KR900000513B1 - Process for preparation of using oral of etoposide composition - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 캡슐형태로 투여되도록 충분히 농축되고, 종래의 경구 제제와 비교하여 약물 흡수를 개선시킨 에토포사이드의 경우 투여용으로 적합한 액체투여 조성물의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing a liquid dosage composition suitable for administration in the case of etoposide, which is sufficiently concentrated to be administered in capsule form and has improved drug absorption compared to conventional oral preparations.
본 발명은 배당체의 활성성분(424류, 부분류 180)을 갖는 약물 생리효과를 주면서 신체를 치료하는 조성물의 제조에 관한 것이다.The present invention relates to the preparation of a composition for treating the body while giving a drug physiological effect with an active ingredient (classes 424, subclass 180) of glycosides.
에토포사이드는 포도 필로톡신에서 유도된 반-합성 제품이다. 이 물질은 화학명 4'-디메틸에피포도필로톡신-9-4, 6-O(R)-에틸리덴-베타-D-글루코피라노사이드로 확인 되었다.Etoposide is a semi-synthetic product derived from grape pilotoxin. This substance was identified with the chemical name 4'-dimethylepipodophyllotoxin-9-4, 6-O (R) -ethylidene-beta-D-glucopyranoside.
그것은 문헌에서, VP-16-213, VePesidR, 에틸리덴-리그난 P 및 EPEG라고 불려지고 있다. 그것은 국립 암연구소의 주제하에 번호 NSC-131540으로서 암의 치료에 유용한 것으로 평가되어 왔다. 그것은 최근 난치의 고환암의 치료에서 사용하기 위하여 미연방식품 의약청에 의해서 시험한 바 있고, 소형세포 폐암의 치료용으로 제안된 바도 있다.It is called in the literature VP-16-213, VePesid R , ethylidene-lignan P and EPEG. It has been evaluated as being useful for the treatment of cancer as number NSC-131540 under the theme of the National Cancer Institute. It was recently tested by the US FDA for use in the treatment of refractory testicular cancer, and has been proposed for the treatment of small cell lung cancer.
국립 암연구소의 주제하에 실시된 조사에 의하면, 그 약물은 다음 조성을 갖는 주사용 용액으로 공급되었다; 에토포사이드 100mg; 구연산무수물 100mg; 벤질알콜 150mg; 정제 폴리솔베이트 80,400mg; 폴리에틸렌글리콜 300,3.25g; 순수알콜 qs5.12g.According to a study conducted under the theme of the National Cancer Institute, the drug was supplied in an injectable solution with the following composition; Etoposide 100 mg; Citric acid anhydride 100 mg; Benzyl alcohol 150 mg; Purified polysorbate 80,400 mg; Polyethylene glycol 300,3.25 g; Pure alcohol qs5.12 g.
앞의 조성물의 각 앰플은 느린 정맥내에 주입시켜서 투여하기 전에 0.9% 염화나트륨이나 5% 덱스트로스로 20-50배 희석시킨 5㎖의 주사용 용액으로 구성되어 있다.Each ampoule of the previous composition consists of 5 ml of injectable solution diluted 20-50 times with 0.9% sodium chloride or 5% dextrose prior to administration by slow intravenous infusion.
앞의 정맥내 주사용 조성물을 주사대신 먹어서 투여시킬 경우, 5㎖ 앰플을 한 찻숫갈 형태로 취하거나 먼저 물로 희석하여 투여하였다. 경우 경구에 의한 생리적 유효성은 정맥내 경로에 의한 것의 약 90%였다(M. D' Incalci등의 암화학요법 및 약물학(1982) 7 : 141-145). 부형제 폴리에틸렌 글리콜 400, 글리세린, 물 및 구연산으로 구성되고 100mg의 활성성분이 약 1.3㎖의 캡슐 용액에 들어 있는 캡슐을 섭취하는 것과 유사한 복용량을 먹어서 투여할 경우 정맥내 주사용액의 약 2분의 1의 생리적 유효성만을 나타낸다(M. D' Incalci 등의 loc.cit.). 본 발명은 캡슐 투여형의 이러한 감소된 생리적 유효성의 문제를 설명하고자 한 것이고, 정맥내 주사용액과 동일하게 섭취하여 생리적 유효성을 나타내는 캡슐포장용의 충분히 고농도의 액체제제를 제공코저 하는 것이다.In the case of administration of the previous intravenous injectable composition instead of injection, 5 ml ampoules were taken in the form of one teaspoon or first diluted with water. Case oral physiological efficacy was about 90% of that by intravenous route (Cancer Chemotherapy and Pharmacology by M. D 'Incalci et al. (1982) 7: 141-145). About one half of the intravenous injectable solution when administered at a dose similar to that of capsules consisting of excipient polyethylene glycol 400, glycerin, water and citric acid and 100 mg of active ingredient in about 1.3 ml of capsule solution. Only physiological efficacy (M. D 'Incalci et al. Loc.cit.). The present invention is intended to address this problem of reduced physiological effectiveness of capsule dosage forms, and to provide a sufficiently high concentration of liquid formulation for capsule packaging that exhibits physiological effectiveness by ingesting the same as intravenous injectable solutions.
본 발명은 타우로콜산이 에토포사이드와 함께 용액 투여 조성물에 내포되어 있을 경우 그 조성물의 섭취에 따른 그 약물의 흡수를 결과적으로 현저하게 개선시키게 된다는 것을 우리는 유익하게 알아냈다. 이는 위장 내용물로 이것들을 희석시켜서 에토포사이드의 교질용액을 형성하기 때문이라고 믿어진다.The present invention advantageously found that when taurocholic acid is included in a solution dosage composition with etoposide, the uptake of the drug with the ingestion of the composition is consequently significantly improved. It is believed that this is due to dilution of these with gastrointestinal contents to form a colloidal solution of etoposide.
이런 문제를 연구하여 우리는 상기 언급한 캡슐제제가 100mg의 에토포사이드당 물 약 10㎖의 비율로 혼합했을 경우 즉시 무거운 유백색의 침전을 형성하게 된다는 것을 알았다.Studying this problem, we found that the above-mentioned capsule formulation immediately formed a heavy milky precipitate when mixed in a ratio of about 10 ml of water per 100 mg of etoposide.
에토포사이드와 비교하여 동일 중량정도의 타우로콜산이 액체 캡슐제제에 포함되어 있을 때, 침전물의 형성은 10㎖의 물과 그 제제의 혼합으로 인하여 한 시간 이상 지연된다. 다음의 표는 타우로콜산과 기타 답즙산의 이러한 효과를 예시한 것이다.When the same weight of taurocholic acid is included in the liquid capsule formulation compared to etoposide, the formation of the precipitate is delayed by an hour or more due to the mixing of 10 ml of water and the formulation. The following table illustrates this effect of taurocholic acid and other bile acids.
[표 1]TABLE 1
침전형성에 관한 첨가된 담즙의 효과Effect of Added Bile on Precipitation Formation
* 다음 조성물로 구성된 용액으로 공급 :* Supply in solution consisting of the following compositions:
미세에토포사이드 1000.0mgMicro Etoposide 1000.0mg
폴리에틸렌글리콜 400 1084.0mgPolyethylene Glycol 400 1084.0mg
글리세롤 81.5mgGlycerol 81.5mg
물 77.6mg77.6mg water
구연산 2.0mgCitric acid 2.0mg
앞서 표에서 언급된 담즙산 제제의 희석수용액에 대하여 표면장력을 측정결과 실제로, 에토포사이드의 교질용액이 생성된다는 것을 확인했다. 이것은 그 용액중의 타오로콜산의 농도가 증가하는 것만큼 그 이상의 표면 장력 감소가 일어나지 않는다는 것을 반영한 것이다. 더 이상의 표면장력 감소가 일어나지 않을 경우의 농도를 임계 교질 농도라고 부른다.As a result of measuring the surface tension of the dilute aqueous solution of the bile acid preparation mentioned in the above table, it was confirmed that the colloidal solution of etoposide was actually produced. This reflects that no further surface tension decrease occurs as the concentration of tarocholic acid in the solution increases. The concentration when no further surface tension reduction occurs is called the critical colloid concentration.
타우로콜산을 내포하면서, 담즙산에 의해서 조절된 약간의 수용성인 약물의 교질물 용해현상은 글리세오플로빈, 헥스에스테롤, 글루테티미드(베이트 등의., 약이학잡지 55, 191-199), 레세르핀, 말론등의., 이비드, 55, 972-974(1966), 지방산과, 콜레스테롤(웨스터가아드 등의., 임상조자잡지, 58, 97-108(1976)에 관하여 앞서 보고된 바 있다.Colloidal dissolution of a slightly water-soluble drug, controlled by bile acids, containing taurocholic acid, was found to be glycoflovin, hexesterol, glutetimide (bait et al., Pharmacy Journal 55, 191-199), Reserpin, Malon et al., Ivid, 55, 972-974 (1966), fatty acids and cholesterol (Westergaard et al., Clinical Journal, 58, 97-108 (1976) previously reported. There is a bar.
본 발명은 1 내지 100부의 물로 에토포사이드를 희석하여 그 약품의 안정한 투명용액을 얻는 독특한 성질을 가진 에토포사이드의 약제상 용액을 포함한다. 그 용액은 포유동물의 생체에 투여하여 흡수하기에 충분한 적어도 2시간 동안은 안정되고 침전이 생기지 않는다. 본 발명 투여형태로 경구 투여후에 에토포사이드의 생리적 유효성은 대체로 약물의 용액을 정맥내로 투여하여 이루어진 효과와 동일하다는 것을 알았다. 본 발명 투여형태를 섭취하여 위장내용물에 의해서 이것들이 희석됨으로써 결과적으로 위장내에서 에토포사이드의 교질용액을 형성하여 쉽게 위장관에 의해서 흡수되는 것으로 믿어진다. 출원인은, 그러나, 본 발명 제제의 우수한 경구투여의 생리적 유효성이 이루어지는 메타니듐의 어떤 이론적 설명에만 억매이기를 원치않는다.The present invention includes a pharmaceutical solution of etoposide having the unique property of diluting etoposide with 1 to 100 parts of water to obtain a stable transparent solution of the drug. The solution is stable and does not precipitate for at least 2 hours sufficient to be absorbed and administered to a mammalian living body. It has been found that the physiological effectiveness of etoposide after oral administration in the dosage form of the present invention is generally the same as the effect achieved by intravenous administration of a solution of the drug. It is believed that by ingesting the dosage forms of the present invention and diluting them by the gastrointestinal contents, they form a colloidal solution of etoposide in the gastrointestinal tract and are easily absorbed by the gastrointestinal tract. Applicants, however, do not want to restrain any theoretical explanation of metanidium, which results in the physiological effectiveness of the good oral administration of the formulations of the present invention.
분자량 200 내지 400인 폴리에틸렌 글리콜이 본 발명 조성물의 부형제로서 선택되었다. 폴리에틸렌 글리콜은 에토포사이드에 대하여 필요로 하는 용매 능력이 있고 본 발명의 필요에 부응하는 허용 가능한 점도 및 수분산성을 나타낸다. 분자량이 200내지 300인 폴리에틸렌글리콜이 더 좋은데 이는 폴리에틸렌 글리콜 400보다 점도가 약하기 때문이다. 저 점도는 제조상 조작을 용이하게 하고 물이나 위 내용물과 혼합하여 그 조성물의 분산성을 증가한다.Polyethylene glycols having a molecular weight of 200 to 400 were selected as excipients of the compositions of the present invention. Polyethylene glycols have the solvent capacity needed for etoposide and exhibit acceptable viscosity and water dispersibility to meet the needs of the present invention. Polyethylene glycols having a molecular weight of 200 to 300 are better because they have a weaker viscosity than polyethylene glycol 400. Low viscosity facilitates manufacturing operations and increases the dispersibility of the composition by mixing with water or gastric contents.
이 조성물의 다른 성분들은 분산성을 개선하고 이것들이 물과 혼합하여 교질액이 형성되는 것을 용이하게 하는 역할을 하거나 본 발명의 더 바람직한 구체적인 예에 따라 연질 젤라틴 캡슐로 그 물질을 포장할 경우 캡슐껍질과 그 용액의 적합성을 개선하는 역할을 하게 된다.The other components of the composition serve to improve dispersibility and to facilitate the formation of a colloid by mixing with water or capsule packaging when the material is packaged in soft gelatin capsules according to a more preferred embodiment of the invention. And to improve the suitability of the solution.
에토포사이드의 일중량부에 대한 폴리에틸렌 글리콜 300의 5 내지 9중량부를 택하는 것이 바람직합니다. 이 범위내에서, 에토포사이드의 용액의 비율이 제조편의상 충분하고, 충분한 유체혼합물이 취급하기에 편리하게 얻어지며, 그 용액은 충분히 농축되어 있기 때문에 단위 투여형태는 연질 젤라틴 캡슐내에 포장할 수 있도록 충분히 적은 용량의 용액 내에 포함되어 있을 수 있다. 물론 더 많이 희석시킨 용액을 점적투여나 티스푼 투여용으로서 제조할 수 있다. 그와 같은 것도 본 발명에서 고려된 것들이다.It is preferable to choose from 5 to 9 parts by weight of polyethylene glycol 300 to 1 part by weight of etoposide. Within this range, the ratio of the solution of etoposide is sufficient for the convenience of manufacture, and sufficient fluid mixture is conveniently obtained for handling, and since the solution is sufficiently concentrated, the unit dosage form is sufficient to be packaged in soft gelatin capsules. It may be included in a small volume of solution. More dilute solutions can, of course, be prepared for instillation or teaspoon administration. Such is also considered in the present invention.
에토포사이드는 본 조성물로 제제를 만들기전에 미세분말화 하는 것이 바람직하지만 이것은 처음에만 편리한 것이며, 폴리에틸렌 글리콜중에 에토포사이드의 진짜 용액이 형성되기 때문에 필수적인 것은 아니다. 보통 에토포사이드를 수용성 유기용매에 용해시키고 그 결과 용액을 물과 혼합했을 경우 그것의 매우 낮은 수용해도 때문에 에토포사이드가 침전한다. 본 발명에 의하면, 타우로콜산이 이 조성물에 포함되어 있고, 추정컨데, 그 조성물이 물과 혼합할 경우 이 성분의 존재는 결과적으로 교질 용액을 형성하게 된다.Etoposides are preferably micropowdered prior to preparation of the formulation with the present compositions, but this is only convenient for the first time and is not necessary because a true solution of etoposide is formed in polyethylene glycol. Usually, when etoposide is dissolved in a water-soluble organic solvent, etoposide precipitates because of its very low water solubility when the solution is mixed with water. According to the present invention, taurocholic acid is included in this composition, presumably when the composition is mixed with water, the presence of this component results in the formation of a colloidal solution.
다른 담즙산들도 유사하게 폴리에틸렌 글리콜 용액과 물리 혼합하여 투명한 교질용액을 형성하는 것을 촉진시키지만 이것들은 본 발명 조성물에서 이용하기에 부적합한데 이는 그렇게 생성된 교질용액은 불안정하거나 산성 PH에서 형성되지 않기 때문이다. 소듐 디옥시콜레이트나 담즙산 나트륨은 에토포사이드와 교질용액을 형성하지만 그 교질용액은 각각 10.9와 11.0의 PH값을 갖는다. 산성화 되면, 그 에토포사이드는 그 용액에서 침전된다. 그러므로 그러한 것은 위 내용물의 산성특성 때문에 섭취하기에는 부적합하다. 더구나, 연질 젤라틴 캡슐 껍질내에 포장하기 위해서는 산성 PH가 바람직한데 이는 젤라틴 껍질이 PH8.0이상의 PH값을 갖는 충전 용액에 의해서 파괴되기 때문이다. 바람직하기는 에토포사이드의 일중량부에 대한 타우로콜산의 약 3.5중량부가 물로 그 조성물을 희석하여 안정성 있는 교질용액을 얻기가 좋다는 것을 경험적인 실험에 의해서 알아냈다. 2.0중량부 정도의 소량과 대량의 타우로콜산을 이용할 수도 있다. 에토포사이드의 일중량부 당 타우로콜산 약 10중량부 이상을 사용해서는 유용한 목적이 달성되지 않는다.Other bile acids similarly facilitate physical mixing with polyethylene glycol solutions to form transparent colloids, but these are not suitable for use in the compositions of the present invention because the resulting colloids are unstable or do not form at acidic pH. . Sodium dioxycholate or sodium bile form a colloidal solution with etoposide, but the colloidal solution has a pH of 10.9 and 11.0, respectively. Once acidified, the etoposide precipitates out of the solution. Therefore, such is not suitable for ingestion due to the acidic nature of the stomach contents. Moreover, acidic PH is preferred for packaging in soft gelatin capsule shells because the gelatin shells are destroyed by a fill solution having a pH value of above PH8.0. Preferably, empirical experiments have shown that about 3.5 parts by weight of taurocholic acid relative to one part by weight of etoposide may be diluted with water to obtain a stable colloidal solution. Small amounts of 2.0 parts by weight and large amounts of taurocholic acid can also be used. Use of about 10 parts by weight or more of taurocholic acid per part by weight of etoposide does not achieve a useful purpose.
산성 PH값이 교질용액을 형성하도록 희석시켜서 얻어 진다는 것을 확인하기 위해서 그 조성물에 수용성산을 포함시킨다. 제조공정에서 약제상 정밀성과 취급의 용이성을 목적으로 고체 수용성 유기카복실산을 이용하는 것이 좋으나 다른 산이 이용될 수도 있다. 약제상 제조공정에서 수용성이며, 비독성이고, 취급하기 편리한 마레인산, 주석산, 구연산, 글루콘산 이나 혹은 아스코르빈산이 좋다. 가장 좋기는 에토포사이드의 일중량부 당 0.1 내지 0.5 중량부로 사용할 경우 적합한 것으로 알려진 구연산이다. 가장 좋은 비율은 에토포사이드의 일중량부당 구연산 0.2중량부이다.Aqueous acid is included in the composition to confirm that the acidic pH value is obtained by dilution to form a colloidal solution. In the manufacturing process, it is preferable to use a solid water-soluble organic carboxylic acid for the purpose of pharmaceutical precision and ease of handling, but other acids may be used. Water-soluble, non-toxic, and easy to handle maleic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, or ascorbic acid in the pharmaceutical manufacturing process are preferred. Best is citric acid which is known to be suitable when used at 0.1 to 0.5 parts by weight per one part by weight of etoposide. The best ratio is 0.2 parts by weight citric acid per part by weight of etoposide.
에타놀은 그 조성물에서 물과 혼합되어 신속한 분산을 촉진시키는 중요한 역할을 하면서 교질용액의 형성을 용이하게 한다. 역시 효과가 있는 메타놀, 프로파놀, 아세톤 등과 같은 기타 수용성 극성 유기용매는 섭취하기에 부적당하며 따라서, 에타놀이 이 목적으로 선택되었다. 적어도 5%중량의 에타놀 조성물이 이 목적을 위해 필요하지만 20%중량까지의 더 많은 량이 이용될 수도 있고, 특히 점적제나 티스푼 투여형태의 목적으로 이용될 수도 있다.Ethanol, when mixed with water in the composition, plays an important role in promoting rapid dispersion, facilitating the formation of colloidal solutions. Other water soluble polar organic solvents, such as methanol, propanol, acetone, etc., which are also effective, are inadequate for ingestion and therefore ethanol has been chosen for this purpose. At least 5% by weight ethanol composition is required for this purpose, but higher amounts up to 20% by weight may be used, in particular for the purpose of drops or teaspoon dosage forms.
연질 젤라틴 캡슐내에 포장하기 위해서는, 그 조성물 중에 최대로 10%중량의 에타놀이 이용될 수도 있다. 10%중량 이상의 고농도 에타놀을 포함한 용액은 젤라틴 캡슐벽을 탈수시키는 원인이 되므로 이런 형태의 캡슐로는 포장하기에 적합치 않다.For packaging in soft gelatin capsules, up to 10% weight of ethanol may be used in the composition. Solutions containing high concentrations of ethanol of more than 10% by weight cause dehydration of the gelatine capsule wall and are not suitable for packaging in this type of capsule.
최종적으로, 연질 젤라틴 캡슐내에 함유된 단위 복용량 형태에 본 발명 조성물을 사용하기 위해서는, 연질 젤라틴 캡슐 껍질과 그 조성물의 공존성을 개선하기 위해서 에토포사이드의 일중량부당 물 약 일중량부까지 포함하는 것이 바람직하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에타놀, 구연산 및 타우르콜산의 친수성 성질이 그 조성물로 하여금 그 캡슐 껍질에서 물을 제거시키는 원인이 되고 또 저장용기를 늘어지게 하여 그것을 파열시킬 수도 있다. 그러므로 그 조성물에는 충분한 물이 포함되어 있는데 그 조성물이 캡슐껍질과 조화를 이룰 수 있으면서 이것들의 탈수를 방지하기 위해서는 에토포사이드 일중량부에 대하여 물 일중량부가 바람직하다. 캡슐을 밀폐된 용기에 저장할 경우 실온에서 2년간의 저장 기간동안 안정성을 고려하여 물의 량을 선택하는 것이 바람직하다.Finally, in order to use the composition of the present invention in the unit dosage form contained in the soft gelatin capsule, it is necessary to include up to about 1 part by weight of water per one part by weight of etoposide to improve the coexistence of the soft gelatin capsule shell and the composition. desirable. The hydrophilic nature of polyethylene glycol, ethanol, citric acid and taurcolic acid cause the composition to remove water from the capsule shell and may cause the container to sag and rupture. Therefore, the composition contains sufficient water, and in order to prevent the dehydration of the composition while the composition is compatible with the capsule shell, one part by weight of water is preferable based on one part by weight of etoposide. When storing the capsule in a closed container, it is desirable to select the amount of water in consideration of stability during the two year storage period at room temperature.
본 발명의 더 바람직하고 구체적으로 표현한다면 다음 조성물로 된 용액형태인 안정성 있는 액체 조성물이다.More preferably and specifically, the present invention is a stable liquid composition in the form of a solution of the following composition.
본 발명의 가장 바람직한 예는 다음 조성물이다.The most preferable example of this invention is the following composition.
다음의 실시예가 본 발명의 바람직한 조성물을 설명한 것이다.The following examples illustrate preferred compositions of the present invention.
타우로콜산을 폴리에틸렌 글리콜 300에 교반하면서 일부씩 첨가하여 현탁액을 만들고 그 다음 물을 가한 뒤에 알콜과 구연산을 첨가하였다. 용액을 65℃까지 따뜻해 지도록 한 다음 35℃까지 냉각시켜서 여과 하였다(밀리포어 AP 25 29325). 이들 공정중 그 용액상에는 질소 분위기를 유지한다. 그 여과액을 30-35℃로 유지시킨 다음 거기에 에토포사이드를 용해한다. 그 다음 그 용액을 분석(실측치 71.3mg/g에토포사이드)하고 캡슐당 100mg에토포사이드로 연질젤라틴 캡슐에 채운다.Taurocholic acid was added to polyethylene glycol 300 in portions with stirring to form a suspension, followed by water and then alcohol and citric acid. The solution was allowed to warm up to 65 ° C. and then cooled to 35 ° C. and filtered (Millipore AP 25 29325). During these processes, a nitrogen atmosphere is maintained on the solution phase. The filtrate is kept at 30-35 ° C. and etoposide is dissolved therein. The solution is then analyzed (actually 71.3 mg / g etoposide) and filled into soft gelatin capsules with 100 mg etoposide per capsule.
앞서 캡슐에 채운 용액을 다음 특성과 안정을 가진다.The solution filled in the previous capsule has the following properties and stability.
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