LU85812A1 - Forme dosee d'etoposide a usage oral - Google Patents

Description

MÉMOIRE DESCRIPTIF

DÉPOSÉ A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE

BREVET D'INVENTION

FORMÉE PAR

BRISTOL-MYERS COMPANY. pour

Forme dosée d'étoposide à usage oral.

i*

La présente invention concerne une composition à usage thérapeutique contenant un principe actif glycosidique (classe 424# sous-classe 180).

L'étoposide est un composé semi-synthétique issu de la podophyllotoxine. Suivant la nomenclature chimique, il est appelé 4'-déméthylépipodophyllotoxine- (j/\ CD.CH.F - 1 - SY-1766 f* s 9-(4,6-0(R)-éthylidène-,/*-D-glycopyrannoside). Dans la littérature, ce composé est désigné par VP-16-213, VePesid^, Ethylidène-Lignan P et EPEG. Aux Etats-Unis *» d'Amérique, il a fait l'objet, sous le n° NSC-131540, d'une évaluation pour le traitement du cancer conduite par The National Cancer Institute. Il y a été récemment * approuvé par la Federal Food and Drug Administration pour le traitement du cancer testiculaire réfractaire et a été proposé pour le traitement du cancer pulmonaire à petites cellules.

Lors des études conduites sous les auspices du National Cancer Institute, le médicament a été présenté sous la forme d'une solution à injecter de la composition suivante : étoposide, 100 mg; acide citrique anhydre, 10 mg? alcool benzylique, 150 mg? polysor-bate 80 purifié, 400 mg? polyéthylèneglycol 300, 3,25 g? éthanol absolu qs 5,12 g. Chaque ampoule de la composition ci-dessus comprenait 5 ml de solution à diluer de 20 à 50 fois avec du chlorure de sodium à 0,9% ou du dextrose à 5% pour injections avant l'admi-4 nistration par perfusion intraveineuse lente.

Lorsque la composition à usage intraveineux ci-dessus a été administrée par ingestion plutôt que par injection, le contenu de l'ampoule de 5 ml étant administré à la cuillère ou d'abord dilué dans de * 1 ' eau, il a été observé que la biodisponibilité par voie orale vaut à peu près 90% de celle par voie intraveineuse (M. D'Incalci et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology (1982) 7:141-145). Une dose semblable présentée sous forme d'une capsule contenant 100 mg de principe actif dans environ 1,3 ml de solution encapsulée dont le véhicule consiste en polyéthylèneglycol 400, en glycérol, en eau et en acide citrique, n'a conduit qu'à peu près à la moitié de la biodisponibilité de la solution intraveineuse prise par CD.CH.F - 2 - SY-1766 % ingestion (M. D'Incalci et al., loc. cit.). La présente invention concerne cet inconvénient tenant à la baisse de la biodisponibilité de la forme encapsulée et procure une formulation liquide de concentration suffisamment élevée pour 1'encapsulement qui assure, par ingestion, une biodisponibilitê égale à celle de la ^ solution intraveineuse.

La présente invention met à profit la découverte faite par la Demanderesse que l'acide taurocho-lique contenu avec de l'étoposide dans une composition dosée en solution améliore nettement l'absorption du principe actif après ingestion de la composition. L'hypothèse avancée est que cela est dû à la formation d'une solution micellaire de l'étoposide lors de la dilution de celui-ci dans le contenu de l'estomac.

Lors de l'étude de la question, la Demanderesse a observé que la formulation en capsule décrite ci-dessus, lorsqu'elle est mélangée avec de l'eau prise à raison d'environ 10 ml pour 100 mg d'étoposide, forme immédiatement un épais précipité blanc laiteux. Lorsque - de 1'acide taurocholique est ajouté â la formulation liquide encapsulée en quantité faible n'atteignant que le poids d'étoposide, la formation du précipité est différée pendant plus d'une heure quand la formulation est mélangée à 10 ml d'eau. Le tableau ci-après ’ illustre cet effet de l'acide taurocholique et de divers autres acides biliaires.

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Des mesures de tension superficielle sur les dilutions aqueuses des formulations d'acides biliaires reprises au tableau ci-dessus ont confirmé qu'il se forme en effet des solutions micellaires d'étoposide. Ceci se traduit par l'absence d'une nouvelle baisse de tension superficielle à mesure que la concentration d'acide taurocholique de la solution augmente. La concentration au-delà de laquelle la tension superficielle ne diminue plus est appelée concentration micellaire critique.

Le phénomène de la solubilisation micellaire des médicaments médiocrement hydrosolubles par des acides biliaires, notamment l'acide taurocholique, a déjà été décrit à propos de la griséofulvine, de 1'hexestérol, du glutéthimide (Bâtes et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, _55, 191-192), de la réserpine (Malone et al., ibid. 55, 972-974 (1966)), des acides gras et du cholestérol (Westergaard et al., Journal of Clinical Investigation, 58, 97-108 (1976)).

La présente invention a pour objet une solu-* tion pharmaceutique d'étoposide ayant la propriété remarquable de former une solution apparente stable du principe actif par dilution avec 1 à 100 volumes d'eau. Cette solution est stable et exempte de précipité pendant une durée d'au moins 2 heures, qui est suffisante pour l'administration à l'organisme d'un mammifère et l'absorption par celui-ci. La Demanderesse a découvert que la biodisponibilitê de l'étoposide après administration par voie orale de la forme dosée faisant l'objet de l'invention est sensiblement équivalente à celle atteinte par administration intraveineuse d'une solution du médicament. L'hypothèse avancée est que l'ingestion de la forme dosée faisant l'objet de l'invention et la dilution qui en résulte dans le contenu de l'estomac conduisent à la formation d'une L·

Ks CD.CH.F - 5 - SY-1766 solution micellaire d'étoposide qui est aisément absorbée dans le tractus gastro-intestinal. La Demanderesse ne souhaite cependant pas être liée par la validité d'une explication théorique quelconque du mécanisme assurant la meilleure biodisponibilité par voie orale du produit de l'invention.

Le polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire de 200 à 400 a été choisi comme véhicule pour la composition de l'invention. Le polyéthylèneglycol a le pouvoir solvant nécessaire pour l'étoposide et manifeste une viscosité et une aptitude à la dispersion dans l'eau convenant aux fins de l'invention. Le polyéthylèneglycol d’un poids moléculaire de 200 à 300 est préféré parce qu'il est moins visqueux que le polyéthylèneglycol 400. La plus faible viscosité facilite les manipulations de la fabrication et augmente l'aptitude à la dispersion de la composition lorsqu'elle est mélangée avec de l'eau ou le contenu de l'estomac. Les autres constituants de la composition servent à améliorer l'aptitude à la dispersion et la - formation des micelles par mélange avec l'eau, de même qu'à améliorer la compatibilité de la solution avec l'enveloppe de la capsule lorsque le produit est encapsulé dans une capsule de gélatine molle suivant une forme de réalisation préférée de l'invention.

Il est préférable d'utiliser 5 à 9 parties en poids de polyéthylèneglycol 300 par partie en poids d'étoposide. Dans cet intervalle, la vitesse de dissolution de l'étoposide est suffisante pour la facilité de la fabrication, il se forme un mélange suffisamment fluide pour une manipulation aisée et la solution est suffisamment concentrée pour que la forme dosée unitaire puisse être contenue dans un volume de solution assez petit pour l'introduction dans une capsule de gélatine molle. Des solutions plus diluées peuvent /C-— CD.CH.F - 6 - SY-1766 / évidemment être préparées pour l'administration en gouttes ou à la cuillère. Ce cas entre également dans le cadre de l’invention.

L'étoposide est de préférence micronisé avant d'être présenté en une composition de l'invention, mais il s'agit d'une manoeuvre de commodité et non de nécessité parce qu'il se forme une solution vraie de l'étoposide dans le polyéthylèneglycol. D'ordinaire, lorsque l'étoposide est dissous dans un solvant organique hydrosoluble et que la solution est mélangée à l'eau, l'étoposide précipite parce qu'il est très peu soluble dans l'eau. Suivant l'invention, de l'acide taurocholique est ajouté à la composition et a en apparence pour effet de former une solution micellaire lorsque la composition est mélangée à de l'eau.

D'autres acides biliaires favorisent de même la formation de solutions micellaires apparentes lorsque la solution dans le polyéthylèneglycol est mélangée avec de l'eau, mais ils ne conviennent pas pour les compositions de 1'invention parce que les * solutions micellaires ainsi obtenues sont instables ou ne se forment pas à un pH du domaine acide. Le désoxy-cholate de sodium et le cholate de sodium forment des solutions micellaires avec l'étoposide, mais ces solutions micellaires ont des pH de 10,9 et 11,0, respectivement. L'étoposide précipite de ces solutions lorsqu'elles sont acidifiées. Celles-ci ne conviennent donc pas pour 1'ingestion en raison du caractère acide du contenu de l'estomac. En outre, un pH du domaine acide est préféré pour la présentation dans des capsules de gélatine molle, parce que l'enveloppe de gélatine est rompue par des solutions dont le pH est supérieur à 8,0. L'expérience a révélé qu'il est préférable de prendre environ 3,5 parties en poids d'acide taurocholique par partie en poids d'étoposide

L

pour obtenir une solution micellaire stable lorsque la composition est diluée avec de l'eau. L'acide taurôcho-lique peut être utilisé en quantités plus faibles, par exemple de 2,0 parties en poids ou plus importantes. Une quantité de plus d'environ 10 parties en poids d'acide taurocholique par partie en poids d'étoposide > n'offre aucun avantage.

Un acide hydrosoluble est incorporé à la composition pour assurer qu'un pH du domaine acide s'établisse par dilution pour la formation de la solution micellaire. Pour la facilité de la fabrication et le bon aspect de la préparation, la Demanderesse préfère utiliser un acide organique carboxylique solide hydrosoluble, mais d'autres acides conviennent. La Demanderesse préfère l'acide maléique, l'acide tar-trique, l'acide citrique, l'acide gluconique ou l'acide ascorbique, qui sont hydrosolubles, non toxiques et commodes à manipuler pour une fabrication pharmaceutique. Une préférence particulière va à l'acide citrique que la Demanderesse a trouvé utile en quantité * de 0,1 à 0,5 partie en poids par partie en poids d'étoposide. La proportion spécialement préférée est de 0,2 partie en poids d'acide citrique par partie en poids d'étoposide.

L'éthanol remplit la fonction importante de favoriser la dispersion rapide de la composition lorsqu'elle est mélangée avec de l'eau et de faciliter la formation de la solution micellaire. D'autres solvants organiques polaires hydrosolubles, comme le méthanol, le propanol, l'acétone, etc., qui sont efficaces aussi, ne se prêtent pas à l'ingestion de sorte que l'éthanol a été retenu à cette fin. A cet effet, il faut au moins 5% d'éthanol, sur base du poids de la composition, mais des quantités plus élevées atteignant 20% en poids peuvent être utilisées, en CD.CH.F - 8 - SY-1766 particulier pour 1'administration en gouttes ou à la cuillère. Pour la présentation dans une capsule de gélatine molle, un maximum de 10% en poids d'éthanol dans la composition peut être utilisé. Les solutions contenant plus de 10% en poids d'éthanol peuvent provoquer la déshydratation de la gélatine de la paroi , de la capsule et ne conviennent donc pas pour la présentation dans des capsules de ce genre.

Finalement, pour une forme dosée unitaire contenue dans une capsule de gélatine molle conforme à l'invention, il est souhaitable d'ajouter jusqu'à environ 1 partie en poids d'eau par partie en poids d'étoposide pour améliorer la compatibilité de la composition avec l'enveloppe en gélatine molle de la capsule. Le caractère hydrophile du polyéthylèneglycol, de l'éthanol, de l'acide citrique et de l'acide tauro-cholique a pour effet que la composition soustrait de 1 ' eau à la capsule de gélatine et peut provoquer sa rupture lors d'une longue conservation. La composition est donc additionnée d'une quantité suffisante d'eau, - qui est de préférence de 1 partie en poids d'eau par partie en poids d'étoposide, pour que la composition soit compatible avec l'enveloppe de la capsule et ne déshydrate pas cette dernière. Il est souhaitable de choisir une quantité d'eau qui assure une stabilité au stockage de deux ans â la température ambiante lorsque les capsules sont conservées dans un récipient fermé.

Les formes de réalisation préférées de l'invention sont des compositions liquides stables qui sont des solutions vraies de la constitution suivante.

U.

CD.CH.F - 9 - SY-1766

Constituant Parties en poids

Polyéthylèneglycol 300 5 à 9

Etoposide 1 *

Acide citrique 0,1 à 0,5

Acide taurocholique 2,0 à 10

Ethanol 5 â 20% du poids total de la solution

La forme de réalisation spécialement préférée de l'invention est la composition suivante.

Constituant Parties en poids

Polyéthylèneglycol 300 6,8

Etoposide micronisé 1,0

Acide citrique 0,2

Ethanol 1,0

Acide taurocholique 3,5

Eau 1,0 L'exemple ci-après illustre la composition „ préférée conforme à l'invention.

EXEMPLE.-

On pèse les constituants suivants.

Etoposide 25,0 g

Acide citrique anhydre,

Pharmacopée EUA 5,0 g

Polyéthylèneglycol 300 170,0 g

Alcool, Pharmacopée EUA 25,0 g

Acide taurocholique 87,5 g

Eau purifiée, Pharmacopée EUA 25,0 g

On ajoute l'acide taurocholique peu à peu sous agitation au polyéthylèneglycol 300 pour former une suspension. On ajoute ensuite l'eau, puis l'alcool et l'acide citrique. Il se forme une solution qu'on CD.CH.F - 10 - SY-1766 ► chauffe à 65eC, puis qu'on laisse refroidir jusqu'à 35°C et qu'on filtre (Millipore AP 25 29325). Pendant ces opérations, on entretient une atmosphère d'azote sur la solution. On maintient le filtrat à 30-35°C et on y dissout l'étoposide. On titre ensuite la solution (Résultat trouvé s 71,3 mg d'étoposide/g) et on l'introduit dans des capsules de gélatine molle à raison de 100 mg d'étoposide par capsule.

La solution stable ci-dessus, pour la présentation en capsules a les caractéristiques suivantes.

CARACTERISTIQUES

1. Coloration brun foncé 2. pH 4,6 3. Viscosité satisfaisante 4. Aptitude à la dispersion facile à disperser 5. Compatibilité physique avec l'enveloppe compatible 6. Temps de formation d'un précipité par dilution avec de l'eau à 1:1, 1:5, 1:10 et 1:100 >3 heures

STABILITE

“ Température de Durée de conser- Pourcentage conservation vation (jours) restant 4°C (témoin) 8 100 70eC 5 102 70°C 8 102 56 eC 8 102 37®C 8 105 25eC 8 99 / / ^ CD.CH.F - 11 - SY-1766 /

Claims (14)

1. Forme dosée pharmaceutique propre à l'administration par voie orale de l'étoposide, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'étoposide, du polyéthylèneglycol, de l'acide taurocholique, de . l'éthanol et un acide hydrosoluble en proportions propres à former un liquide homogène.

2. Composition suivant la revendication 1 sous forme de dose unitaire, caractérisée en ce que le liquide homogène est contenu dans une capsule de gélatine molle.

3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la dose unitaire contient 10 à 100 mg d'étoposide.

4. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le liquide homogène contient aussi de l'eau en une quantité suffisante pour empêcher la déshydratation de la paroi de la capsule et rendre la capsule stable pour une durée de stockage d'au moins 6. ans à la température ambiante dans un récipient fermé.

5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le poids moléculaire du polyéthylèneglycol se situe dans l'intervalle d'environ 200 à 400.

6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le poids moléculaire du polyéthylèneglycol est d'environ 300.

7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le poids de polyéthylèneglycol est de 5 a 9 fois le poids d'étoposide.

8. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide hydrosoluble est un - acide organique carboxylique non toxique. /^\ CD.CH.F - 12 - SY-1766 i %

9. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide hydrosoluble est l'acide citrique.

10. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 2,0 à 10 parties en poids d'acide taurocholique par partie en poids d'étoposide.

11. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 3,5 parties en poids d'acide taurocholique par partie en poids d1étoposide.

12. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité d'éthanol est de 5 à 20% en poids.

13. Forme dosée pharmaceutique liquide, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution de la constitution suivante : Constituant Parties en poids Polyéthylèneglycol 300 5 à 9 Etoposide 1 Acide citrique 0,1 à 0,5 Acide taurocholique 2,0 à 10 Ethanol 5 à 20% du poids de la composition

14. Composition suivant la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution propre à 1'encapsulement dans une capsule de gélatine molle et ayant la composition suivante : ls\ CD.CH.F - 13 - SY-1766 * c Constituant Parties en poids Polyéthylèneglycol 300 6,8 Etoposide micronisé 1,0 Acide citrique 0,2 Ethanol 1,0 Acide taurocholique 3,5 * Eau 1,0 - Av. KMva CD.CH.P - 14 - SY-1766