LU85812A1 - DOSED FORM OF ETOPOSIDE FOR ORAL USE - Google Patents
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Description
MÉMOIRE DESCRIPTIFDESCRIPTIVE MEMORY
DÉPOSÉ A L'APPUI D'UNE DEMANDE DEFILED IN SUPPORT OF A REQUEST FOR
BREVET D'INVENTIONPATENT
FORMÉE PARFORMED BY
BRISTOL-MYERS COMPANY. pourBRISTOL-MYERS COMPANY. for
Forme dosée d'étoposide à usage oral.Dosed form of etoposide for oral use.
i*i *
La présente invention concerne une composition à usage thérapeutique contenant un principe actif glycosidique (classe 424# sous-classe 180).The present invention relates to a composition for therapeutic use containing a glycosidic active principle (class 424 # subclass 180).
L'étoposide est un composé semi-synthétique issu de la podophyllotoxine. Suivant la nomenclature chimique, il est appelé 4'-déméthylépipodophyllotoxine- (j/\ CD.CH.F - 1 - SY-1766 f* s 9-(4,6-0(R)-éthylidène-,/*-D-glycopyrannoside). Dans la littérature, ce composé est désigné par VP-16-213, VePesid^, Ethylidène-Lignan P et EPEG. Aux Etats-Unis *» d'Amérique, il a fait l'objet, sous le n° NSC-131540, d'une évaluation pour le traitement du cancer conduite par The National Cancer Institute. Il y a été récemment * approuvé par la Federal Food and Drug Administration pour le traitement du cancer testiculaire réfractaire et a été proposé pour le traitement du cancer pulmonaire à petites cellules.Etoposide is a semi-synthetic compound derived from podophyllotoxin. According to the chemical nomenclature, it is called 4'-demethylepipodophyllotoxin- (j / \ CD.CH.F - 1 - SY-1766 f * s 9- (4,6-0 (R) -ethylidene -, / * - D -glycopyrannoside). In the literature, this compound is designated by VP-16-213, VePesid ^, Ethylidene-Lignan P and EPEG. In the United States * "of America, it was the subject, under the n ° NSC-131540, from an assessment for cancer treatment conducted by The National Cancer Institute, which was recently * approved by the Federal Food and Drug Administration for the treatment of refractory testicular cancer and has been proposed for the treatment of cancer small cell lung.
Lors des études conduites sous les auspices du National Cancer Institute, le médicament a été présenté sous la forme d'une solution à injecter de la composition suivante : étoposide, 100 mg; acide citrique anhydre, 10 mg? alcool benzylique, 150 mg? polysor-bate 80 purifié, 400 mg? polyéthylèneglycol 300, 3,25 g? éthanol absolu qs 5,12 g. Chaque ampoule de la composition ci-dessus comprenait 5 ml de solution à diluer de 20 à 50 fois avec du chlorure de sodium à 0,9% ou du dextrose à 5% pour injections avant l'admi-4 nistration par perfusion intraveineuse lente.In studies conducted under the auspices of the National Cancer Institute, the drug was presented as an injection solution of the following composition: etoposide, 100 mg; anhydrous citric acid, 10 mg? benzyl alcohol, 150 mg? purified polysor-bate 80, 400 mg? polyethylene glycol 300, 3.25 g? absolute ethanol qs 5.12 g. Each ampoule of the above composition included 5 ml of solution to be diluted 20 to 50 times with 0.9% sodium chloride or 5% dextrose for injections before administration by slow intravenous infusion.
Lorsque la composition à usage intraveineux ci-dessus a été administrée par ingestion plutôt que par injection, le contenu de l'ampoule de 5 ml étant administré à la cuillère ou d'abord dilué dans de * 1 ' eau, il a été observé que la biodisponibilité par voie orale vaut à peu près 90% de celle par voie intraveineuse (M. D'Incalci et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology (1982) 7:141-145). Une dose semblable présentée sous forme d'une capsule contenant 100 mg de principe actif dans environ 1,3 ml de solution encapsulée dont le véhicule consiste en polyéthylèneglycol 400, en glycérol, en eau et en acide citrique, n'a conduit qu'à peu près à la moitié de la biodisponibilité de la solution intraveineuse prise par CD.CH.F - 2 - SY-1766 % ingestion (M. D'Incalci et al., loc. cit.). La présente invention concerne cet inconvénient tenant à la baisse de la biodisponibilité de la forme encapsulée et procure une formulation liquide de concentration suffisamment élevée pour 1'encapsulement qui assure, par ingestion, une biodisponibilitê égale à celle de la ^ solution intraveineuse.When the above intravenous composition has been administered by ingestion rather than by injection, the contents of the 5 ml vial being administered by spoon or first diluted in water, it has been observed that the bioavailability by the oral route is approximately 90% of that by the intravenous route (M. D'Incalci et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology (1982) 7: 141-145). A similar dose presented in the form of a capsule containing 100 mg of active principle in approximately 1.3 ml of encapsulated solution, the vehicle of which consists of polyethylene glycol 400, glycerol, water and citric acid, only led to approximately half of the bioavailability of the intravenous solution taken by CD.CH.F - 2 - SY-1766% ingestion (M. D'Incalci et al., loc. cit.). The present invention relates to this drawback due to the decrease in the bioavailability of the encapsulated form and provides a liquid formulation of sufficiently high concentration for encapsulation which ensures, by ingestion, a bioavailability equal to that of the intravenous solution.
La présente invention met à profit la découverte faite par la Demanderesse que l'acide taurocho-lique contenu avec de l'étoposide dans une composition dosée en solution améliore nettement l'absorption du principe actif après ingestion de la composition. L'hypothèse avancée est que cela est dû à la formation d'une solution micellaire de l'étoposide lors de la dilution de celui-ci dans le contenu de l'estomac.The present invention takes advantage of the discovery made by the Applicant that taurocholic acid contained with etoposide in a composition dosed in solution clearly improves the absorption of the active principle after ingestion of the composition. The hypothesis put forward is that this is due to the formation of a micellar solution of etoposide when it is diluted in the contents of the stomach.
Lors de l'étude de la question, la Demanderesse a observé que la formulation en capsule décrite ci-dessus, lorsqu'elle est mélangée avec de l'eau prise à raison d'environ 10 ml pour 100 mg d'étoposide, forme immédiatement un épais précipité blanc laiteux. Lorsque - de 1'acide taurocholique est ajouté â la formulation liquide encapsulée en quantité faible n'atteignant que le poids d'étoposide, la formation du précipité est différée pendant plus d'une heure quand la formulation est mélangée à 10 ml d'eau. Le tableau ci-après ’ illustre cet effet de l'acide taurocholique et de divers autres acides biliaires.During the study of the question, the Applicant observed that the capsule formulation described above, when mixed with water taken at the rate of approximately 10 ml per 100 mg of etoposide, forms immediately a thick milky white precipitate. When taurocholic acid is added to the encapsulated liquid formulation in a small amount reaching only the weight of etoposide, the formation of the precipitate is delayed for more than one hour when the formulation is mixed with 10 ml of water. . The table below ’illustrates this effect of taurocholic acid and various other bile acids.
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Des mesures de tension superficielle sur les dilutions aqueuses des formulations d'acides biliaires reprises au tableau ci-dessus ont confirmé qu'il se forme en effet des solutions micellaires d'étoposide. Ceci se traduit par l'absence d'une nouvelle baisse de tension superficielle à mesure que la concentration d'acide taurocholique de la solution augmente. La concentration au-delà de laquelle la tension superficielle ne diminue plus est appelée concentration micellaire critique.Surface tension measurements on the aqueous dilutions of the bile acid formulations given in the table above confirmed that micellar solutions of etoposide are indeed formed. This results in the absence of a further drop in surface tension as the concentration of taurocholic acid in the solution increases. The concentration above which the surface tension no longer decreases is called the critical micellar concentration.
Le phénomène de la solubilisation micellaire des médicaments médiocrement hydrosolubles par des acides biliaires, notamment l'acide taurocholique, a déjà été décrit à propos de la griséofulvine, de 1'hexestérol, du glutéthimide (Bâtes et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, _55, 191-192), de la réserpine (Malone et al., ibid. 55, 972-974 (1966)), des acides gras et du cholestérol (Westergaard et al., Journal of Clinical Investigation, 58, 97-108 (1976)).The phenomenon of micellar solubilization of poorly water-soluble drugs by bile acids, in particular taurocholic acid, has already been described with regard to griseofulvin, hexesterol, glutethimide (Battes et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, _55 , 191-192), reserpine (Malone et al., Ibid. 55, 972-974 (1966)), fatty acids and cholesterol (Westergaard et al., Journal of Clinical Investigation, 58, 97-108 ( 1976)).
La présente invention a pour objet une solu-* tion pharmaceutique d'étoposide ayant la propriété remarquable de former une solution apparente stable du principe actif par dilution avec 1 à 100 volumes d'eau. Cette solution est stable et exempte de précipité pendant une durée d'au moins 2 heures, qui est suffisante pour l'administration à l'organisme d'un mammifère et l'absorption par celui-ci. La Demanderesse a découvert que la biodisponibilitê de l'étoposide après administration par voie orale de la forme dosée faisant l'objet de l'invention est sensiblement équivalente à celle atteinte par administration intraveineuse d'une solution du médicament. L'hypothèse avancée est que l'ingestion de la forme dosée faisant l'objet de l'invention et la dilution qui en résulte dans le contenu de l'estomac conduisent à la formation d'une L·The subject of the present invention is a pharmaceutical solution of etoposide having the remarkable property of forming an apparent stable solution of the active principle by dilution with 1 to 100 volumes of water. This solution is stable and free of precipitate for a period of at least 2 hours, which is sufficient for administration to the body of a mammal and absorption by the latter. The Applicant has discovered that the bioavailability of etoposide after oral administration of the dosage form which is the subject of the invention is substantially equivalent to that achieved by intravenous administration of a solution of the drug. The hypothesis put forward is that the ingestion of the dosage form which is the subject of the invention and the resulting dilution in the contents of the stomach lead to the formation of an L ·
Ks CD.CH.F - 5 - SY-1766 solution micellaire d'étoposide qui est aisément absorbée dans le tractus gastro-intestinal. La Demanderesse ne souhaite cependant pas être liée par la validité d'une explication théorique quelconque du mécanisme assurant la meilleure biodisponibilité par voie orale du produit de l'invention.Ks CD.CH.F - 5 - SY-1766 micellar solution of etoposide which is easily absorbed in the gastrointestinal tract. The Applicant does not, however, wish to be bound by the validity of any theoretical explanation of the mechanism ensuring the best oral bioavailability of the product of the invention.
Le polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire de 200 à 400 a été choisi comme véhicule pour la composition de l'invention. Le polyéthylèneglycol a le pouvoir solvant nécessaire pour l'étoposide et manifeste une viscosité et une aptitude à la dispersion dans l'eau convenant aux fins de l'invention. Le polyéthylèneglycol d’un poids moléculaire de 200 à 300 est préféré parce qu'il est moins visqueux que le polyéthylèneglycol 400. La plus faible viscosité facilite les manipulations de la fabrication et augmente l'aptitude à la dispersion de la composition lorsqu'elle est mélangée avec de l'eau ou le contenu de l'estomac. Les autres constituants de la composition servent à améliorer l'aptitude à la dispersion et la - formation des micelles par mélange avec l'eau, de même qu'à améliorer la compatibilité de la solution avec l'enveloppe de la capsule lorsque le produit est encapsulé dans une capsule de gélatine molle suivant une forme de réalisation préférée de l'invention.Polyethylene glycol with a molecular weight of 200 to 400 was chosen as the vehicle for the composition of the invention. Polyethylene glycol has the necessary solvent power for etoposide and manifests a viscosity and a capacity for dispersion in water suitable for the purposes of the invention. Polyethylene glycol with a molecular weight of 200 to 300 is preferred because it is less viscous than polyethylene glycol 400. The lower viscosity facilitates handling during manufacture and increases the dispersibility of the composition when it is mixed with water or stomach contents. The other constituents of the composition serve to improve the dispersibility and the formation of - micelles by mixing with water, as well as to improve the compatibility of the solution with the envelope of the capsule when the product is encapsulated in a soft gelatin capsule according to a preferred embodiment of the invention.
Il est préférable d'utiliser 5 à 9 parties en poids de polyéthylèneglycol 300 par partie en poids d'étoposide. Dans cet intervalle, la vitesse de dissolution de l'étoposide est suffisante pour la facilité de la fabrication, il se forme un mélange suffisamment fluide pour une manipulation aisée et la solution est suffisamment concentrée pour que la forme dosée unitaire puisse être contenue dans un volume de solution assez petit pour l'introduction dans une capsule de gélatine molle. Des solutions plus diluées peuvent /C-— CD.CH.F - 6 - SY-1766 / évidemment être préparées pour l'administration en gouttes ou à la cuillère. Ce cas entre également dans le cadre de l’invention.It is preferable to use 5 to 9 parts by weight of polyethylene glycol 300 per part by weight of etoposide. In this interval, the dissolution rate of etoposide is sufficient for ease of manufacture, a mixture is formed which is sufficiently fluid for easy handling and the solution is sufficiently concentrated so that the unit dosage form can be contained in a volume. solution small enough for introduction into a soft gelatin capsule. More dilute solutions can / / - CD.CH.F - 6 - SY-1766 / obviously be prepared for administration in drops or spoon. This case also falls within the scope of the invention.
L'étoposide est de préférence micronisé avant d'être présenté en une composition de l'invention, mais il s'agit d'une manoeuvre de commodité et non de nécessité parce qu'il se forme une solution vraie de l'étoposide dans le polyéthylèneglycol. D'ordinaire, lorsque l'étoposide est dissous dans un solvant organique hydrosoluble et que la solution est mélangée à l'eau, l'étoposide précipite parce qu'il est très peu soluble dans l'eau. Suivant l'invention, de l'acide taurocholique est ajouté à la composition et a en apparence pour effet de former une solution micellaire lorsque la composition est mélangée à de l'eau.The etoposide is preferably micronized before being presented in a composition of the invention, but it is a maneuver of convenience and not of necessity because a true solution of the etoposide is formed in the polyethylene glycol. Typically, when etoposide is dissolved in a water-soluble organic solvent and the solution is mixed with water, etoposide precipitates because it is very sparingly soluble in water. According to the invention, taurocholic acid is added to the composition and apparently has the effect of forming a micellar solution when the composition is mixed with water.
D'autres acides biliaires favorisent de même la formation de solutions micellaires apparentes lorsque la solution dans le polyéthylèneglycol est mélangée avec de l'eau, mais ils ne conviennent pas pour les compositions de 1'invention parce que les * solutions micellaires ainsi obtenues sont instables ou ne se forment pas à un pH du domaine acide. Le désoxy-cholate de sodium et le cholate de sodium forment des solutions micellaires avec l'étoposide, mais ces solutions micellaires ont des pH de 10,9 et 11,0, respectivement. L'étoposide précipite de ces solutions lorsqu'elles sont acidifiées. Celles-ci ne conviennent donc pas pour 1'ingestion en raison du caractère acide du contenu de l'estomac. En outre, un pH du domaine acide est préféré pour la présentation dans des capsules de gélatine molle, parce que l'enveloppe de gélatine est rompue par des solutions dont le pH est supérieur à 8,0. L'expérience a révélé qu'il est préférable de prendre environ 3,5 parties en poids d'acide taurocholique par partie en poids d'étoposideOther bile acids likewise promote the formation of apparent micellar solutions when the solution in polyethylene glycol is mixed with water, but they are not suitable for the compositions of the invention because the micellar solutions thus obtained are unstable. or do not form at a pH of the acid domain. Sodium deoxycholate and sodium cholate form micellar solutions with etoposide, but these micellar solutions have pH 10.9 and 11.0, respectively. Etoposide precipitates from these solutions when they are acidified. These are therefore not suitable for ingestion because of the acidic nature of the contents of the stomach. In addition, a pH of the acidic domain is preferred for presentation in soft gelatin capsules, because the gelatin shell is broken by solutions with a pH greater than 8.0. Experience has shown that it is best to take about 3.5 parts by weight of taurocholic acid per part by weight of etoposide.
LL
pour obtenir une solution micellaire stable lorsque la composition est diluée avec de l'eau. L'acide taurôcho-lique peut être utilisé en quantités plus faibles, par exemple de 2,0 parties en poids ou plus importantes. Une quantité de plus d'environ 10 parties en poids d'acide taurocholique par partie en poids d'étoposide > n'offre aucun avantage.to obtain a stable micellar solution when the composition is diluted with water. Taurocholic acid can be used in lower amounts, for example 2.0 parts by weight or larger. More than about 10 parts by weight of taurocholic acid per part by weight of etoposide> offers no benefit.
Un acide hydrosoluble est incorporé à la composition pour assurer qu'un pH du domaine acide s'établisse par dilution pour la formation de la solution micellaire. Pour la facilité de la fabrication et le bon aspect de la préparation, la Demanderesse préfère utiliser un acide organique carboxylique solide hydrosoluble, mais d'autres acides conviennent. La Demanderesse préfère l'acide maléique, l'acide tar-trique, l'acide citrique, l'acide gluconique ou l'acide ascorbique, qui sont hydrosolubles, non toxiques et commodes à manipuler pour une fabrication pharmaceutique. Une préférence particulière va à l'acide citrique que la Demanderesse a trouvé utile en quantité * de 0,1 à 0,5 partie en poids par partie en poids d'étoposide. La proportion spécialement préférée est de 0,2 partie en poids d'acide citrique par partie en poids d'étoposide.A water-soluble acid is incorporated into the composition to ensure that a pH of the acid domain is established by dilution for the formation of the micellar solution. For ease of manufacture and good appearance of the preparation, the Applicant prefers to use a water-soluble solid organic carboxylic acid, but other acids are suitable. The Applicant prefers maleic acid, tarric acid, citric acid, gluconic acid or ascorbic acid, which are water-soluble, non-toxic and convenient to handle for pharmaceutical manufacture. Particular preference is given to citric acid which the Applicant has found useful in an amount * of 0.1 to 0.5 parts by weight per part by weight of etoposide. The especially preferred proportion is 0.2 parts by weight of citric acid per part by weight of etoposide.
L'éthanol remplit la fonction importante de favoriser la dispersion rapide de la composition lorsqu'elle est mélangée avec de l'eau et de faciliter la formation de la solution micellaire. D'autres solvants organiques polaires hydrosolubles, comme le méthanol, le propanol, l'acétone, etc., qui sont efficaces aussi, ne se prêtent pas à l'ingestion de sorte que l'éthanol a été retenu à cette fin. A cet effet, il faut au moins 5% d'éthanol, sur base du poids de la composition, mais des quantités plus élevées atteignant 20% en poids peuvent être utilisées, en CD.CH.F - 8 - SY-1766 particulier pour 1'administration en gouttes ou à la cuillère. Pour la présentation dans une capsule de gélatine molle, un maximum de 10% en poids d'éthanol dans la composition peut être utilisé. Les solutions contenant plus de 10% en poids d'éthanol peuvent provoquer la déshydratation de la gélatine de la paroi , de la capsule et ne conviennent donc pas pour la présentation dans des capsules de ce genre.Ethanol fulfills the important function of promoting the rapid dispersion of the composition when it is mixed with water and of facilitating the formation of the micellar solution. Other polar water-soluble organic solvents, such as methanol, propanol, acetone, etc., which are also effective, do not lend themselves to ingestion so that ethanol has been retained for this purpose. For this purpose, at least 5% ethanol is required, based on the weight of the composition, but higher amounts reaching 20% by weight can be used, in CD.CH.F - 8 - SY-1766 in particular for Administration in drops or spoon. For presentation in a soft gelatin capsule, a maximum of 10% by weight of ethanol in the composition can be used. Solutions containing more than 10% by weight of ethanol can cause dehydration of the gelatin of the wall, of the capsule and are therefore not suitable for presentation in capsules of this kind.
Finalement, pour une forme dosée unitaire contenue dans une capsule de gélatine molle conforme à l'invention, il est souhaitable d'ajouter jusqu'à environ 1 partie en poids d'eau par partie en poids d'étoposide pour améliorer la compatibilité de la composition avec l'enveloppe en gélatine molle de la capsule. Le caractère hydrophile du polyéthylèneglycol, de l'éthanol, de l'acide citrique et de l'acide tauro-cholique a pour effet que la composition soustrait de 1 ' eau à la capsule de gélatine et peut provoquer sa rupture lors d'une longue conservation. La composition est donc additionnée d'une quantité suffisante d'eau, - qui est de préférence de 1 partie en poids d'eau par partie en poids d'étoposide, pour que la composition soit compatible avec l'enveloppe de la capsule et ne déshydrate pas cette dernière. Il est souhaitable de choisir une quantité d'eau qui assure une stabilité au stockage de deux ans â la température ambiante lorsque les capsules sont conservées dans un récipient fermé.Finally, for a unit dosage form contained in a soft gelatin capsule according to the invention, it is desirable to add up to approximately 1 part by weight of water per part by weight of etoposide to improve the compatibility of the composition with the soft gelatin shell of the capsule. The hydrophilic nature of polyethylene glycol, ethanol, citric acid and tauro-cholic acid causes the composition to subtract water from the gelatin capsule and can cause it to rupture over a long period of time. conservation. A sufficient amount of water is therefore added to the composition, which is preferably 1 part by weight of water per part by weight of etoposide, so that the composition is compatible with the envelope of the capsule and does not not dehydrate the latter. It is desirable to choose an amount of water which provides two years storage stability at room temperature when the capsules are stored in a closed container.
Les formes de réalisation préférées de l'invention sont des compositions liquides stables qui sont des solutions vraies de la constitution suivante.The preferred embodiments of the invention are stable liquid compositions which are true solutions of the following constitution.
U.U.
CD.CH.F - 9 - SY-1766CD.CH.F - 9 - SY-1766
Constituant Parties en poidsConstituent parts by weight
Polyéthylèneglycol 300 5 à 9Polyethylene glycol 300 5 to 9
Etoposide 1 *Etoposide 1 *
Acide citrique 0,1 à 0,5Citric acid 0.1 to 0.5
Acide taurocholique 2,0 à 10Taurocholic acid 2.0 to 10
Ethanol 5 â 20% du poids total de la solutionEthanol 5 to 20% of the total weight of the solution
La forme de réalisation spécialement préférée de l'invention est la composition suivante.The especially preferred embodiment of the invention is the following composition.
Constituant Parties en poidsConstituent parts by weight
Polyéthylèneglycol 300 6,8Polyethylene glycol 300 6.8
Etoposide micronisé 1,0Micronized etoposide 1.0
Acide citrique 0,2Citric acid 0.2
Ethanol 1,0Ethanol 1.0
Acide taurocholique 3,5Taurocholic acid 3.5
Eau 1,0 L'exemple ci-après illustre la composition „ préférée conforme à l'invention.Water 1.0 The example below illustrates the preferred composition according to the invention.
EXEMPLE.-EXAMPLE.-
On pèse les constituants suivants.The following components are weighed.
Etoposide 25,0 gEtoposide 25.0 g
Acide citrique anhydre,Anhydrous citric acid,
Pharmacopée EUA 5,0 gEUA Pharmacopoeia 5.0 g
Polyéthylèneglycol 300 170,0 gPolyethylene glycol 300 170.0 g
Alcool, Pharmacopée EUA 25,0 gAlcohol, EUA Pharmacopoeia 25.0 g
Acide taurocholique 87,5 gTaurocholic acid 87.5 g
Eau purifiée, Pharmacopée EUA 25,0 gPurified water, EUA Pharmacopoeia 25.0 g
On ajoute l'acide taurocholique peu à peu sous agitation au polyéthylèneglycol 300 pour former une suspension. On ajoute ensuite l'eau, puis l'alcool et l'acide citrique. Il se forme une solution qu'on CD.CH.F - 10 - SY-1766 ► chauffe à 65eC, puis qu'on laisse refroidir jusqu'à 35°C et qu'on filtre (Millipore AP 25 29325). Pendant ces opérations, on entretient une atmosphère d'azote sur la solution. On maintient le filtrat à 30-35°C et on y dissout l'étoposide. On titre ensuite la solution (Résultat trouvé s 71,3 mg d'étoposide/g) et on l'introduit dans des capsules de gélatine molle à raison de 100 mg d'étoposide par capsule.Taurocholic acid is added gradually with stirring to polyethylene glycol 300 to form a suspension. Then add water, then alcohol and citric acid. A solution is formed which is CD.CH.F - 10 - SY-1766 ► heated to 65 ° C, then allowed to cool to 35 ° C and filtered (Millipore AP 25 29325). During these operations, a nitrogen atmosphere is maintained on the solution. The filtrate is maintained at 30-35 ° C and the etoposide is dissolved therein. The solution is then titrated (result found s 71.3 mg of etoposide / g) and it is introduced into soft gelatin capsules at the rate of 100 mg of etoposide per capsule.
La solution stable ci-dessus, pour la présentation en capsules a les caractéristiques suivantes.The above stable solution for presentation in capsules has the following characteristics.
CARACTERISTIQUESCHARACTERISTICS
1. Coloration brun foncé 2. pH 4,6 3. Viscosité satisfaisante 4. Aptitude à la dispersion facile à disperser 5. Compatibilité physique avec l'enveloppe compatible 6. Temps de formation d'un précipité par dilution avec de l'eau à 1:1, 1:5, 1:10 et 1:100 >3 heures1. Dark brown coloration 2. pH 4.6 3. Satisfactory viscosity 4. Easy to disperse dispersibility 5. Physical compatibility with the compatible envelope 6. Time to form a precipitate by dilution with water at 1: 1, 1: 5, 1:10 and 1: 100> 3 hours
STABILITESTABILITY
“ Température de Durée de conser- Pourcentage conservation vation (jours) restant 4°C (témoin) 8 100 70eC 5 102 70°C 8 102 56 eC 8 102 37®C 8 105 25eC 8 99 / / ^ CD.CH.F - 11 - SY-1766 /“Storage Time Temperature - Percentage of storage (days) remaining 4 ° C (control) 8 100 70eC 5 102 70 ° C 8 102 56 eC 8 102 37®C 8 105 25eC 8 99 / / ^ CD.CH.F - 11 - SY-1766 /
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