KR0138500B1

KR0138500B1 - Gingko extract soft capsule and preparation process thereof

Info

Publication number: KR0138500B1
Application number: KR1019930018112A
Authority: KR
Inventors: 방형구; 송용봉; 강혜형
Original assignee: 양주환; 주식회사 서흥캅셀
Priority date: 1993-09-09
Filing date: 1993-09-09
Publication date: 1998-05-15
Also published as: KR950007837A

Abstract

본 발명은 깅고플라본배당체 15.0% 이상을 함유하는 수분함량 5% 이내의 은행잎 엑기스 40 중량부를 380∼ 400 중량부의 PEG 400 및 7∼15 중량부의 에탄올에 용해시킨후, 실온에서 2∼10 중량부의 물과 2∼10 중량부의 글리세린을 혼합 조제한 후 피막처리하여 제조된 연질캅셀제에 관한 것이다.According to the present invention, 40 parts by weight of ginkgo biloba extract within 5% of water content containing 15.0% or more of gingoflavone glycoside is dissolved in 380 to 400 parts by weight of PEG 400 and 7 to 15 parts by weight of ethanol, and then 2 to 10 parts by weight of water at room temperature. And 2 to 10 parts by weight of glycerin, followed by mixing and preparing a soft capsule.

Description

Ginkgo leaf extract soft capsule agent and its manufacturing method

본 발명은 은행잎 엑기스를 활성성분으로 함유하고 있는 용출성이 우수하고 안정성이 높은 신규한 연집캅셀제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a novel capsule capsule having excellent elution property and high stability containing ginkgo biloba extract as an active ingredient, and a preparation method thereof.

은행잎 엑기스는 징코폴라보노이드를 활성성분으로 하여 뇌혈관 및 말초혈관에 관련된 각종 순환기 질환의 예방 및 치료에 유효하다는 것이 알려져 왔으며 또한 최근에는 노인성치매 및 알츠하이머병에도 치료작용이 있음이 밝혀지고 있다. 또한 그 추출방법에 관해서도 여러가지 공지되어 있다. 일반적으로 알려진 추출 방법은 물, 에탄올등의 극성용매로 건조, 세절한 은행잎을 추출하고 추출액중의 지용성 성분을 투석, 여과의 방법으로 제거한 후 증발·건조시키는 것이다.Ginkgo biloba extract has been known to be effective for the prevention and treatment of various circulatory diseases related to cerebrovascular and peripheral blood vessels using ginkopolavonoid as an active ingredient, and recently, it has been found that there is a therapeutic effect on senile dementia and Alzheimer's disease. In addition, various extraction methods are known. Generally known extraction methods are to extract dried and fine ginkgo leaves with polar solvents such as water and ethanol, and to remove the fat-soluble components in the extract by dialysis and filtration, followed by evaporation and drying.

이렇게 추출된 은행잎 엑기스는 그동안 정제, 액제 및 주사제의 형태로 제제화되어 사용되어 왔다. 그러나 정제의 경우 은행잎 엑기스의 위장관내에서의 낮은 용해도로 인해 그 용출이 어렵고 또한 흡수에 문제점이 있었으며 흡수율을 개선하기 위해 개발된 액제의 경우도 은행잎 엑기스가 수용액 중에서 불안정하기 때문에 무독성인 비수용성 용매에 은행잎 엑기스로 녹여서 복용하는 형태가 대부분이었다. 주사제도 액상주사제로 제조시 경시에 따른 침전발생 및 주성분인 징코플라본 배당체가 불안정하여 함량이 저하되는 문제가 있었다. 이와같이 기존의 제형들은 용출율이나 제제의 안정성 복용방법의 번거로움등의 문제가 있었다.The ginkgo leaf extract thus extracted has been formulated and used in the form of tablets, solutions, and injections. However, in the case of tablets, ginkgo biloba extract is difficult to dissolve due to the low solubility in the gastrointestinal tract, and there is a problem in absorption. Even in the case of a solution developed to improve the absorption rate, the ginkgo biloba extract is unstable in an aqueous solution. Ginkgo biloba extract was taken in most forms. Injection also has a problem in that the content decreases because of the generation of sedimentation over time and unstable ginkgo flavone glycoside as the main component when prepared as a liquid injection. As such, the conventional formulations have problems such as dissolution rate and the troublesome way of taking the stability of the preparation.

이를 해결하기 위하여 은행잎 엑기스의 경구투여제형으로서 기존의 정제보다 흡수율이나 안정성면에서 우수한 연질캅셀제의 제형을 연구하던중 본 발명의 완성에 이르게 되었다. 따라서 본 발명의 목적은 은행잎 엑기스를 주성분으로 하고 에탄올, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 물(H₂O) 및 글리세린으로 구성된 액상의 은행잎 엑기스 친수성 용액을 함유한 신규한 젤라틴 연질캅셀제를 제공하는데 있다. 즉 깅고플라본배당체 15.0% 이상을 함유하는 수분함량 5% 이내의 은행잎 엑기스 40 중량부를 380∼ 400 중량부의 PEG 400 및 7∼15 중량부의 에탄올에 용해시킨후, 실온에서 2∼10 중량부의 물과 2∼10 중량부의 글리세린을 혼합 조제한 후 피막처리하여 제조된 연질캅셀제를 제공하는 것이다.To solve this problem, as an oral dosage form of ginkgo biloba extract, the present invention was completed while studying a formulation of a soft capsule having superior absorption and stability in comparison with conventional tablets. Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel gelatin soft capsule containing ginkgo leaf extract as a main component and a liquid ginkgo leaf extract hydrophilic solution composed of ethanol, polyethylene glycol (PEG), water (H ₂ O) and glycerin. That is, 40 parts by weight of ginkgo biloba extract within 5% of water content containing 15.0% or more of gingoflavone glycoside was dissolved in 380-400 parts by weight of PEG 400 and 7-15 parts by weight of ethanol, and then 2-10 parts by weight of water and 2 It provides a soft capsule agent prepared by mixing and preparing -10 parts by weight of glycerin.

발명에 사용된 은행잎 엑기스는 징코빌로바린네의 잎에서 추출하여 만든 건조 엑기스로서 징코플라보글리코사이드, 징코라이드와 빌로바라이드, 프로델피니딘, 알킬페놀 및 각종 유기산을 함유하고 있으며 보건원 고시 제90-42호의 규격에 적합한 것이다. 더욱 상세히는 은행잎에서 추출하여 만든 건조 엑기스로서 정량할때 총 깅고플라본배당체로서 15.0% 이상을 함유하는 적갈색 내지 갈색의 흡습성 가루임을 알 수 있다. 또한 이 엑기스 내의 수분 함량은 건조감량 실험 기준에 따라 5.0% 이하인 것이다.The ginkgo leaf extract used in the invention is a dry extract made from the leaves of ginkgo bilobarine, containing ginkgo flavoglycosides, ginkgo ride and bilobaride, prodelpinidine, alkylphenols, and various organic acids. It complies with standard 42. More specifically, it can be seen that the reddish brown to brown hygroscopic powder containing 15.0% or more as the total gingoflavone glycoside when quantified as a dry extract made from ginkgo biloba leaves. In addition, the moisture content in this extract is 5.0% or less according to the drying loss test criteria.

발명에 사용된 조성물은 은행잎 엑기스를 에탄올과 PEG 혼합물에 용해시켜 조제한것으로, 에탄올은 PEG와 복합용매시스템을 구성하여 본 발명의 은행잎 엑기스 조성물이 물이나 인공위액등의 수성매질에 노출되었을때 PEG 단일용매 사용시보다 은행잎 엑기스가 결정으로 석출되는 것을 지연시켜 주어 보다 안정한 용매시스템을 만드는 작용을 하는 것이다.The composition used in the present invention is prepared by dissolving ginkgo biloba extract in ethanol and PEG mixture, ethanol constitutes a complex solvent system with PEG, when the ginkgo biloba extract composition of the present invention is exposed to an aqueous medium such as water or artificial gastric juice. It delays the deposition of ginkgo biloba extract into crystals rather than using solvents, making it a more stable solvent system.

에탄올의 사용량은 조성물 전 중량의 5%이하가 적당하다. 또한 에탄올/PEG 용매 시스템의 은행잎 엑기스 조성물을 젤라틴 연질캅셀의 스웨링(Swelling), 피막의 경화 및 이로인해 조성물중에 용해되어 있던 은행잎 엑기스의 결정석출 촉진등을 방지하기 위하여 H₂O글리세린, PG등을 그 보정물질로 첨가하여 안정한 조성물을 만드는데 이때 보정물질은 단독 또는 복합하여 사용할 수 있으며 그중 H₂O와 글리세린의 복합사용이 가장 적당하였다. 복합용매 시스템의 대부분을 구성하는 PEG는 액상인 것으로 평균분자량이 400인 것을 사용하고 조성물 전 중량의 70% 이상이면 가능하나 80∼90% 정도의 것이 좋다.The amount of ethanol is preferably 5% or less of the total weight of the composition. Further ethanol /'s wering (Swelling) of Ginkgo biloba extract compositions of gelatin soft capsule of PEG solvent system, in order to prevent the curing and This promotes crystallization of the Ginkgo biloba extract, which has been dissolved in the composition of the coating film H ₂ O glycerin, PG, etc. It was added as the correction material to make a stable composition, wherein the correction material can be used alone or in combination, of which the most suitable combination of H ₂ O and glycerin. PEG, which constitutes the majority of the complex solvent system, is a liquid, and may have an average molecular weight of 400, and may be 70% or more of the total weight of the composition, but 80 to 90% is preferable.

캅셀의 젤라틴 피막을 가소제로서 글리세린, 솔비톨등은 단독 또는 복합 사용할 수 있다. 본 발명의 캅셀은 젤라틴에 대해 글리세린 45∼65%(W/W)을 단독사용하거나 솔비톨 12∼29%(W/W)를 1∼2배의 글리세린과 복합하여 사용하였다. 이는 본 발명의 조성물을 함유한 연질캅셀의 스웰링(Swelling), 크래킹(Cracking) 등을 방지하여 보다 안정하게 내용물을 보호하고 제제의 안정성을 높여주었다.Glycerin, sorbitol, etc. can be used individually or in combination as a plasticizer using the gelatin film of a capsule. In the capsule of the present invention, 45% to 65% (W / W) of glycerin was used alone with gelatin, or 12% to 29% (W / W) of sorbitol was used in combination with 1-2 times glycerin. This prevents swelling, cracking and the like of the soft capsule containing the composition of the present invention to more stably protect the contents and enhance the stability of the formulation.

본 발명의 연질캅셀제의 용출성과 안정성을 시험하기 위하여 여러가지 조성으로 에탄올, PEG, 물, 글리세린을 함유한 연질캅셀제를 조제하여 보고 이들에 대해 각각 용출시험 및 6개월간의 경시변화를 관찰하기 위한 안정성 시험을 행하였다.In order to test the dissolution and stability of the soft capsule of the present invention to prepare a soft capsule containing ethanol, PEG, water, glycerin in various compositions and stability test to observe the elution test and the change over time for 6 months respectively Was performed.

조성 1내지 5의 조제방법은 PEG 400과 에탄올을 기밀용기에 넣고 실온 또는 50℃ 이하의 온도를 유지하면서 은행잎 엑기스를 완전히 용해시킨후 실온에서 물, 글리세린을 혼화하여 은행잎 엑기스 친수성 용액을 조제한다.In the preparation method of Compositions 1 to 5, PEG 400 and ethanol are put in an airtight container, and the ginkgo leaf extract is completely dissolved while maintaining a temperature of room temperature or 50 ° C. or lower, and water and glycerin are mixed at room temperature to prepare a ginkgo leaf extract hydrophilic solution.

(실시예 1) 연질캅셀제의 제조Example 1 Preparation of Soft Capsule

조성 1내지 조성 5의 용액을 코아로 하여 젤라틴 40∼50%, 글리세린 25∼30%, 정제수 27∼35%로 구성된 쉘(Shell)을 피막하여 5종의 연질캅셀제를 제조하였다.Five soft capsules were prepared by coating a shell composed of 40 to 50% gelatin, 25 to 30% glycerin, and 27 to 35% purified water using a solution of composition 1 to composition 5 as a core.

(실시예 2) 용출시험Example 2 Dissolution Test

대한약전(IV)의 용출시험법에 준하여 실시예 1의 5종의 은행잎 엑기스 연질캅셀제에 대한 용출시험을 행하였다. 용출시험은 인공위액(pH 1.2)과 물에서 대한 약전 용출시험법중 패들(paddle)법에 준하여 시험하였다. 그 결과 조성 1내지 조성 5의 연질캅셀제 모두 물에서는 15분 이내에 95% 이상 용출되었고 인공위액에서는 10분 이내에 95% 이상 용출되었다.In accordance with the dissolution test method of Korean Pharmacopoeia (IV), the dissolution test for the five kinds of ginkgo biloba extract soft capsules of Example 1 was carried out. The dissolution test was conducted in accordance with the paddle method of the pharmacologic dissolution test for artificial gastric juice (pH 1.2) and water. As a result, all the soft capsules of Compositions 1 to 5 were eluted at least 95% in water within 15 minutes and at least 95% in artificial gastric juice in 10 minutes.

(실시예 3) 안정성 시험Example 3 Stability Test

실시예 1의 5종의 은행잎 엑기스 연질캅셀제를 40℃, 75% RH 조건하에서 보관하면서 경시적인 함량, 붕해성 및 성상의 변화를 6개월간 관찰하였다.The five ginkgo biloba extract soft capsules of Example 1 were stored at 40 ° C. under 75% RH, and observed for 6 months with changes in content, disintegration and properties over time.

1) 함량시험1) Content test

함량시험은 의약품 기준 및 시험방법(보건원 고시)에 수재된 은행잎 엑기스항에 준하여 은행잎 엑기스 연질캅셀제중의 총 징코플라본 배당체의 양을 HPLC로 분석하였다. 조성 1내지 조성 5의 연질캅셀제 내의 총 징코플라본 배당체의 함량은 제조직후와 6개월간의 경시변화 후에도 변함없이 일정하였다.In the content test, the total ginkgo flavone glycosides in the ginkgo biloba extract soft capsules were analyzed by HPLC according to the standard of the drug and the ginkgo biloba extract clause listed in the test method (Health Institute notice). The total content of ginkgo flavone glycosides in the soft capsules of Compositions 1 to 5 remained constant just after the preparation and after 6 months of change.

2) 붕해시험2) Disintegration test

대한약전 붕해시험법에 의거 물을 시험액으로 하여 보조판을 넣어 20분간 상하운동을 하여 검체의 잔류물이 없어지는 시간을 측정하였다. 20분 이내에 붕해되면 적합한 것이나, 조성 3, 조성 4 및 조성 5의 연질캅셀제의 경우 제조직후 및 1개월후에는 20분 이내에 붕해되었으나, 3개월 이상의 기간이 경과한 후에는 20분 이내에 붕해되지 않았다. 붕해시험 결과를 나타내 보면According to the KP disintegration test method, water was used as a test solution, and the auxiliary plate was put in a vertical movement for 20 minutes. The disintegration within 20 minutes is suitable, but the soft capsules of Composition 3, Composition 4 and Composition 5 disintegrate within 20 minutes immediately after manufacture and after 1 month, but did not disintegrate within 20 minutes after the elapse of 3 months or more. If you show the disintegration test results

따라서 조성 3내지 조성 5의 연질캅셀제는 3개월 이상의 기간이 경과한 후에는 만족할 만한 붕해도를 나타내지 못하였다.Accordingly, the soft capsules of Compositions 3 to 5 did not exhibit satisfactory disintegration after a period of three months or longer.

3) 성상시험3) Appearance Test

조성 1내지 조성 5의 연질캅셀제의 시간경과에 따른 성상의 변화를 육안으로 관찰하였다. 조성 1과 조성 2의 경우는 6개월간의 경시변화에도 불구하고 캅셀의 형태가 변형없이 안정하였으나 조성 3, 조성 4 및 조성 5의 경우는 1개월 후부터 내용액의 누출(leakage) 및 스웰링(swelling) 또는 찌그러짐등으로 캅셀의 형태의 일부가 변형을 일으켰다. 결과적으로 실시예 2와 실시예 3을 통하여 조성 1과 조성 2의 연질캅셀제가 우수한 용출성과 안정성을 나타내고 있는데 반하여, 조성 3, 조성 4와 조성 5의 연질캅셀제는 용출성 및 안정성면에서 바람직하지 않음을 알 수 있다.Changes in the properties of the soft capsules of Compositions 1 to 5 over time were visually observed. In the case of composition 1 and composition 2, the capsule was stable without deformation even after 6 months of change, but in case of composition 3, composition 4 and composition 5, leakage and swelling ) Or some distortion caused some of the capsule's shape to deform. As a result, the soft capsules of Compositions 1 and 2 showed excellent dissolution and stability through Examples 2 and 3, whereas the soft capsules of Compositions 3, 4 and 5 were not preferable in terms of elution and stability. It can be seen.

(비교예 1) 본 발명의 연질캅셀제와 기존의 정제와의 비교(Comparative example 1) Comparison of the soft capsule agent of this invention with a conventional tablet

조성 1 및 조성 2의 연질캅셀제와 기존의 은행잎 엑기스 정제 2종을 용출시험법을 통해 비교해 보았다. 본 발명의 연질캅셀제는 물 및 인공위액에서 15분내에 97% 이상이 용출되었으나 기존의 은행잎 엑기스 정제는 물에서 15분 경과후에 20∼40%, 인고위액내에서는 30∼50%만이 용출되었다. 또한 1시간이 경과한 후에도 70∼80% 정도만이 용출되었다. 따라서 본 발명의 연질캅셀제가 기존의 정제에 비해 훨씬 용출성이 우수한 제제임이 확인되었다.The soft capsules of Compositions 1 and 2 and two conventional ginkgo leaf extract tablets were compared by dissolution test. The soft capsule of the present invention eluted more than 97% in water and artificial gastric juice within 15 minutes, but the existing ginkgo leaf extract tablets were only 20 to 40% eluted after 15 minutes in water, only 30 to 50% in the gastric juice. In addition, after 1 hour, only about 70 to 80% was eluted. Therefore, it was confirmed that the soft capsule of the present invention was much better in elutability than conventional tablets.

이상의 실시예나 비교예를 통하여 본 발명이 바람직한 은행잎 엑기스 연질캅셀제는 1캅셀 450mg 중 은행잎 엑기스 40mg을 380mg∼400mg의 PEG 400 및 7∼15mg의 에탄올에 용해시킨후 실온에서 2∼10mg의 물과 2∼10mg의 글리세린을 혼합하여 조제한후 피막처리하여 제조된 것이다.The ginkgo biloba extract soft capsule according to the present invention or the comparative example is preferred by dissolving 40 mg of ginkgo biloba extract in 450 mg of 1 capsule in 380 mg to 400 mg PEG 400 and 7 to 15 mg ethanol at room temperature, and then 2 to 10 mg of water and 2 to It is prepared by mixing 10 mg of glycerin and then coating.

Claims

40 parts by weight of Ginkgo biloba extract within 5% of water content containing 15.0% or more of the gingoflavone glycoside was dissolved in 380 to 400 parts by weight of PEG 400 and 7 to 15 parts by weight of ethanol, and then 2 to 10 parts by weight of water and 2 to Soft capsules prepared by mixing and preparing 10 parts by weight of glycerin

The soft capsule according to claim 1, wherein the coating is performed in a shell composed of 40 to 50% of gelatin, 25 to 30% of glycerin, and 27 to 35% of purified water.

The soft capsule according to claim 1 or 2, wherein the content of the ginkgo leaf extract is 30 to 50 mg.