NL8500739A - ORAL FORMATION OF ETOPOSIDE. - Google Patents
ORAL FORMATION OF ETOPOSIDE. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8500739A NL8500739A NL8500739A NL8500739A NL8500739A NL 8500739 A NL8500739 A NL 8500739A NL 8500739 A NL8500739 A NL 8500739A NL 8500739 A NL8500739 A NL 8500739A NL 8500739 A NL8500739 A NL 8500739A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- composition
- weight
- etoposide
- water
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
-1- VO 7049-1- VO 7049
Orale toedieningsvorm van etoposide.Oral form of administration of etoposide.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een geneesmiddel-samenstelling voor biologische beïnvloeding en behandeling van het lichaam met een glycosidisch actieve ingrediënt (klasse 424, subklasse 180).The present invention relates to a medicament composition for biologically influencing and treating the body with a glycosidically active ingredient (class 424, subclass 180).
5 Etoposide is een semi-synthetisch produkt dat afgeleid is van podofyllotoxine. Het materiaal wordt geïdentificeerd door de chemische naam 4'-demethylepipodofyllotoxine-9-(4,6-0(R)-ethylideen-e-D- glucopyranoside. In de literatuur wordt het aangeduid als VP-16-213, £Etoposide is a semi-synthetic product derived from podophyllotoxin. The material is identified by the chemical name 4'-demethyl-pipodophyllotoxin-9- (4,6-0 (R) -ethylidene-e-D-glucopyranoside. It is referred to in the literature as VP-16-213, £
VePesid , ethylideen-Lignan P, en EPEG. Het is onderzocht voor gebruik 10 in de behandeling van kanker onder de auspiciën van The National Cancer Institute onder het No. NSC-131540. Onlangs heeft het goedkeuring ge-, kregen van de Federal Food and Drug Administration voor gebruik in de behandeling van refractore testiculaire kanker en is het voorgesteld voor gebruik in de behandeling van klein-cellige longkanker.VePesid, ethylidene-Lignan P, and EPEG. It has been studied for use in the treatment of cancer under the auspices of The National Cancer Institute under No. NSC-131540. Recently, it has received approval from the Federal Food and Drug Administration for use in the treatment of refractory testicular cancer and has been proposed for use in the treatment of small cell lung cancer.
15 In onderzoeken, die uitgevoerd zijn onder de auspiciën van The15 In investigations conducted under the auspices of The
National Cancer Institute, werd het geneesmiddel toegediend in de vorm van een injectie-oplossing met de volgende samenstelling: 100 mg etoposide; 10 mg watervrij citroenzuur; 150 mg benzylalcohol; 400 mg gezuiverd polysorbaat 80; 3,25 g polyethyleen glycol 300; 5,12 g qs 20 absolute alcohol. Elke ampul met de bovenstaand vermelde samenstelling bestond uit 5 ml oplossing die 20 tot 50 maal verdund werd met 0,9 * natriumchloride of 5 % dextrose voor injectie voorafgaande aan toediening door langzame intraveneuze infusie.National Cancer Institute, the drug was administered as an injection solution of the following composition: 100 mg etoposide; 10 mg anhydrous citric acid; 150 mg of benzyl alcohol; 400 mg of purified polysorbate 80; 3.25 g of polyethylene glycol 300; 5.12 g qs 20 absolute alcohol. Each ampoule of the above composition consisted of 5 ml of solution diluted 20 to 50 times with 0.9 * sodium chloride or 5% dextrose for injection before administration by slow intravenous infusion.
Wanneer de bovenstaand vermelde intraveneuze samenstelling in 25 plaats van de injectie door innemen werd toegediend, werd de 5 ml ampul genomen als een theelepel-doseringsvorm of eerst verdund met water, en werd gevonden dat de biologische beschikbaarheid langs de orale route ongeveer 90 % was van die langs de intraveneuze route.(M.D'Incalci et al., Cancer Chemoterapy and Pharmacology (1982) 7:141 - 145). Een ge-30 lijke dosis, ingenomen als capsule die 100 mg actief ingrediënt bevatte in ongeveer 1,3 ml ingekapselde oplossing waarvan de drager bestond uit polyethyleen glycol 400, glycerine, water, en citroenzuur, verschafte slechts ongeveer de helft van de biologische beschikbaarheid van de intraveneuze oplossing wanneer hij door inslikken werd opgenomen 8500739 s · * -2- (M.D'Incalci et al., loc. cit.) .De onderhavige uitvinding is gericht op dit probleem van een verminderde biologische beschikbaarheid van de capsule-doseringsvorm, en verschaft een vloeibaar preparaat van een voldoende hoge concentratie voor inkapseling, dat bij inslikken dezelfde 5 biologische beschikbaarheid geeft als de intraveneuze oplossing.When the above-mentioned intravenous composition was administered by ingestion instead of the injection, the 5 ml ampoule was taken as a teaspoon dosage form or diluted first with water, and the bioavailability by the oral route was found to be about 90% of those by the intravenous route. (M. D'Incalci et al., Cancer Chemoterapy and Pharmacology (1982) 7: 141-145). An equal dose, taken as a capsule containing 100 mg of the active ingredient in about 1.3 ml of encapsulated solution, the carrier of which contained polyethylene glycol 400, glycerine, water, and citric acid, provided only about half of the bioavailability of the intravenous solution when swallowed 8500739 s * -2- (M.D'Incalci et al., loc. cit.). The present invention addresses this problem of reduced bioavailability of the capsule dosage form , and provides a liquid formulation of sufficiently high concentration for encapsulation, which gives the same bioavailability as the intravenous solution when swallowed.
De onderhavige uitvinding benut de vondst dat taurocholinezuur, indien opgenomen in een etoposide-bevattende doseringsoplossing, tot een opmerkelijk verbeterde absorptie van het geneesmiddel na het inslikken van de samenstelling leidt. Gemeend wordt, dat dit te wijten is 10 aan de vorming van een micellaire oplossing van etoposide bij verdunning daarvan met de maaginhoud.The present invention exploits the finding that taurocholic acid, when incorporated into an etoposide-containing dosing solution, leads to markedly improved drug absorption after swallowing the composition. This is believed to be due to the formation of a micellar solution of etoposide upon dilution thereof with the gastric contents.
Bij het onderzoeken van dit probleem is gevonden dat het bovenstaand vermelde capsulepreparaat, indien gemengd met water in een hoeveelheid van ongeveer 10 ml water per 100 mg etoposide, leidt tot een 15 onmiddellijke vorming van een zwaar, melkachtig wit neerslag. Wanneer een geringe hoeveelheid taurocholinezuur zoals een gelijke gewichts-hoeveelheid in verhouding tot het etoposide, in het vloeibare capsulepreparaat wordt opgenomen, wordt de vorming van een neerslag met meer dan een uur vertraagd bij het mengen van het preparaat met 10 ml water. 20 Dit effect van taurocholinezuur en andere galzuren wordt in de volgende tabel geïllustreerd.In examining this problem, it has been found that the above capsule preparation, when mixed with water in an amount of about 10 ml of water per 100 mg of etoposide, results in an immediate formation of a heavy, milky white precipitate. When a small amount of taurocholic acid, such as an equal amount by weight relative to the etoposide, is included in the liquid capsule preparation, the formation of a precipitate is delayed by more than an hour when mixing the preparation with 10 ml of water. This effect of taurocholic acid and other bile acids is illustrated in the following table.
85 0 0 7 39 -3- * ja, « m V O'85 0 0 7 39 -3- * yes, «m V O '
Ό G. G
C « P* ° > o * 2 - 5 S« ft o • Ό O' -n - fi 5 •W 1 4J ® 5 S' Di'k inooooin+j ο o g -3 -5 § -: ^ - oT « - § « - « *z z o> S a- <n 04 04 ™ 04 ί SS j Λ Λ Λ Λ CO Ζ > ^ Μ «C «P * °> o * 2 - 5 S« ft o • Ό O '-n - fi 5 • W 1 4J ® 5 S' Di'k inooooin + j ο og -3 -5 § -: ^ - oT «- §« - «* zzo> S a- <n 04 04 ™ 04 ί SS j Λ Λ Λ Λ CO Ζ> ^ Μ«
VV
β 4Jβ 4J
ft Ό 3 Ο -Η 0 θ' -' α> ν e 6 ίΝ 5ft Ό 3 Ο -Η 0 θ '-' α> ν e 6 ίΝ 5
Soowooooooooooooo -JSoowooooooooooooo -J
oiessoooooo-ogoogo rjj m>NwOinOU10lT-i ΟνΠΟιΛΟΐΛ ® 0 ® H -* -* voiessoooooo-ogoogo rjj m> NwOinOU10lT-i ΟνΠΟιΛΟΐΛ ® 0 ® H - * - * v
> o a A> o a A
® a O' φ O' O' O' 0* O' ο I a a a a a η moomvflo (OX »*»**· O' ¢) O ^ (Ί _ Ό Ό O 00 03 Is II® § ~2 > 5 3 % O So9ooooooooooooo o qj >2,80000000000000 > <W Sow^Nrt't’HH'HNN'HHNN Λ) Ή 0 4J jj .rf® a O 'φ O' O 'O' 0 * O 'ο I aaaaa η moomvflo (OX »*» ** · O' ¢) O ^ (Ί _ Ό Ό O 00 03 Is II® § ~ 2> 5 3% O So9ooooooooooooo o qj> 2,80000000000000> <W Sow ^ Nrt't'HH'HNN'HHNN Λ) Ή 0 4J yy .rf
Ha® ΛHa® Λ
(d 4J(d 4J
u ^ ® U 3 o au ^ ® U 3 o a
5, 3 +J #G . ’O5.3 + J #G. 'O
O - s S, g* Ö « ® ,5 ? S So tu 3 ο o ra a o ti id Λ ® (fl Ή rfO - s S, g * Ö «®, 5? S So tu 3 ο o ra a o ti id Λ ® (fl Ή rf
0 Ο Ο Ό 0 G0 Ο Ο Ό 0 G
t, 2 S a r-i ο ήt, 2 S a r-i ο ή
g g 5 1 o o Sg g 5 1 o o S
1 i 3 3-1¾ II 3 3 3 §>£ u1 i 3 3-1¾ II 3 3 3 §> £ u
Ö ** w φ MÖ ** w φ M
Ό ·» ® 3 c « ^ 3Ό · »® 3 c« ^ 3
φ Ό > .-t Nφ Ό>.-t N
* Ή fl ,G O C* Ή fl, G O C
,¾ Ό to +J U Φ Z Φ o ® ® ^ o J, O' ft >1 0 ® u, ¾ Ό to + J U Φ Z Φ o ® ® ^ o J, O 'ft> 1 0 ® u
+ί φ Ο H >1 -Jj 4J+ ί φ Ο H> 1 -Yy 4Y
jjj 0 4-1 Q Η (Ο Ή ® +i 0) ft O' ? Üyyy 0 4-1 Q Η (Ο Ή ® + i 0) ft O '? YOU
•H rtCMCn'fifl'öt^eO'O'-'CMrO• H rtCMCn'fifl'öt ^ eO'O '-' CMrO
^ ^ ^ H^ ^ ^ H
® ft a 85 00739 -4-® ft a 85 00 739 -4-
Meting van de oppervlaktespanning aan de waterige verdunningen van de in de bovenstaande tabel vermelde galzuursamenstellingen hebben bevestigd dat inderdaad micellaire oplossingen van etoposide worden gevormd. Dit komt tot uiting in het niet langer optreden van een verdere 5 afname van de oppervlaktespanning wanneer de concentratie van het tauro-cholinezuur in de oplossing wordt vergroot. De concentratie waarbij geen verdere afname van de oppervlaktespanning optreedt, wordt aangeduid als kritische micellaire concentratie.Measurement of the surface tension at the aqueous dilutions of the bile acid compositions listed in the table above have confirmed that micellar solutions of etoposide are indeed formed. This is reflected in the further occurrence of a further decrease in surface tension when the concentration of the taurocholic acid in the solution is increased. The concentration at which no further decrease in surface tension occurs is referred to as critical micellar concentration.
Het verschijnsel van micellair oplosbaar maken van slecht in 10 water oplosbare geneesmiddelen door middel van galzuren met inbegrip van taurocholinezuur, is eerder beschreven voor griseofulvine, hexesterol, glutethimide [Bates et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 55, 191 - 199)],reserpine [Malone et al., ibid.55, 972 - 974 (1966)1, vetzuren, en cholesterol [Westergaard et al., Journal of Clinical Investi-15 gation. 58, 97 - 108 1976)3The phenomenon of micellar solubility of sparingly water-soluble drugs by bile acids including taurocholic acid has been previously described for griseofulvin, hexesterol, glutethimide [Bates et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 55, 191 - 199)], reserpine [Malone et al., ibid. 55, 972-974 (1966) 1, fatty acids, and cholesterol [Westergaard et al., Journal of Clinical Investigation. 58, 97 - 108 1976) 3
De onderhavige uitvinding betreft een farmaceutische oplossing van etoposide met de unieke eigenschap dat hij een stabiele schijnbare oplossing van het geneesmiddel geeft bij verdunning daarvan met 1 tot 100 vol o dln water. De oplossing is stabiel en vrij van neerslag geduren-20 de een periode van tenminste twee uur, hetgeen voldoende is om toediening aan en absorptie door het zoogdier toe te laten. Gevonden is dat * de biologische beschikbaarheid van etoposide na orale toediening van de onderhavige toedieningsvorm in essentie equivalent is aan die welke bereikt wordt door intraveneuze toediening van een oplossing van een ge-25 neesmiddel. Gemeend wordt dat innemen van de onderhavige toedieningsvorm en resulterende verdunning daarvan door de maaginhoud leidt tot de vorming van een micellaire oplossing van etoposide in de maag die gemakkelijk door het maagdarmkanaal wordt geabsorbeerd. Aanvrager wenst echter niet gebonden te zijn aan enige theoretische verklaring voor het mecha-30 nisme waardoor de superieure orale biologische beschikbaarheid van het preparaat volgens de uitvinding wordt gerealiseerd.The present invention relates to a pharmaceutical solution of etoposide having the unique property of giving a stable apparent solution of the drug upon dilution thereof with 1 to 100 parts by volume of water. The solution is stable and free from precipitation for a period of at least two hours, which is sufficient to permit administration and absorption by the mammal. It has been found that * the bioavailability of etoposide after oral administration of the present dosage form is essentially equivalent to that achieved by intravenous administration of a drug solution. Ingestion of the present dosage form and resulting dilution thereof by the stomach contents is believed to result in the formation of a micellar solution of etoposide in the stomach which is readily absorbed through the gastrointestinal tract. However, the applicant does not wish to be bound by any theoretical explanation for the mechanism by which the superior oral bioavailability of the composition of the invention is realized.
Polyethyleenglycol met een molecuulgewicht van 200 tot 400 is als drager voor de samenstelling volgens de uitvinding gekozen. Polyethyleenglycol heeft het noodzakelijke vermogen om etoposide op te lossen en 35 vertoont een aanvaardbare viscositeit en dispergeerbaarheid in water om aan de eisen volgens de onderhavige uitvinding te voldoen. Polyethyleenglycol met molecuulgewicht van 200 tot 300 heeft de voorkeur omdat 8500739 • * -5- het minder visceus is dan polyethyleenglycol 400. De lagere viscositeit vergemakkelijkt manipulaties bij de bereiding, en verhoogt de disper-geerbaarheid van de samenstelling bij mengen met water of maaginhoud.Polyethylene glycol with a molecular weight of 200 to 400 has been chosen as the carrier for the composition according to the invention. Polyethylene glycol has the necessary ability to dissolve etoposide and exhibits acceptable viscosity and water dispersibility to meet the requirements of the present invention. Polyethylene glycol with a molecular weight of 200 to 300 is preferred because 8500739 is less viscous than polyethylene glycol 400. The lower viscosity facilitates manipulations in the preparation, and increases the dispersibility of the composition when mixed with water or stomach contents.
Andere ingrediënten van de samenstelling dienen ter verbetering van de 5 dispergeerbaarheid en om de mieelle-vorming bij het mengen daarvan met water te vergemakkelijken, of om de verenigbaarheid van de oplossing met de capsulemantel te verbeteren wanneer het materiaal wordt ingekap-seld in een zachte gelatine capsule volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding.Other ingredients of the composition serve to improve dispersibility and to facilitate flour formation when mixed with water, or to improve the compatibility of the solution with the capsule shell when the material is encapsulated in a soft gelatin capsule according to a preferred embodiment of the invention.
10 Bij voorkeur worden 5 tot 9 gew.dln polyethyleenglycol 300 per gew.dl etoposide gebruikt. Binnen dit bereik is de oplossnelheid van het etoposide voldoende voor een gemakkelijke bereiding, wordt een voldoende fluide mengsel verkregen voor een gemakkelijke hantering, en wordtde- oplossing voldoende geconcentreerd zodat een eenheidsdoserings-15 vorm kan worden verkregen in een voldoende klein volume oplossing om inkapseling binnen een zachte gelatine-capsule toe te laten. Meer verdunde oplossingen kunnen natuurlijk worden bereid voor gebruik als druppel of theelepel-dosering. Dat wordt eveneens door de onderhavige -uitvinding beoogd.Preferably, 5 to 9 parts by weight of polyethylene glycol 300 per part by weight of etoposide are used. Within this range, the dissolution rate of the etoposide is sufficient for easy preparation, a sufficient fluid mixture is obtained for easy handling, and the solution is concentrated enough that a unit dosage form can be obtained in a sufficiently small volume of solution to allow encapsulation within allow a soft gelatin capsule. More dilute solutions can, of course, be prepared for use as a drop or teaspoon dosage. This is also contemplated by the present invention.
20 Het etoposide wordt bij voorkeur voorafgaande aam verwerking tot de onderhavige samenstelling gemicroniseerd, maar dit is primair een kwestie van gemak en niet van noodzaak omdat een echte oplossing van etoposide in het polyethyleenglycol wordt gevormd. Normaal wanneer etoposide wordt opgelost in een in water oplosbaar organisch oplosmid-25 del, en een verkregen oplossing met water wordt gemengd, slaat het etoposide neer in verband met zijn zeer lage oplosbaarheid in water.The etoposide is preferably micronized prior to processing to the present composition, but this is primarily a matter of convenience and not necessary because a true solution of etoposide in the polyethylene glycol is formed. Normally when etoposide is dissolved in a water-soluble organic solvent, and an obtained solution is mixed with water, the etoposide precipitates because of its very low water solubility.
Volgens de onderhavige uitvinding wordt taurocholinezuur in de samenstelling opgenomen en de aanwezigheid van deze ingrediënt leidt waarschijnlijk tot de vorming van een micellaire oplossing wanneer de samen-30 stelling met water wordt gemengd.According to the present invention, taurocholic acid is included in the composition, and the presence of this ingredient is likely to result in the formation of a micellar solution when the composition is mixed with water.
Andere galzuren zullen eveneens de vorming van schijnbare micellaire oplossingen bij menging van de polyethyleenglycol-oplossing met water bevorderen, maar zij zijn voor gebruik in de samenstellingen volgens de*uitvinding niet geschikt omdat de aldus verkregen micellaire 35 oplossingen instabiel zijn of zich bij een zure pH niet vormen. Natrium-deoxycholaat of natriumcholaat vormen micellaire oplossingen met etoposide, maar de micellaire oplossingen hebben pH-waarden van respectieve- 8500739 * -6- lijk 10,9 en 11,0. Bij aanzuring slaat het etoposide uit dergelijke oplossingen neer. Deze zijn derhalve voor inslikken niet geschikt vanwege de zure aard van de maaginhoud. Verder heeft voor inkapseling binnen een zachte gelatine-capsulemantel een zure pH de voorkeur omdat de gelatine-5 mantel wordt afgebroken door vuloplossingen met pH-waarden boven 8,0.Other bile acids will also promote the formation of apparent micellar solutions when the polyethylene glycol solution is mixed with water, but they are not suitable for use in the compositions of the invention because the micellar solutions thus obtained are unstable or develop at an acidic pH do not form. Sodium deoxycholate or sodium cholate form micellar solutions with etoposide, but the micellar solutions have pH values of 10.9 and 11.0, respectively. When acidified, the etoposide precipitates from such solutions. These are therefore not suitable for swallowing due to the acidic nature of the stomach contents. Furthermore, for encapsulation within a soft gelatin capsule shell, an acidic pH is preferred because the gelatin-5 shell is degraded by fill solutions with pH values above 8.0.
Door empirische experimenten is gevonden dat bij voorkeur ongeveer 3,5 gew.dln taurocholinezuur per gew.dl etoposide gewenst zijn om een stabiele micellaire oplossing ter verdunning van de samenstelling met water te verkrijgen. Kleinere hoeveelheden zoals 2,0 gew.dln, en grotere hoe-10 veelheden taurocholinezuur kunnen eveneens worden gebruikt. Een gebruik van meer dan ongeveer 10 gew.dln taurocholinezuur per gew.dl etoposide heeft geen nut.Empirical experiments have found that preferably about 3.5 parts by weight of taurocholic acid per part by weight of etoposide is desired to obtain a stable micellar solution for diluting the composition with water. Smaller amounts such as 2.0 parts by weight, and larger amounts of taurocholic acid can also be used. Using more than about 10 parts by weight of taurocholic acid per part by weight of etoposide is of no use.
In de samenstelling wordteen in water oplosbaar zuur opgenomen om te verzekeren dat bij verdunning een zure pH-waarde wordt verkregen 15 waardoor de micellaire oplossing wordt gevormd. Met het oog op farmaceutische elegantie en hanteringsgemak in bereidingsbewerkingen, wordt bij voorkeur een vast in water oplosbaar organisch carbonzuur gebruikt, maar ook andere zuren kunnen worden gebruikt. De voorkeur hebben maleine^ zuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, gluconzuur, of ascorbinezuur die in 20 water oplosbaar, niet-toxisch en gemakkelijk te hanteren in farmaceutische bereidingsbewerkingen zijn. De grootste voorkeur heeft citroenzuur, dat geschikt is bevonden bij gébruik in hoeveelheden van 0,1 tot 0,5 gew.dln per gew.dl etoposide. De grootste voorkeur gaat uit naar 0,2 gew.dln citroenzuur per gew.dl etoposide.A water-soluble acid is included in the composition to ensure that an acidic pH is obtained upon dilution to form the micellar solution. In view of pharmaceutical elegance and ease of handling in manufacturing operations, a solid water-soluble organic carboxylic acid is preferably used, but other acids may also be used. Preferred are maleic, tartaric, citric, gluconic, or ascorbic acids which are water soluble, non-toxic and easy to handle in pharmaceutical manufacturing operations. Most preferred is citric acid, which has been found useful when used in amounts of 0.1 to 0.5 parts by weight per part by weight of etoposide. Most preferred is 0.2 parts by weight of citric acid per part by weight of etoposide.
25 Ethanol dient in de samenstelling het belangrijke doel om een snelle dispergering bij mengen met water te bevorderen en vergemakkelijkt de vorming van de micellaire oplossing. Andere in water oplosbare polaire organische oplosmiddelen zoals methanol, propanol, aceton enz. die eveneens effectief zijn, zijn niet geschikt om te worden ingenomen 30 en daarom is voor dit doel ethanol geselecteerd. Tenminste 5 gew.% van de samenstelling aan ethanol is nodig voor dit doel, maar grotere hoeveelheden tot 20 gew.% kunnen worden gebruikt, in het bijzonder met het oog op druppel of theelepel-doseringsvorm. Voor inkapseling binnen een zachte gelatine capsule kan een maximale hoeveelheid ethanol in de sa-35 menstelling van 10 gew.% worden gebruikt. Oplossingen met grotere ethanol -concentraties dan 10 gew.% kunnen een dehydratatie van de gelatine-capsulewand veroorzaken en kunnen daardoor niet voor inkapseling binnen 85 0 0 7 39 ♦ -7- dit type capsule geschikt zijn.Ethanol in the composition serves the important purpose of promoting rapid dispersion when mixed with water and facilitates the formation of the micellar solution. Other water-soluble polar organic solvents such as methanol, propanol, acetone, etc., which are also effective, are not suitable for ingestion and therefore ethanol has been selected for this purpose. At least 5% by weight of the ethanol composition is required for this purpose, but larger amounts up to 20% by weight may be used, especially in view of drop or teaspoon dosage form. For encapsulation within a soft gelatin capsule, a maximum amount of ethanol in the composition of 10% by weight can be used. Solutions with ethanol concentrations greater than 10% by weight can cause dehydration of the gelatin capsule wall and therefore may not be suitable for encapsulation within this type of capsule.
Voor gébruik van de samenstelling volgens de uitvinding in de vorm van een eenheidsdosis, welke zich binnen een zachte gelatine capsule bevindt, heeft het tenslotte de voorkeur dat tot ongeveer 1 gew.dl 5 water per gew.dl etoposide wordt opgenomen om de verenigbaarheid van de samenstelling met de zachte gelatine-capsulemantel te verbeteren. De hydrofiele aard van polyethyleenglycol, ethanol, citroenzuur, en tauro-cholinezuur is de oorzaak dat de samenstelling water uit de capsulewand trekt en kan bij langere opslag tot breken van de capsulewand leiden.Finally, for use of the composition of the invention in unit dose form contained within a soft gelatin capsule, it is preferred that up to about 1 part by weight of water per part by weight of etoposide be incorporated to improve the compatibility of the composition with the soft gelatin capsule shell. The hydrophilic nature of polyethylene glycol, ethanol, citric acid, and taurocholic acid causes the composition to draw water from the capsule wall and may cause the capsule wall to break upon extended storage.
10 Daarom wordt voldoende water in de samenstelling opgemomen, bij voorkeur 1 gew.dl water per gew.dl etoposide, om de samenstelling verenigbaar met de capsulewand te maken en déhydratatie daarvan te verhinderen. Het is gewenst dat een hoeveelheid water wordt gekozen die stabiliteit zal geven voor een opslagperiode van 2 jaar bij kamertemperatuur, wanneer de 15 capsules in een gesloten houder worden bewaard.Therefore, sufficient water is included in the composition, preferably 1 part by weight of water per part by weight of etoposide, to render the composition compatible with the capsule wall and prevent dehydration thereof. It is desirable that an amount of water be chosen which will provide stability for a 2 year storage period at room temperature when the 15 capsules are stored in a closed container.
De voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn stabiele, vloeibare preparaten in de vorm van echte oplossingen met de volgende samenstellingen: 20 , Ingrediënt gew.dln polyethanolglycol 300 5 tot 9 etoposide 1 citroenzuur 0,1 tot 0,5 taurocholinezuur 2,0 tot 10 25 ethanol 5 tot 20 gew.% van totale oplossingThe preferred embodiments of the present invention are stable liquid formulations in the form of true solutions of the following compositions: 20, Ingredient parts by weight of polyethanol glycol 300 5 to 9 etoposide 1 citric acid 0.1 to 0.5 taurocholic acid 2.0 to 10 25 ethanol 5 to 20% by weight of total solution
De meest geprefereerde uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is de volgende samenstelling: 30 Ingrediënt gew.dln polyethyleenglycol 300 6,8 etoposide, gemicroniseerd 1,0 citroenzuur 0,2 ethanol 1,0 35 taurocholinezuur 3,5 water 1,0 85 0 0 7 39 * -8-The most preferred embodiment of the present invention is the following composition: Ingredient parts by weight polyethylene glycol 300 6.8 etoposide, micronized 1.0 citric acid 0.2 ethanol 1.0 35 taurocholic acid 3.5 water 1.0 85 0 0 7 39 * -8-
Het volgende voorbeeld vormt een beschrijving- van de voorkeurssamenstelling volgens de onderhavige uitvinding.The following example describes the preferred composition of the present invention.
Voorbeeld.Example.
De volgende ingrediënten werden afgewogen: 5 Etoposide 25,0 g watervrij citroenzuur,USP 5,0 gThe following ingredients were weighed: Etoposide 25.0 g anhydrous citric acid, USP 5.0 g
Polyethyleenglycon 300 170,0 gPolyethylene glycon 300 170.0 g
Alcohol,ÜSP 25,0 gAlcohol, ÜSP 25.0 g
Taurocholinezuur 87,5 g 10 Gezuiverd water,USP 25,0 gTaurocholic acid 87.5 g 10 Purified water, USP 25.0 g
Het taurocholinezuur werd in porties toegevoegd aan polyethyleen-glycol 300 terwijl geroerd werd, om een suspensie te vormen. Het water werd daarna toegevoegd, gevolgd door de alcohol en het citroenzuur.The taurocholic acid was added portionwise to polyethylene glycol 300 while stirring to form a slurry. The water was then added, followed by the alcohol and the citric acid.
Er vormde zich een oplossing die op 65°C werd verwarmd, waarna men hem 15 liet afkoelen tot 35°C en filtreerde (millipore AP 25 29325) . Een stikstof atmosfeer werd gedurende deze trappen boven de oplossing gehouden. Het filtraat werd op 30 - 35°C gehouden, en daarna werd het etoposide daarin opgelost. De oplossing werd vervolgens geanalyseerd (gevonden werd 71,3 mg/g etoposide) en in zachte gelatine capsules gevuld tegen 20 100 mg etoposide per capsule.A solution formed which was heated to 65 ° C and then allowed to cool to 35 ° C and filtered (millipore AP 25 29325). A nitrogen atmosphere was maintained above the solution during these steps. The filtrate was kept at 30-35 ° C, then the etoposide was dissolved therein. The solution was then analyzed (71.3 mg / g etoposide was found) and filled into soft gelatin capsules at 100 mg etoposide per capsule.
De bovenstaand vermelde capsule-vuloplossing had de volgende eigenschappen en stabiliteit.The above capsule filling solution had the following properties and stability.
EIGENSCHAPPEN.CHARACTERISTICS.
1. Kleur donker bruin 25 2. pH 4,6 3. Viscositeit bevredigend 4. Dispergeerbaarheid Gemakkelijk disper- geerbaar 5. Fysische verenigbaarheid met de mantel Verenigbaar 3Q 6. Neerslagvormingstijd per verdunning met water tot 1:1, 1:5, 1:10 en 1:100 > 3 uur 85 0 0 7 39 -9- Ψ -c STABILITEIT.1. Color dark brown 25 2. pH 4.6 3. Viscosity satisfactory 4. Dispersibility Easily dispersible 5. Physical compatibility with jacket Compatible 3Q 6. Precipitation time per dilution with water up to 1: 1, 1: 5, 1: 10 and 1: 100> 3 hours 85 0 0 7 39 -9- Ψ -c STABILITY.
bewaarteaperatuur_bewaartijd (dagen)_% overblijvend 4°C (controle) 8 100 5 70 °C 5 102 70eC 8 102 56°C 8 102 37°C 8 105 25°C 8 99 85 0 0 7 39storage temperature_storage time (days) _% remaining 4 ° C (control) 8 100 5 70 ° C 5 102 70eC 8 102 56 ° C 8 102 37 ° C 8 105 25 ° C 8 99 85 0 0 7 39
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59114484A | 1984-03-19 | 1984-03-19 | |
| US59114484 | 1984-03-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500739A true NL8500739A (en) | 1985-10-16 |
Family
ID=24365235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500739A NL8500739A (en) | 1984-03-19 | 1985-03-14 | ORAL FORMATION OF ETOPOSIDE. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60209516A (en) |
| KR (1) | KR850006136A (en) |
| AT (1) | AT392904B (en) |
| AU (1) | AU571308B2 (en) |
| BE (1) | BE901963A (en) |
| CA (1) | CA1238578A (en) |
| CH (1) | CH662731A5 (en) |
| DE (1) | DE3509741A1 (en) |
| DK (1) | DK164535C (en) |
| EG (1) | EG17521A (en) |
| ES (1) | ES8702140A1 (en) |
| FI (1) | FI84023C (en) |
| FR (1) | FR2561104B1 (en) |
| GB (1) | GB2155789B (en) |
| GR (1) | GR850688B (en) |
| IE (1) | IE58340B1 (en) |
| IL (1) | IL74615A (en) |
| IT (1) | IT1187640B (en) |
| LU (1) | LU85812A1 (en) |
| MY (1) | MY101916A (en) |
| NL (1) | NL8500739A (en) |
| NO (1) | NO170569C (en) |
| NZ (1) | NZ211078A (en) |
| OA (1) | OA07968A (en) |
| PT (1) | PT80131B (en) |
| SE (1) | SE8501312L (en) |
| YU (1) | YU45243B (en) |
| ZA (1) | ZA851935B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60239418A (en) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | Soft capsule containing etoposide |
| JPS61189230A (en) * | 1985-02-19 | 1986-08-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | Etoposide preparation |
| DE3629386A1 (en) * | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | GELATINE CAPSULES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
| US4927638A (en) * | 1986-10-08 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Etoposide solutions |
| US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| US5376381A (en) * | 1988-02-25 | 1994-12-27 | The Liposome Company, Inc. | Integrity protected gelatin |
| JP2000247911A (en) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Absorption promoter for large intestine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH580255A5 (en) * | 1974-06-04 | 1976-09-30 | Calinter Sa | |
| DE2452785A1 (en) * | 1974-11-07 | 1976-05-13 | Universal Oil Prod Co | Engine crankcase gases treatment - by catalytic reactor in heat exchange and partial mixture with exhaust gases |
| FR2358144A1 (en) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Lipha | Compsn. for treating biliary lithiasis - contains hymecromone and chenodeoxy-cholic acid, with lower cost and better tolerance |
| JPS5940137B2 (en) * | 1976-10-14 | 1984-09-28 | 武田薬品工業株式会社 | Pharmaceutical composition for oral administration |
| FR2410504A1 (en) * | 1977-12-05 | 1979-06-29 | Air Liquide | Safety control in chemical reactor carrying out oxidations - comprises oxygen concn. monitoring in gaseous phase and nitrogen injections if set concn. is reached |
| DE2809543A1 (en) * | 1978-03-06 | 1979-09-13 | Werner Henke | Rendering oil or gas well gases harmless - by desulphurisation and oxidn. in catalytic reactors |
| JPS60239418A (en) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | Soft capsule containing etoposide |
-
1985
- 1985-02-08 NZ NZ211078A patent/NZ211078A/en unknown
- 1985-02-20 AU AU38975/85A patent/AU571308B2/en not_active Ceased
- 1985-03-05 FR FR8503221A patent/FR2561104B1/en not_active Expired
- 1985-03-14 NL NL8500739A patent/NL8500739A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-03-14 ZA ZA851935A patent/ZA851935B/en unknown
- 1985-03-14 IT IT19897/85A patent/IT1187640B/en active
- 1985-03-15 IE IE68685A patent/IE58340B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 IL IL74615A patent/IL74615A/en unknown
- 1985-03-15 YU YU420/85A patent/YU45243B/en unknown
- 1985-03-15 NO NO851022A patent/NO170569C/en unknown
- 1985-03-15 FI FI851040A patent/FI84023C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-16 EG EG164/85A patent/EG17521A/en active
- 1985-03-18 DE DE19853509741 patent/DE3509741A1/en not_active Withdrawn
- 1985-03-18 GB GB08506943A patent/GB2155789B/en not_active Expired
- 1985-03-18 DK DK122285A patent/DK164535C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 PT PT80131A patent/PT80131B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 BE BE0/214666A patent/BE901963A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 KR KR1019850001736A patent/KR850006136A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-03-18 LU LU85812A patent/LU85812A1/en unknown
- 1985-03-18 JP JP60054088A patent/JPS60209516A/en active Pending
- 1985-03-18 CA CA000476750A patent/CA1238578A/en not_active Expired
- 1985-03-18 SE SE8501312A patent/SE8501312L/en not_active Application Discontinuation
- 1985-03-18 ES ES541370A patent/ES8702140A1/en not_active Expired
- 1985-03-19 GR GR850688A patent/GR850688B/el unknown
- 1985-03-19 OA OA58543A patent/OA07968A/en unknown
- 1985-03-19 CH CH1223/85A patent/CH662731A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 AT AT819/85A patent/AT392904B/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002211A patent/MY101916A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4713246A (en) | Etoposide oral dosage form | |
| TW457095B (en) | Pharmaceutical formulations comprising epothilones and lyophilised compositions comprising epothilones | |
| EP0977562B1 (en) | Methods and compositions for delivery of taxanes | |
| CA2595617C (en) | Formulations for injection of catecholic butanes, including ndga compounds, into animals | |
| US20100305202A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition with improved stability containing taxane derivatives, and method of manufacturing the same | |
| KR101053780B1 (en) | Single liquid stable pharmaceutical composition containing docetaxel | |
| AU2007252371A1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing docetaxel and a method of manufacturing the same | |
| EP0359184B1 (en) | Etoposide solutions | |
| US6683100B2 (en) | Organic compounds | |
| JP5847942B2 (en) | Taxane-based active ingredient-containing liquid composition, method for producing the same, and liquid formulation | |
| NL8500739A (en) | ORAL FORMATION OF ETOPOSIDE. | |
| CN108066774A (en) | A kind of injection Cabazitaxel composition and preparation method thereof | |
| US3966949A (en) | Pharmaceutical compositions and preparing same | |
| JP2002522392A (en) | Use of Camptothecin Derivatives with Reduced Gastrointestinal Toxicity | |
| CN108261398A (en) | A kind of injection pharmaceutical preparation containing Levosimendan and preparation method thereof | |
| US20110130446A1 (en) | Injectable taxane pharmaceutical composition | |
| HU199289B (en) | Process for production of liofilized medical compositions containing derivatives of phenil-quinoline-carbonic acid | |
| CN101279953A (en) | Triazole derivatives used in therapy and medicine salt thereof | |
| KR900000513B1 (en) | Process for preparation of using oral of etoposide composition | |
| JP4475405B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR102667351B1 (en) | Co-crystal/amorphous compound of sacubitril and azilsartan, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| KR100983377B1 (en) | Method for preparing a stable pharmaceutical composition containing paclitaxel | |
| JP2023526672A (en) | Compositions and methods of treatment using glutathione | |
| CN114632059A (en) | Intravenous infusion liquid preparation containing Reidesvir and preparation method thereof | |
| JP2024510500A (en) | Stable formulation of indocyanine green |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BV | The patent application has lapsed |