du nombre de principes actifs de nature chimique différente à combiner ne fait que complexifier la tâche et l'efficacité peut être altérée.
Plus particulièrement avec les anti-inflammatoires dérivés de l'acide aryl-propionique (tel que ketoprofène ou ibuprofène par exemple), compte tenu de la propension de ces molécules à s'estérifier et à former des impuretés, l'association avec des principes actifs contenant des fonctions alcools redouble les problèmes, et ceci encore plus si les spécialités les comprenant sont soumises à des conditions de température facilitant la dégradation et/ou la formation d'impuretés.
Les inventeurs proposent une préparation pharmaceutique qui permet de résoudre tous les problèmes cités ci-dessus et de soulager rapidement et efficacement les douleurs indiquées plus avant.
Les avantages, pour certains inattendus et surprenants, de la composition pharmaceutique selon l'invention apparaîtront dans la description détaillée ci-après.
La présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique anhydre comprenant un principe antiinflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide arylpropionique, un antispasmodique de la famille des triphénols et un excipient effervescent.
Par anhydre, au sens de la présente invention, il est entendu que la composition pharmaceutique est caractérisée en ce qu'elle ne contient que très peu d'eau en particulier moins de 2% en masse, plus particulièrement moins de 1% en masse. Lorsque l'on se réfère à l'expression anhydre pour ce qui est des composants de la base excipient effervescente (acide citrique ou bicarbonate de sodium par exemple), il est entendu dans ce cas-là que ces composés ne contiennent pas d'eau de cristallisation.
Dans un mode de réalisation, la composition se présente sous la forme d'une dose unitaire.
Dans un mode de réalisation particulière la composition selon l'invention est tamponnée.
Dans un mode de réalisation particulier, l'antiinflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide arylpropionique est choisi dans le groupe constitué par le kétoprofène, le dexkétoprofène, le naproxène, l'iburofène et le flurbiprofène.
De manière encore particulière l'anti-inflammatoire est le kétoprofène ou 1'ibuprofène, et plus particulièrement encore 1'ibuprofène.
Dans un mode de réalisation particulier de réalisation de l'invention, l'antispasmodique musculotrope de la famille des triphénols est le 1,3,5-Benzenetriol.
L'excipient effervescent pourra être choisi parmi les associations comprenant au moins un acide organique (et/ou un sel d'acide organique) avec au moins une base (ou sel de base).
Dans le cadre d'un mode de réalisation préféré de l'invention, ledit excipient effervescent, comprend l'association d'au moins un acide organique et/ou d'au moins un sel d'acide organique avec au moins une base forte et/ou au moins un sel d'une base forte. Dans le cadre de ce mode de réalisation préféré, ledit acide organique est avantageusement choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide lactique, l'acide acétique, l'acide glutarique, l'acide benzoïque et l'acide adipique. Ladite base intervient sous la forme de bicarbonate de sodium, de carbonate de sodium, de carbonate de calcium, de carbonate de magnésium, d'hydroxyde de sodium, d'hydroxyde de potassium, de bicarbonate de potassium ou de carbonate de potassium.
De façon particulièrement avantageuse et préférée, les compositions pharmaceutiques de l'invention consistent en des formes galéniques solides effervescentes anhydres, plus particulièrement tamponnées. Elles se présentent notamment sous la forme de comprimés effervescents, de granulés effervescents ou de poudres effervescentes tamponnées. L'excipient effervescent est généralement et opportunément responsable d'un effet tampon et de l'effervescence.
De préférence l'acide organique, en particulier l'acide citrique, ou son sel, est sous forme anhydre.
Le carbonate ou le bicarbonate est aussi préférentiellement sous forme anhydre.
Comme indiqué plus avant, la forme pharmaceutique préférée selon l'invention est tamponnée. Cela signifie que les solutions aqueuses obtenues par dissolution d'une forme pharmaceutique selon l'invention présentent un pH compris entre 4 et 7, particulièrement entre 5 et 7, plus particulièrement encore aux environs de 6 et ces solutions constituent des solutions tampon dont le pH ne varie que peu lors de l'addition d'acide fort. Cela est particulièrement avantageux dans le cas d'administration orale, en ce sens qu'une fois dans l'estomac, le pH de la solution n'est que peu influencé par l'acidité du milieu stomacal. De manière particulière et particulièrement préféré le même système est généralement et opportunément responsable de l'effet tampon recherché et de 1'effervescence.
L'excipient préféré pour conférer l'effervescence et l'effet tampon recherché peut être représenté par le couple : acide citrique + bicarbonate de sodium, de préférence sous la forme anhydre pour les deux.
Ainsi dans un mode particulier de réalisation de l'invention, l'excipient effervescent comprend, ou consiste en, l'association acide citrique + bicarbonate de sodium.
Un agent désintégrant facilitateur d'effervescence rapide peut être compris dans la forme pharmaceutique, en particulier dans l'excipient effervescent. Ainsi, les grains sont-ils moins compacts et moins jointifs ce qui contribue à une insinuation plus rapide de l'eau et une effervescence plus rapide et donc à une dissolution plus rapide de la composition et des principes actifs contenus.
Il est en effet important que la forme pharmaceutique selon l'invention soit sous la forme anhydre. En effet, toute hydratation avant son utilisation risquerait d'entraîner une dégradation des principes actifs et la formations d'impuretés, par exemple via estérification de la fonction acide de l'anti-inflammatoire, altérant la composition et ainsi une baisse d'efficacité.
Quelle que soit sa forme exacte, l'association médicamenteuse correspondant à la composition pharmaceutique selon l'invention renferme généralement de 50 à 220 mg de 1,3,5-Benzenetriol. Elle renferme notamment 50, 60, 70, 80, 100, 120, 150, 160, 180, 200 ou 220 mg de
1,3,5-Benzenetriol. Préférentiellement entre 80 mg et 160 mg.
De la même façon, quelle que soit sa forme exacte, l'association médicamenteuse correspondant à la composition pharmaceutique selon l'invention renferme généralement de 50 à 500 mg d'un anti-inflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide aryl-propionique. La quantité varie selon la nature de l'anti-inflammatoire choisi.
Selon une variante préférée, la l'invention comprend 50 à 400 Préférentiellement 200 mg à 400 mg.
composition selon mg d'ibuprofène.
Selon une variante l'invention comprend Préférentiellement 100 préférée, à 200 à 150 mg.
la composition selon mg de kétoprofène.
Selon une variante l'invention comprend Préférentiellement 500 750 mg à 1000 mg.
préférée 200 à à 1000 , la composition selon 1000 mg de naproxène. mg particulièrement encore
Selon une
1'invention mg de variante préférée, comprend 100 à 400 mg 1,3,5-Benzenetriol.
la composition d'ibuprofène et 50 Préférentiellement selon à 160
200 d'ibuprofène et 80 mg de 1,3,5-Benzenetriol ou 400 mg d'ibuprofène et 160 mg de 1,3,5-Benzenetriol.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont tout particulièrement utilisées pour le traitement des affections spasmodiques, telles les colites spasmodiques, les coliques hépatiques, les coliques néphrétiques et les dysménorrhées, en particulier par voie orale.
Plus particulièrement, l'invention vise aussi une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose, particulièrement par voie orale.
L'endométriose peut être une endométriose digestive, une endométriose rectale, une endométriose pulmonaire, une endométriose vésicale ou encore une endométriose profonde, particulièrement par voie orale.
Ainsi l'invention vise aussi une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose rectale, particulièrement par voie orale.
Ainsi l'invention vise aussi une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose pulmonaire, particulièrement par voie orale.
Ainsi l'invention vise aussi une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose vésicale, particulièrement par voie orale.
Ainsi l'invention vise aussi une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose digestive, particulièrement par voie orale.
Ainsi l'invention vise aussi une composition pharmaceutique selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées secondaires associées à une endométriose profonde, particulièrement par voie orale.
L'invention concerne ainsi une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des colites spasmodiques par voie orale.
L'invention concerne ainsi une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des coliques hépatiques par voie orale.
L'invention concerne ainsi une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des coliques néphrétiques, en particulier par voie orale.
L'invention concerne plus particulièrement une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement de la crise de coliques néphrétiques, en particulier par voie orale.
L'invention concerne plus particulièrement une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement d'entretien dans les 24 à 48 h qui suivent la crise de coliques néphrétiques par voie orale.
L'invention concerne ainsi une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des dysménorrhées par voie orale.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être préparées par compression directe ou par granulation humide durant laquelle on cherchera à éviter le contact de l'eau avec le 1,3,5-Benzenetriol pour éviter toute oxydation de ce composé, suivie de compression/tablettisation.
En particulier la présente invention vise aussi un procédé de préparation d'une composition selon l'invention et comprend les étapes suivantes :
a) Préparation d'un mélange effervescent comprenant une association d'au moins un acide organique et/ou d'au moins un sel d'acide organique avec au moins une base forte et/ou au moins un sel d'une base et éventuellement d'un excipient pharmaceutique tel qu'un correcteur de goût ou un agent désintégrant,
b) Ajout d'un solvant aqueux ou hydroéthanolique et éventuellement d'un excipient pharmaceutique tensio-actif.
c) granulation,
d) séchage et éventuellement calibrage afin d'obtenir un mélange effervescent adapté à l'opération de compression,
e) Préparation d'un prémélange contenant le principe antiinflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide arylpropionique, en particulier l'ibuprofène et un antispasmodique de la famille des triphénols, en particulier le 1,3,5-Benzenetriol , optionnellement des excipients correcteurs de goût et lubrifiants.
f) addition du mélange effervescent sec obtenu en d) ;
g) homogénéisation et optionnellment tamisage de l'ensemble obtenu pour obtenir une composition effervescente.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition obtenue en g) , pulvérulente, peut être tablettisée par compression afin d'obtenir des comprimés selon des techniques connues de l'homme du métier.
L'étape de granulation prévoit l'ajout d'un solvant aqueux ou hydroéthanolique qui permet la granulation du mélange. Lors de l'utilisation d'eau comme solvant aqueux, il s'agira préférentiellement d'eau déminéralisée.
Par hydroéthanolique en entend que la proportion volumique d'eau est comprise entre 10 et 50%, préférentiellement entre 20 et 30%, plus particulièrement 25% et la proportion volumique d'éthanol est comprise entre 50 et 90%, plus particulièrement entre 70 et 80% et plus particulièrement encore environ 75%.
Le solvant de granulation hydroéthanolique ou aqueux est ajouté pour réaliser la granulation dans une quantité d'environ 0.2 à 3 %, particulièrement 0.2 à 1%, plus particulièrement encore 0.3 à 1%, en masse, par rapport à la masse de mélange effervescent de l'étape a).
Une faible réaction d'effervescente est déclenchée lors de cet apport externe de 0,5 à 10 % en poids de solvant hydroalcoolique, puis va se poursuivre d'elle-même car elle est génératrice d'eau ; elle sera rapidement bloquée par le séchage - qui peut se faire sous vide - qui suit la granulation.
Les étapes de granulation & séchage servent pour la réalisation du mélange excipient effervescent auquel on ajoute, dans une opération ultérieure, les principes actifs et optionnellement un ou des excipients lubrifiants ou liants ; à titre d'exemple, on effectue une granulation par voie humide sur trois composés : bicarbonate de sodium, acide citrique et éventuellement glycocolle (comme agent liant).
De manière particulièrement efficace, le procédé de fabrication utilise le vide lors du séchage. Cette technique permet de raccourcir le temps de fabrication améliorant ainsi la productivité et d'économiser de l'énergie sans oublier le moindre risque de déstabilisation chimique par un traitement à partir de solvants.
Le dispositif de granulation & séchage des étapes de précitées comprend des moyens de mélange comprenant par exemple un système d'agitation mécanique avec des couteaux de destruction de mottes, des moyens d'introduction de solvant de granulation, comprenant un système d'aspiration du solvant de granulation par création d'un vide ou un système de pulvérisation alimenté par une pompe, et éventuellement des moyens de régulation de température comprenant une double paroi où circule un fluide caloporteur, et des moyens de création d'un vide.
Ainsi les matières premières sont mélangées dans le dispositif de granulation-séchage puis on introduit ledit solvant de granulation dans ce dispositif de granulationséchage, on procède à une agitation de l'ensemble des matières premières et du solvant de granulation à la pression atmosphérique jusqu'à obtention d'une granulation, puis on réalise ledit séchage des granulés obtenus, préférentiellement sous vide.
Un tel procédé permet d'éviter tout contact du triphénol, en particulier le 1,3,5-Benzenetriol avec l'eau car ce contact peut provoquer l'oxydation de triphénol et l'apparition des produits de dégradation.
Le mélange effervescent est de ce fait séché jusqu'à humidité résiduelle très faible de l'ordre de moins de 2%, préférentiellement moins de 1%.
La granulométrie moyenne des grains du mélange excipient effervescent est ainsi comprise entre 250 et 750 pm, plus particulièrement autour de 500pm, 100 % des grains étant inférieurs à 1000 pm.
Le mélange excipient effervescent est par la suite mélangé à l'association pulvérulente de principe actif et le tout est homogénéisé afin d'obtenir un mélange final pulvérulent effervescent réprésentatif de la composition selon 1 ' invention.
Ce mélange final peut comprendre un ratio massique
principes actifs : excipient effervescent compris en U et
M, particulièrement 1/3.
Ce mélange peut être utilisé tel quel, emballé sous la
forme de dose unitaire dans des sticks ou comprimé pour obtenir des comprimé de masse allant de 2 à 10 g, en particulier de 3 à 5 g, par exemple.
La composition selon l'invention peut aussi se présenter sous la forme de comprimés effervescents obtenus par compression directe.
Dans ce cas-là, tous les ingrédients de la composition, à savoir l'excipient effervescent et les principes actifs sont mélangés ensemble, est ajouté un excipient de compression directe puis le tout est homogénéisé et l'ensemble est compréssé sur une presse à comprimés.
Un tel procédé évite toute mise en œuvre d'eau et de toute trace d'eau qui pourrait contribuer à une dégradation du phloroglucinol.
En raison de son excellente comprimabilité, la cellulose est un des diluants / liants les plus utilisés dans les formulations pour compression directe.
Les comprimés peuvent être ainsi obtenus par compression directe du mélange contenant l'excipient effervescent, les principes actif et l'excipient de compression directe via une presse uniaxiale, une machine à comprimer alternative ou encore une machine à comprimer rotative par exemple.
En outre, de nombreux avantages inattendus ont été notés pour les compositions selon l'invention.
D'une part, l'association des deux principes actifs ibuprofène et 1,3,5-Benzenetriol- sous la forme effervescente se traduit par une synergie potentialisatrice sur la douleur ou plus particulièrement sur la douleur spasmodique. Une telle synergie permet, pour un même effet thérapeutique, de réduire la quantité de principe actif administrée. Il apparaît que dans la forme pharmaceutique selon l'invention, les inventeurs ont pu constater un effet de synergie d'un principe actif sur l'autre concernant le spasme et sa composante douloureuse, en ce y compris par l'effet tampon acide/base du couple effervescent tamponné.
C'est bien le tryptique ibuprofène, 1,3,5-Benzenetriol sous la forme effervescente tamponnée qui permet la synergie potentialisatrice observée et particulièrement avantageuse dans le cadre du traitement des douleurs indiquées dans la description.
Cela est tout à fait surprenant, ce qui permet d'envisager une adaptation, i.e. une diminution de la posologie dans le cas d'intolérance, de limitation nécessaire de la dose journalière d'antiinflammatoire, de la limitation de la dose de sodium pour cause d'hypertension ou de douleurs gastriques dues aux anti-inflammatoires ou pour pouvoir répéter l'administration de la composition lors de crises douloureuses et ce en évitant de dépasser les doses maximales.
En outre compte tenu du fait que les deux principes actifs sont formulés ensemble dans une forme effervescente, cela permet de réduire la quantité de sodium administrée en comparaison avec l'administration séparée de deux compositions effervescentes contenant chacune un principe actif. En effet l'administration répétée et massive de composition pharmaceutique effervescente, via l'apport en sodium, contribue à augmenter la pression sanguine. La présente invention permet, pour une même quantité des deux principes actifs, de limiter la quantité de sodium et est donc particulièrement adaptée au traitement des patients présentant ou susceptibles de présenter une hypertension artérielle.
L'invention concerne ainsi une composition selon l'invention pour son utilisation dans le traitement des pathologies mentionnées plus avant telles que les dysménorrhées associées à une endométriose digestive, les dysménorrhées associées à une endométriose rectale, les dysménorrhées associées à une endométriose pulmonaire, les dysménorrhées associées à une endométriose vésicale à une endométriose profonde, les douleurs associées à des coliques hépatiques ou encore les douleurs associées à des coliques néphrétiques, chez un patient souffrant ou susceptible de souffrir d'hypertension.
La forme effervescente présente les avantages de la forme liquide, c'est-à-dire une action rapide car les principes actifs sont déjà en solution lorsqu'ils arrivent dans 1'estomac.
Il a aussi été remarqué une autre supériorité de la composition selon l'invention. Comme évoqué plus avant, les anti-inflammatoires comme 1'ibuprofène ou le kétoprofène sont amers. Les inventeurs ont noté un goût légèrement sucré du 1,3,5-Benzenetriol, ce qui permet de masquer l'amertume de l'autre actif et ce sans aucune nécessité de formulation complexe et onéreuse impliquant l'usage d'arômes.
Enfin, la forme sèche anhydre rend les principes actifs contenus particulièrement inertes, ce qui limite voire empêche la formation d'impuretés.
Il n'a en effet été noté, lors du stockage de comprimés de composition selon l'invention sur une longue période, aucune dégradation des principes actifs ni d'estérification du dérivé d'acide aryl-propionique.
La composition selon l'invention pourra comprendre en outre tout autre excipient pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, bien que non indispensable, la composition selon l'invention pourra comprendre des correcteurs de goût, des agents liants, des régulateurs d'écoulement et lubrifiants (silice ou palmitate/stéarate de Mg) , des désintégrants (par exemple Polyvinylpyrolidone) ou d'autres excipients permettant la mise en forme galénique ou encore meilleur déroulement des opérations de fabrication ou de compression.
EXEMPLES
Comprimé effervescent
Quantités pour un comprimé :
Acide citrique anhydre : 830 mg environ
Bicarbonate de Na anhydre : 2250 mg environ
Correcteurs de goût : 50 mg environ
Lubrifiants : 70 mg environ
Tension actif : 0.75 mg environ
Procédé par granulation humide : les ingrédients de l'excipient effervescent sont incorporés successivement dans un mélangeur. Le prémélange s'effectue en 3 minutes. On procède au mouillage par pulvérisation ou aspiration du solvant sous vide partiel constitué d'un mélange hydroéthanolique (25 % eau et 75 % éthanol). La quantité de solvant de granulation est de 0.9 % par rapport au poids de la poudre.
La granulation est effectuée sous la pression atmosphérique durant 5 minutes.
Le séchage est obtenu par la diminution de la pression atmosphérique jusqu'à 70 millibars ; à cette pression, le point d'ébullition du solvant est atteint. Le séchage se poursuit en élevant la température jusqu'à une l'humidité résiduelle de la poudre inférieure à 0.5%.
Le prémélange contenant les principes actifs est préparé par mélange intime dans des quantités correspondantes à un ratio 200 mg ibuprofène et 80 mg phloroglucinol.
Les deux mélanges sont homogénéisés puis comprimés l'aide d'une presse dans un ratio tel afin d'obtenir 200 mg ibuprofène et 80 mg phloroglucinol dans un comprimé de masse d'environ 3.5 g.
Effet pharmacologique
L'effet antalgique et/ou antispasmodique est évalué via un test dans lequel un spasme douloureux est induit par l'injection intrapéritonéale d'acide acétique chez la souris.
Compositions sont testées par administration intra gastrique : solution reconstituée (pH 5) par dissolution dans l'eau d'un comprimé effervescent selon l'invention (200 mg ibuprofène + 160 mg phloroglucinol), solution reconstituée (pH 6) par dissolution dans l'eau d'un comprimé effervescent selon l'invention mais ne comprenant que de 1'ibuprofène (200 mg), solution reconstituée (pH 5) par dissolution dans l'eau d'un comprimé selon l'invention mais ne comprenant que du phloroglucinol (160 mg).
La dose administrée aux souris est de 5 fois la dose humaine, c'est-à-dire donc 100 mg/kg pour ce qui concerne l'ibuprofène et 80 mg/kg pour ce qui concerne le phloroglucinol.
L'action inhibitrice des compositions sur la douleur est évaluée sur un spasme douloureux provoquée chez la souris par l'injection intra-péritonéale (I.P.) d'une solution diluée à 1 % d'acide acétique.
Un lot témoin de souris reçoit de l'eau distillée par voie
intragastrique à raison de 20 ml/kg.
Un lot de comprenant souris reçoit par l'ibuprofène seul. la même voie la composition
Un lot de souris reçoit par la même voie la composition
comprenant le phloroglucinol seul •
Un lot de souris reçoit par la même voie la composition
comprenant l'association ibuprofène + phloroglucinol.
Une injection de 0.2 ml d'une solution d'acide acétique (à
1% dans l'eau) a été faite dans le péritoine de chaque souris.
Le syndrome douloureux spasmodique se caractérise par des mouvements de torsion de la musculature dorso-abdominale.
Après l'injection de la solution d'acide acétique et un temps de latence de 5 minutes, le nombre torsions pour les 15 minutes suivantes est compté.
L'activité antalgique est exprimée en pourcentage d'inhibition de la crise de douleur spasmodique pour chaque groupe traité par les compositions thérapeutiques en comparaison avec les animaux témoins traités à l'eau distillée.
Phloroglucinol Ibuprofène seul Association
seul phloroglucinol ibuprofène +
35 %* 44%* g g%** *
* : statistiquement significatif p = 0.05 *** : statistiquement signification p=0.001
On constate que dans tous les cas, l'action antispasmodique se manifeste.
Cependant elle est beaucoup plus importante et hautement significative pour l'association. En outre, l'action de l'association (89%) est supérieure à la somme des pourcentages obtenus (79%) avec les solutions contenant un seul principe actif ce qui démontre une synergie potentialisatrice antispasmodique de cette association dans cette forme effervescente tamponnée. En effet des résultats préliminaires obtenus avec des solutions aqueuses non effervescentes et non tamponnées obtenues par la simple dissolution des principes actifs dans de l'eau illustrent un effet antalgique moindre tant des produits seuls que de l'association ainsi qu'un effet synergique tout aussi moindre (que celui obtenu du fait de la forme effervescente tamponnée selon l'invention).
η

Claims (10)

  1. REVENDICATIONS
    1. Composition pharmaceutique anhydre comprenant un principe anti-inflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide aryl-propionique, un antispasmodique de la famille des triphénols et un excipient effervescent tamponné.
  2. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'anti-inflammatoire est choisi parmi les dérivés de l'acide aryl-propionique est choisi dans le groupe constitué par le kétoprofène, le dexkétoprofène, le naproxène, 1'ibuprofène et le flurbiprofène.
  3. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'antispasmodique de la famille des triphénols est le 1,3,5-Benzenetriol.
  4. 4. Composition selon la revendication 1 à 3, caractérisée en ce que l'excipient effervescent tamponné comprend l’association d'au moins un acide organique et/ou d'au moins un sel d'acide organique avec au moins une base forte et/ou au moins un sel d'une base forte.
  5. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'excipient effervescent comprend l'association acide citrique + bicarbonate de sodium.
    copie propre
  6. 6. Composition selon la revendication 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés effervescents, de granulés effervescents ou de poudres
    5 effervescentes.
  7. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, pour son utilisation pour le traitement par voie orale des affections spasmodiques choisies parmi les colites
    10 spasmodiques, les coliques hépatiques, les coliques néphrétiques et les dysménorrhées.
  8. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, pour son utilisation dans le traitement par voie orale des
    15 dysménorrhées secondaires associées à une endométriose.
  9. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, pour son utilisation dans le traitement par voie orale de la crise de coliques néphrétiques.
  10. 10. Procédé de fabrication d'une composition selon l'une des revendications 1 à 5, comprenant les étapes suivantes :
    a) préparation d'un mélange effervescent comprenant une 25 association d'au moins un acide organique et/ou d'au moins un sel d'acide organique avec au moins une base forte et/ou au moins un sel d'une base forte, copie propre
    b) ajout d'un solvant aqueux ou hydroéthanolique,
    c) granulation,
    d) séchage,
    e) préparation d'un prémélange contenant un principe anti5 inflammatoire choisi parmi les dérivés de l'acide arylpropionique, en particulier 1'ibuprofène et un principe actif antispasmodique de la famille des triphénols, en particulier le 1,3,5-Benzenetriol,
    f) addition du mélange effervescent sec obtenu en d),
    10 g) homogénéisation et obtention d'une composition effervescente.
    copie propre
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