FI84023B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN STABIL PHARMACEUTICAL DOSERINGSFORM, VILKEN LAEMPAR SIG FOER ORAL ADMINISTRATION AV ETOPOSID. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN STABIL PHARMACEUTICAL DOSERINGSFORM, VILKEN LAEMPAR SIG FOER ORAL ADMINISTRATION AV ETOPOSID. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84023B FI84023B FI851040A FI851040A FI84023B FI 84023 B FI84023 B FI 84023B FI 851040 A FI851040 A FI 851040A FI 851040 A FI851040 A FI 851040A FI 84023 B FI84023 B FI 84023B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- etoposide
- water
- parts
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
8402384023
Menetelmä etoposidin oraaliseen antoon sopivan stabiilin farmaseuttisen annostusmuodon valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää etoposidin oraali-5 seen antoon sopivan stabiilin farmaseuttisen annostusmuodon valmistamiseksi.The present invention relates to a process for the preparation of a stable pharmaceutical dosage form suitable for oral administration of etoposide.
Etoposidi on puolisynteettinen, podofyllotoksiinis-ta johdettu tuote, jonka kemiallinen nimi on 4'-demetyyli-epipodofyllotoksiini-9-(4,6-0(R)-etylideeni-B-D-glukopyra-10 nosidi). Kirjallisuudessa käytetään nimiä VP-16-213,Etoposide is a semi-synthetic product derived from podophyllotoxin with the chemical name 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-9- (4,6-O (R) -ethylidene-β-D-glucopyrra-10 noside). The names VP-16-213 are used in the literature,
VePesidR, etylideeni-lignaani P ja EPEG. Tuote on kelpuutettu käytettäväksi syövän hodossa USA:n The National Cancer Insitute'n kontrollin alla numerolla NSC-131540, USA:n Federal Food and Drug Administration on hyväksynyt sen 15 käytettäväksi refraktoorisen kivessyövän hoidossa, ja sitä on ehdotettu käytettäväksi pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa.VePesidR, ethylidene-lignan P and EPEG. The product is approved for use in cancer under the control of The National Cancer Insitute, U.S. Patent No. NSC-131540, approved by the U.S. Federal Food and Drug Administration for use in the treatment of refractory testicular cancer, and has been proposed for use in the treatment of small cell lung cancer.
Tutkimuksissa, jotka suoritetitin National Cancer Institute'n suojeluksessa, lääke valmistettiin injektio-20 liuoksena, jolla oli seuraava koostumus: 100 mg etoposi-dia, 10 mg vedetöntä sitruunahappoa, 150 mg bentsyylialko-holia, 400 mg puhdistettua polysorbaatti 80:a, 3,25 g po-lyetyleeniglykoli 300:a, 5,12 g absoluuttista alkoholia, qs. Kukin ampulli, jossa oli edellämainittua koostumusta, 25 sisälsi 5 ml liuosta, joka laimennettiin 20-50-kertaiseksi 0,9 % natriumkoridilla tai 5 % dekstroosilla injektiota varten ennen annostusta hitaalla intravenöösillä infuu-siolla.In studies performed under the auspices of the National Cancer Institute, the drug was prepared as a solution for injection of 20 having the following composition: 100 mg etoposide, 10 mg anhydrous citric acid, 150 mg benzyl alcohol, 400 mg purified polysorbate 80, 3, 25 g of polyethylene glycol 300, 5.12 g of absolute alcohol, qs. Each ampoule of the above composition contained 5 ml of solution diluted 20-50-fold with 0.9% sodium carbide or 5% dextrose for injection prior to dosing by slow intravenous infusion.
Kun edellä mainittua intravenöösiä yhdistelmää an-30 nosteltiin suun kautta eikä injetiolla (5 ml ampulli otettiin joko teelusikka-annoksena tai laimennettiin ensin vedellä), havaittiin, että biosaatavuus oraalista tietä oli noin 90 % intravenöösiin antoon verrattuna (M.D'Incalci et ai., Cancer Chemoterapy and Pharmacology 35 (1982) 7:141-145). Kun vastaavanlainen annos annettiin 2 84023 kapselina, jossa oli 100 mg aktiivista aineosaa noin 1,3 ml:ssa kapseloitua liuosta, jolloin liuotin koostui poly-etyleeniglykoli 400:sta, glyserolista, vedestä ja sitruunahaposta, eli biosaatavuus vain noin puolet intavenöösiin 5 liuokseen verrattuna ingestiolla annettuna (M.D'Incalci et ai., loc.cit.). Tämä keksintö tarjoaa ratkaisun kapselian-nosmuodon alentuneeseen biosaatavuuteen liittymään ongelmaan nestemäisen formulan muodossa, jossa formulassa on riittävän korkea konsentraatio kapselointia varten ja joka 10 suun kautta annettuna aikanasaa yhtä hyvän biosaatavuuden kuin intravenöösi liuos.When the above intravenous combination was administered orally rather than by injection (a 5 ml ampoule was taken either as a teaspoon dose or first diluted with water), it was found that the oral bioavailability was approximately 90% compared to intravenous administration (M.D'Incalci et al. , Cancer Chemoterapy and Pharmacology 35 (1982) 7: 141-145). When a similar dose was administered as 2,84023 capsules containing 100 mg of active ingredient in about 1.3 ml of encapsulated solution, the solvent consisted of polyethylene glycol 400, glycerol, water and citric acid, i.e. bioavailability only about half that of intravenous 5 solutions by ingestion. given (M.D'Incalci et al., loc.cit.). The present invention provides a solution to the problem of reduced bioavailability of a capsule dosage form in the form of a liquid formulation having a sufficiently high concentration for encapsulation and which, when administered orally, gives as good bioavailability as an intravenous solution.
Keksinnössä hyödynnetään havaintoa, että kun tauro-koolihappoa lisätään nestemäiseen annostusmuotoon etoposi-din kanssa, saadaan merkittävästi parantunut lääkkeen ab-15 sorptio yhdistelmän suun kautta annon jälkeen. Uskotaan, että tämä johtuu etoposidin miselliliuoksen syntymisestä sen laimentuessa mahansisältöön.The invention utilizes the finding that when Tauro-cholic acid is added to a liquid dosage form with etoposide, a significantly improved absorption of the drug ab-15 after oral administration of the combination is obtained. It is believed that this is due to the formation of a micelle solution of etoposide as it is diluted in gastric contents.
Tätä ongelmaa tutkittaessa havaittiin, että em. kapseliformula sekoitettaessa se veden kanssa suhteessa 20 noin 10 ml vettä 100 mg etoposidia kohti välittömästi johtaa raskaan, maidonvalkoisen sakan välittömän muodostumiseen. Kun formulaan lisätään sama määrä taurokoolihappoa kuin etoposidia viivästyy sakan muodostus yli tunnilla sekoitettaessa formula 10 ml:aan vettä. Seuraava taulukko 25 kuvaa tätä taurokoolihapon ja muiden sappihappojen vaikutusta.In studying this problem, it was found that the above capsule formulation, when mixed with water in a ratio of about 10 ml of water per 100 mg of etoposide, immediately leads to the immediate formation of a heavy, milky white precipitate. When the same amount of taurocholic acid as etoposide is added to the formula, precipitate formation is delayed for more than an hour when the formula is mixed with 10 ml of water. The following Table 25 illustrates this effect of taurocholic acid and other bile acids.
3 84023 & c dl 33 84023 & c dl 3
t~~ O Ot ~~ O O
B Ο ΉB Ο Ή
•d I—I I—I• d I — I I — I
I—) 3I—) 3
OO
Vx c 3 3 :0 £3 4->Vx c 3 3: 0 £ 3 4->
5 « -H5 «-H
ΙΠΟΟΟΟΙΠΗ O OΙΠΟΟΟΟΙΠΗ O O
73 § X* v ~ ~ ;3 t/} 44 —· 1—It—It—I ID f^l H I> 'ft—I "5Γ P*73 § X * v ~ ~; 3 t /} 44 - · 1 — It — It — I ID f ^ l H I> 'ft — I "5Γ P *
(N (N (N CNJ <N(N (N (N CNJ <N
A A A AA A A A
:(0 >:£ a:m ·· tn On Cn Cn Cn S 3 E B B £ £ (0 p 5 Srt 600X1X30 CXr-1 g ooooooo oooo oo 3 * * - ' *: (0>: £ a: m ·· tn On Cn Cn Cn S 3 E B B £ £ (0 p 5 Srt 600X1X30 CXr-1 g ooooooo oooo oo 3 * * - '*
Cu 0 ^ O O O O O O <—I oooo OO 4-> O ^4* '—I Is m 33 oinomtNi-H oinoLD o m 3 o oo oo r-Cu 0 ^ O O O O O O <—I oooo OO 4-> O ^ 4 * '—I Is m 33 oinomtNi-H oinoLD o m 3 o oo oo r-
MW ,—I ,—l ι-H r—I I—I OtHOMW, —I, —l ι-H r — I I — I OtHO
C Ο Ή 3 .2 3 3 K 3 X C ^ > 5 -S B « Ό 5 3C Ο Ή 3 .2 3 3 K 3 X C ^> 5 -S B «Ό 5 3
3 Ή '— P3 Ή '- P
O 3 3 Ό 8 :2 0) 0 0-3 ooooooo oooo oo inO 3 3 Ό 8: 2 0) 0 0-3 ooooooo oooo oo in
3 4J-(rt OOOOOOO OOOO OO3 4J- (rt OOOOOOO OOOO OO
6 W6 (N (N H H H H H (N (N H H CM <N 36 W6 (N (N H H H H H (N (N H H CM <N 3
C OC O
3 .2 3 -H 33 .2 3 -H 3
3 Γ-H 4-1 rH3 Γ-H 4-1 rH
3 Q 4J rH3 Q 4J rH
3 3 0 03 3 0 0
3 3 3 M—I O3 3 3 M — I O
3 . 2 3 «=r -P 3 Ο -H 0 - 4-> 3 4-J Cu -p X 3 Ή ·Ρ3. 2 3 «= r -P 3 Ο -H 0 - 4-> 3 4-J Cu -p X 3 Ή · Ρ
X _ 04 -P -H CO^HX _ 04 -P -H CO 2 H
H Q 3 3 W 3 COH Q 3 3 W 3 CO
3 g; x 3 .* mo.*3 g; x 3. * mo. *
> m -P I—I O -2 P .P> m -P I — I O -2 P .P
x: ή ο ω o * hx: ή ο ω o * h
C-H o X T) 3-HCHOC-H o X T) 3-HCHO
o o s I -Hg-na a .* 3 St-ica 3 to Ο ·Ρ Ή »3 3o o s I -Hg-na a. * 3 St-ica 3 to Ο · Ρ Ή »3 3
3 p p P >, -P 3 -P .C3 p p P>, -P 3 -P .C
P 4J +J .p 3 rl H 3P 4J + J .p 3 rl H 3
CO 3 3 3 jj-H>iOCCO 3 3 3 jj-H> iOC
>i P 2 2 2 3 3 4-1 P 3 4-1 C 4-10 3 3 3> i P 2 2 2 3 3 4-1 P 3 4-1 C 4-10 3 3 3
:3 >i CU >i 3 -P P: 3> i CU> i 3 -P P
33 :3 0tP>i34-i •P Ο O <P CM 00 2+10Ή3-Ρ33: 3 0tP> i34-i • P Ο O <P CM 00 2 + 10Ή3-Ρ
2 2 h n n tt 3 ie r~ co m h h rH tp *; w ft O > W2 2 h n n tt 3 ie r ~ co m h h rH tp *; w ft O> W
4 840234,84023
Em. taulukossa kuvattujen sappihappomuodostelmien vesilaimennoksien pintajännityksen mittaukset ovat vahvistaneet sen, että etoposidin miselliliuoksia todella muodostuu. Tämä näkyy siinä, että pintajännitys ei pienene 5 edelleen, kun liuoksen taurokoolihappokonsentraatio kasvaa. Konsentraatiota, jossa pintajännitys ei enää laske, sanotaan kriittiseksi misellikonsentraatioksi.Em. surface tension measurements of the aqueous dilutions of the bile acid formations described in the table have confirmed that micellar solutions of etoposide are indeed formed. This is reflected in the fact that the surface tension does not decrease further as the taurocholic acid concentration of the solution increases. The concentration at which the surface tension no longer decreases is called the critical micelle concentration.
Heikosti vesiliuosten lääkkeiden miselliliukoisuus-ilmiötä, jossa sappihapot, mukaanlukien taurokoolihappo 10 toimivat välittäjinä, on viime aikoina raportoitu griseo-fulviinin, heksesterolin, glutetimidin (Bates et ai., Journal of Pharmaceutical Sciences, 55, 191-199), reserpii-nin, (Malone et ai., ibid. 55, 972-974 (1966)), rasvahappojen ja kolesterolin suhteen (Westergaard et ai., Journal 15 of Clinical Investigation, 58, 97-108 (1976).The micellar solubility phenomenon of weakly aqueous drugs in which bile acids, including taurocholic acid 10 act as mediators, has recently been reported in the resorption of griseofulvin, hexesterol, glutethimide (Bates et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 55, 191-199), Malone et al., Ibid. 55, 972-974 (1966)), for fatty acids and cholesterol (Westergaard et al., Journal 15 of Clinical Investigation, 58, 97-108 (1976)).
Tämä keksintö koskee siten menetelmää etoposidin nestemäisen annostusmuodon valmistamiseksi, joka ainutlaatuisella tavalla pystyy muodostamaan stabiilin kirkkaan lääkeliuoksen laimennettaessa se 1-100 tilavuuteen vedel-20 lä. Liuos on stabiili eikä siihen muodostu sakkaa ainakaan kahteen tuntiin, mikä riittää annostukseen ja absorptioon nisäkäselimistöön. On havaittu, että etoposidin biosaatavuus keksinnön mukaisen annostusmuodon oraalisen annostuksen jälkeen on oleellisesti yhtä suuri kuin lääkeliuoksen 25 intravenöösillä annostuksella saavutetaan. Uskotaan, että keksinnön mukaisen annostusmuodon ingestio ja sen laimentuminen vatsansisältöön johtaa etoposidin miselliliuoksen muodostumiseen vatsassa, joka liuos absorboituu helposti maha-suolisto-alueella. Hakijat eivät halua kuitenkaan 30 sitoutua mihinkään teoreettiseen selitykseen mekanismista, jolla keksinnön mukaisen annostusmuodon ylivoimainen biosaatavuus saavutetaan.The present invention thus relates to a process for the preparation of a liquid dosage form of etoposide which is uniquely capable of forming a stable clear drug solution when diluted to 1-100 volumes with water. The solution is stable and does not precipitate for at least two hours, which is sufficient for dosing and absorption in the mammalian body. It has been found that the bioavailability of etoposide after oral administration of the dosage form of the invention is substantially equal to that achieved by intravenous administration of the drug solution. It is believed that ingestion of the dosage form of the invention and its dilution in the gastric contents results in the formation of a micellar solution of etoposide in the stomach, which solution is easily absorbed in the gastrointestinal tract. However, Applicants do not wish to be bound by any theoretical explanation of the mechanism by which the superior bioavailability of the dosage form of the invention is achieved.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle etoposidin oraaliseen antoon sopivan stabiilin farmaseuttisen annostus-35 muodon valmistamiseksi on tunnusomaista, että yksi paino- 5 84023 osa etoposidia liuotetaan seokseen, jonka muodostavat 5 -9 paino-osaa polyetyleeniglykolia, 0,1 - 0,5 paino-osaa vesiliukoista happoa, 2,0 - 10 paino-osaa taurokoolihappoa ja seoksen kokonaispainosta laskettuna 5-20 paino-% eta-5 nolia sekä mahdollisesti noin 1 paino-osa vettä.The process of the invention for preparing a stable pharmaceutical dosage form suitable for oral administration of etoposide is characterized in that one part by weight of etoposide is dissolved in a mixture of 5 to 9 parts by weight of polyethylene glycol, 0.1 to 0.5 parts by weight of water-soluble acid. , 2.0 to 10 parts by weight of taurocholic acid and 5 to 20% by weight of ethanol-5, based on the total weight of the mixture, and optionally about 1 part by weight of water.
Polyetyleeniglykoli, jonka molekyylipaino on 200-400, on valittu liuottimeksi keksinnön mukaiselle yhdistelmälle. Polyetyleeniglykolilla on etoposidin suhteen tarvittava liuotinkyky, ja sillä on hyväksyttävä viskosi-10 teetti ja dispergoituvuus veteen sopiakseen tämän keksinnön vaatimuksiin. Polyetyleeniglykoli, jonka molekyylipaino on 200-300, on edullinen, koska se on vähemmän viskoosi kuin polyetyleeniglykoli 400. Alhaisempi viskositeetti auttaa valmistusvaiheessa, ja parantaa yhdistelmän dis-15 pergoituviiutta sekoitettaessa sitä veteen tai mahansisältöön. Muut yhdistelmän aineosat parantavat dispergoitu-vuutta ja edistävät misellinmuodostusta veteen sekoitettaessa, tai parantavat liuoksen yhteensopivuutta kapselin-kuoreen, kun materiaali kapseloidaan pehmeään gelatiini-20 kapseliin keksinnön edullisen toteutuksen mukaisesti.Polyethylene glycol having a molecular weight of 200-400 is selected as the solvent for the combination of the invention. Polyethylene glycol has the required solvent capacity for etoposide and has acceptable viscosity and dispersibility in water to meet the requirements of this invention. Polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 300 is preferred because it is less viscous than polyethylene glycol 400. The lower viscosity aids in the manufacturing step, and improves the dispersibility of the combination when mixed with water or gastric contents. The other ingredients of the combination improve dispersibility and promote micelle formation when mixed with water, or improve the compatibility of the solution with the capsule shell when the material is encapsulated in a soft gelatin-20 capsule in accordance with a preferred embodiment of the invention.
Edullisesti käytetään 5-9 paino-osaa polyetyleeniglykoli 300:a etoposidin paino-osaa kohti. Tällä alueella etoposidin liukenemisnopeus on riittävä tuotannon mukavuuden kannalta, seos on riittävän juokseva käsittelyn 25 helpottamiseksi ja liuos on riittävän väkevä, jotta yksik-köannosmuoto voi sisältyä niin pieneen liuostilavuuteen, että se voidaan kapseloida pehmeään gelatiinikapseliin. Laimeampia liuoksia voidaan tietenkin valmistaa tippapul-lo- tai teelusikka-annosmuotoa varten.Preferably 5-9 parts by weight of polyethylene glycol is used per 300 parts by weight of etoposide. In this range, the rate of dissolution of etoposide is sufficient for ease of production, the mixture is sufficiently fluid to facilitate handling, and the solution is sufficiently concentrated to contain the unit dosage form in such a small volume of solution that it can be encapsulated in a soft gelatin capsule. More dilute solutions can, of course, be prepared for a dropper bottle or teaspoon dosage form.
30 Etoposidi mikronisoidaan edullisesti ennen keksin nön mukaisen annostusmuodon muodostamista, mutta tämä on etupäässä mukavuussyistä johtuvaa eikä välttämätöntä, koska todellinen etoposidiliuos muodostuu polyetyleeniglyko-liin. Kun etoposidi liuotetaan veteen liukenevaan orgaani-35 seen liuottimeen, ja saatu liuos sekoitetaan veteen, eto- 6 84023 posidi tavallisesti saostuu hyvin alhaisen vesiliukoisuutensa takia. Tämän keksinnön mukaisesti yhdistelmään lisätään taurokoolihappoa, ja tämän aineosan läsnäolo johtaa oletettavasti miseililiuoksen muodostumiseen, kun yhdis-5 telmä sekoitetaan veteen.The etoposide is preferably micronized prior to forming the dosage form of the invention, but this is primarily for convenience and not necessary because the actual etoposide solution is formed in polyethylene glycol. When etoposide is dissolved in a water-soluble organic solvent, and the resulting solution is mixed with water, the etoposide usually precipitates due to its very low water solubility. According to the present invention, taurocholic acid is added to the combination, and the presence of this ingredient presumably results in the formation of a micelle solution when the compound is mixed with water.
Muut sappihapot edistävät samoin miselliliuosten muodostumista sekoitettaessa polyetyleeniglykoliliuosta veteen, mutta ne ovat sopimattomia käytettäviksi tämän keksinnön yhdistelmissä, koska näin muodostuneet miselli-10 liuokset ovat epästabiileja tai niitä ei muodostu happamassa pH:ssa. Natriumdeoksikolaatti tai natriumkolaatti muodostavat miselliliuoksia etoposidin kanssa, mutta miselliliuosten pH-arvot ovat 10,9 ja 11,0 vastaavasti. Tehtäessä liuokset happamaksi etoposidi saostuu. Ne eivät 15 siten ole sopivia oraaliseen antoon, koska mahansisältö on luonteeltaan hapanta. Myöskin kapselointia varten pehmeään gelatiinikapselikuoreen hapan pH on edullinen, koska täyt-töliuokset, joiden pH-arvo on yli 8,0, rikkovat gelatiini-kuoren. Empiirisellä kokeilulla on havaittu, että noin 3,5 20 paino-osaa taurokoolihappoa etoposidin paino-osaa kohti on edullista stabiilin miselliliuoksen aikaansaamiseksi laimennettaessa yhdistelmää vedellä. Pienempiä määriä, kuten 2,0 paino-%, sekä suurempia määriä taurokoolihappoa voidaan käyttää. Kuitenkin käytettäessä yli noin 10 paino-25 osaa taurokoolihappoa etoposidin paino-osaa kohti ei saavuteta mitään etua.Other bile acids also promote the formation of micellar solutions when the polyethylene glycol solution is mixed with water, but are unsuitable for use in the combinations of this invention because the micellar solutions thus formed are unstable or do not form at acidic pH. Sodium deoxycholate or sodium cholate form micellar solutions with etoposide, but the pH values of micellar solutions are 10.9 and 11.0, respectively. Upon acidification of the solutions, etoposide precipitates. They are thus not suitable for oral administration because the stomach contents are acidic in nature. Also for encapsulation, the acidic pH of the soft gelatin capsule shell is preferred because filling solutions with a pH greater than 8.0 break the gelatin shell. Empirical experimentation has shown that about 3.5 parts by weight of taurocholic acid per part by weight of etoposide is preferred to provide a stable micelle solution when diluted with water. Smaller amounts, such as 2.0% by weight, as well as larger amounts of taurocholic acid may be used. However, the use of more than about 10 parts by weight of 25 parts by weight of taurocholic acid per part by weight of etoposide does not provide any advantage.
Vesiliukoinen happo on mukana yhdistelmässä sen varmistamiseksi, että pH on hapan laimennuksen aikana miselliliuoksen muodostamiseksi. Farmaseuttisen siisteyden 30 ja käsittelyn helppouden vuoksi valmistusvaiheessa mieluummin käytetään kiinteää vesiliukoista orgaanista kar-boksyylihappoa, mutta muitakin happoja voidaan käyttää. Edullisina pidetään maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-tai askorbiinihappoa, jotka ovat vesiliukoisia, myrkyttö-35 miä ja mukavia käsitellä farmaseuttisessa valmistusvai- 84023 7 heessa. Edullisin on sitruunahappo, joka on sopiva käytettynä määrissä 0,1-0,5 paino-osaa etoposidin paino-osaa kohti. Edullisin painosuhde on 0,2 paino-osaa sitruunahappoa etoposidin paino-osaa kohti.A water-soluble acid is included in the combination to ensure that the pH is during acidic dilution to form a micellar solution. For reasons of pharmaceutical purity and ease of handling, a solid water-soluble organic carboxylic acid is preferably used in the preparation step, but other acids may be used. Preference is given to maleic, tartaric, citric, gluconic or ascorbic acid which are water-soluble, non-toxic and convenient to handle in the pharmaceutical preparation step. Most preferred is citric acid, which is suitable when used in amounts of 0.1 to 0.5 parts by weight per part by weight of etoposide. The most preferred weight ratio is 0.2 parts by weight of citric acid per part by weight of etoposide.
5 Etanoli palvelee yhdistelmässä tärkeää tavoitetta edistää nopeaa dispergointia sekoitettaessa veteen ja edistää miselliliuoksen muodostumista. Muut vesiliukoiset polaariset orgaaniset liuottimet, kuten metanoli, propano-li, asetoni jne, jotka ovat myös tehokkaita, eivät ole 10 sopivia suun kautta annettaviksi, ja sen takia etanoli on valittu tähän tarkoitukseen. Vähintään 5 paino-% etanolia yhdistelmän painosta on välttämätön halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi, mutta voidaan käyttää myös suurempia määriä, 20 paino-%:iin asti, erityisesti tippapullo- tai 15 teelusikka-annosmuodoissa. Kapselointia varten pehmeään gelatiinikapseliin voidaan käyttää enintään 10 paino-% etanolia yhdistelmässä. Liuokset, joissa on tätä korkeampi etanolipitoisuus, voivat aiheuttaa gelatiinikapseliseinä-män dehydraatiota eivätkä ne näin ollen ole sopivia kapse-20 lointiin tämän tyyppisellä kapselilla.5 Ethanol serves an important purpose in combination to promote rapid dispersion when mixed with water and to promote micelle solution formation. Other water-soluble polar organic solvents such as methanol, propanol, acetone, etc., which are also effective, are not suitable for oral administration, and therefore ethanol has been selected for this purpose. At least 5% by weight of ethanol by weight of the combination is necessary to achieve the desired effect, but larger amounts, up to 20% by weight, can also be used, especially in dropper bottle or 15 teaspoon dosage forms. For encapsulation, up to 10% by weight of ethanol in combination may be used in a soft gelatin capsule. Solutions with a higher ethanol content can cause dehydration of the gelatin capsule wall and are therefore not suitable for encapsulation with this type of capsule.
Lopuksi, keksinnön mukaisen yhdistelmän käyttämiseksi yksikköannosmuodossa, joka on pehmeässä gelatiini-kapselissa, on toivottavaa lisätä yhdistelmään noin yksi paino-osa vettä etoposidin paino-osaa kohti yhdistelmän 25 yhteensopivuuden parantamiseksi pehmeän gelatiinikapseli- kuoren kanssa. Polyetyleeniglykolin, etanolin, sitruunahapon ja taurokoolihapon hydrofiilinen luonne vaikuttaa veden poistumiseen kapselin kuoresta ja voi saada kapselin murtumaan pitkän varastoinnin aikana. Yhdistelmään lisä-30 tään siksi riittävästi vettä, edullisesti yksi paino-osa vettä etoposidin paino-osaa kohti, jotta saataisiin yhdistelmä yhteensopivaksi kapselikuoren kanssa ja jotta estettäisiin kuoren dehydraatio. On toivottavaa valita vesimäärä sellaiseksi että, joka pitää tuote on stabiili kahden 35 vuoden varastointiaikana huoneen lämpötilassa, kun kapse leita pidetään suljetussa säiliössä.Finally, in order to use the combination of the invention in a unit dosage form in a soft gelatin capsule, it is desirable to add about one part by weight of water per part by weight of etoposide to improve the compatibility of the combination with the soft gelatin capsule shell. The hydrophilic nature of polyethylene glycol, ethanol, citric acid and taurocholic acid affects the removal of water from the capsule shell and can cause the capsule to rupture during long storage. Sufficient water, preferably one part by weight of water per part by weight of etoposide, is therefore added to the combination to make the combination compatible with the capsule shell and to prevent dehydration of the shell. It is desirable to select the amount of water such that that keeps the product stable for two to 35 years of storage at room temperature when the capsules are kept in a closed container.
8 840238 84023
Formuloiden edullisia toteutusmuotoja ovat stabiilit nestemäiset yhdistelmät aitojen liuosten muodossa, joilla liuoksilla on seuraavanlainen koostumus:Preferred embodiments of the formulations are stable liquid combinations in the form of authentic solutions having the following composition:
Aineosa Paino-osaa 5 Polyetyleeniglykoli 300 5-9Ingredient Weight 5 Polyethylene glycol 300 5-9
Etoposidi 1Etoposide 1
Sitruunahappo 0,1-0,5Citric acid 0.1-0.5
Taurokoolihappo 2,0-10Taurocholic acid 2.0-10
Etanoli 5-20 % 10 liuoksen kokonaispainostaEthanol 5-20% of the total weight of the solution
Edullisin toteutusmuoto on seuraava yhdistelmä: Aineosa Paino-osaaThe most preferred embodiment is the following combination: Ingredient Weight part
Polyetyleeniglykoli 300 6,8Polyethylene glycol 300 6.8
Etoposidi, mikronoitu 1,0 15 Sitruunahappo 0,2Etoposide, micronized 1.0 15 Citric acid 0.2
Etanoli 1,0Ethanol 1.0
Taurokoolihappo 3,5Taurocholic acid 3.5
Vesi 1,0Water 1.0
Seuraavassa esimerkissä kuvataan tämän keksinnön 20 edullista toteutusmuotoa.The following example illustrates a preferred embodiment of the present invention.
EsimerkkiExample
Seuraavat aineosat punnittiin:The following ingredients were weighed:
Etoposidi 25,0 gEtoposide 25.0 g
Sitruunahappo, vedetön USP 5,0 g 25 Polyetyleeniglykoli 300 170,0 gCitric acid, anhydrous USP 5.0 g Polyethylene glycol 300 170.0 g
Alkoholi, USP 25,0 gAlcohol, USP 25.0 g
Taurokoolihappo 87,5 gTaurocholic acid 87.5 g
Puhdistettu vesi, USP 25,0 gPurified water, USP 25.0 g
Taurokoolihappoa lisätään annoksittain polyetylee-30 niglykoli 300:aan sekoittaen, jolloin muoostuu suspensio. Suspensioon lisätään vettä, sitten alkoholia ja sitruuna-happoa. Muodostuu liuos, joka lämmitetään 65°C:seen, annetaan jäähtyä 35°C:seen ja suodatetaan (Millipore AP 25 29325). Typpikehää pidetään liuoksen päällä näiden vai-35 heiden aikana. Suodosta pidetään 20-35°C:n lämpötilassa, ja sitten etoposidi liuotetaan siihen. Sitten liuos testataan 9 84023 (löytyi 71,3 mg/g etoposidia) ja pannaan pehmeisiin gela-tiinikapseleihin siten, että kapselia kohti tulee 100 mg etoposidia.Taurocholic acid is added portionwise to polyethylene-30 niglycol 300 with stirring to form a suspension. Water is added to the suspension, then alcohol and citric acid. A solution is formed which is heated to 65 ° C, allowed to cool to 35 ° C and filtered (Millipore AP 25 29325). The nitrogen atmosphere is kept on top of the solution during these steps. The filtrate is maintained at 20-35 ° C, and then etoposide is dissolved therein. The solution is then tested to 9,84023 (71.3 mg / g etoposide was found) and placed in soft gelatin capsules with 100 mg etoposide per capsule.
Edellä olevalla kapselintäyttöliuoksella on seuraa-5 vat ominaisuudet ja stabiilisuus.The above capsule filling solution has the following properties and stability.
Ominaisuudet 1. Väri:tummanruskea 2. pH 4,6 3. Viskositeetti:tyydyttävä 10 4. Dispergoituvuus:helposti dispergoituva 5. Fysikaalinen yhteensopivuus kuoren kanssa: yhteensopiva 6. Sakanmuodostusaika laimennettaessa H20:lla suhteessa 1:1, 1:5, 1:10 ja 1:100: yli 3 tuntia Stabiilisuus 15 Varastointi- Varastointi- % jäljellä lämpötila aika (päiviä)Properties 1. Color: dark brown 2. pH 4.6 3. Viscosity: satisfactory 10 4. Dispersibility: easily dispersible 5. Physical compatibility with shell: compatible 6. Precipitation time on dilution with H 2 O 1: 1, 1: 5, 1: 10 and 1: 100: more than 3 hours Stability 15 Storage- Storage-% remaining temperature time (days)
°C° C
4 (kontrolli) 8 100 70 5 102 20 70 8 102 56 8 102 37 8 105 25 8 994 (control) 8 100 70 5 102 20 70 8 102 56 8 102 37 8 105 25 8 99
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59114484A | 1984-03-19 | 1984-03-19 | |
| US59114484 | 1984-03-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851040A0 FI851040A0 (en) | 1985-03-15 |
| FI851040L FI851040L (en) | 1985-09-20 |
| FI84023B true FI84023B (en) | 1991-06-28 |
| FI84023C FI84023C (en) | 1991-10-10 |
Family
ID=24365235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851040A FI84023C (en) | 1984-03-19 | 1985-03-15 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN STABIL PHARMACEUTICAL DOSERINGSFORM, VILKEN LAEMPAR SIG FOER ORAL ADMINISTRATION AV ETOPOSID. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60209516A (en) |
| KR (1) | KR850006136A (en) |
| AT (1) | AT392904B (en) |
| AU (1) | AU571308B2 (en) |
| BE (1) | BE901963A (en) |
| CA (1) | CA1238578A (en) |
| CH (1) | CH662731A5 (en) |
| DE (1) | DE3509741A1 (en) |
| DK (1) | DK164535C (en) |
| EG (1) | EG17521A (en) |
| ES (1) | ES8702140A1 (en) |
| FI (1) | FI84023C (en) |
| FR (1) | FR2561104B1 (en) |
| GB (1) | GB2155789B (en) |
| GR (1) | GR850688B (en) |
| IE (1) | IE58340B1 (en) |
| IL (1) | IL74615A (en) |
| IT (1) | IT1187640B (en) |
| LU (1) | LU85812A1 (en) |
| MY (1) | MY101916A (en) |
| NL (1) | NL8500739A (en) |
| NO (1) | NO170569C (en) |
| NZ (1) | NZ211078A (en) |
| OA (1) | OA07968A (en) |
| PT (1) | PT80131B (en) |
| SE (1) | SE8501312L (en) |
| YU (1) | YU45243B (en) |
| ZA (1) | ZA851935B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60239418A (en) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | Soft capsule containing etoposide |
| JPS61189230A (en) * | 1985-02-19 | 1986-08-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | Etoposide preparation |
| DE3629386A1 (en) * | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | GELATINE CAPSULES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
| US4927638A (en) * | 1986-10-08 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Etoposide solutions |
| US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| US5376381A (en) * | 1988-02-25 | 1994-12-27 | The Liposome Company, Inc. | Integrity protected gelatin |
| JP2000247911A (en) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Absorption promoter for large intestine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH580255A5 (en) * | 1974-06-04 | 1976-09-30 | Calinter Sa | |
| DE2452785A1 (en) * | 1974-11-07 | 1976-05-13 | Universal Oil Prod Co | Engine crankcase gases treatment - by catalytic reactor in heat exchange and partial mixture with exhaust gases |
| FR2358144A1 (en) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Lipha | Compsn. for treating biliary lithiasis - contains hymecromone and chenodeoxy-cholic acid, with lower cost and better tolerance |
| JPS5940137B2 (en) * | 1976-10-14 | 1984-09-28 | 武田薬品工業株式会社 | Pharmaceutical composition for oral administration |
| FR2410504A1 (en) * | 1977-12-05 | 1979-06-29 | Air Liquide | Safety control in chemical reactor carrying out oxidations - comprises oxygen concn. monitoring in gaseous phase and nitrogen injections if set concn. is reached |
| DE2809543A1 (en) * | 1978-03-06 | 1979-09-13 | Werner Henke | Rendering oil or gas well gases harmless - by desulphurisation and oxidn. in catalytic reactors |
| JPS60239418A (en) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | Soft capsule containing etoposide |
-
1985
- 1985-02-08 NZ NZ211078A patent/NZ211078A/en unknown
- 1985-02-20 AU AU38975/85A patent/AU571308B2/en not_active Ceased
- 1985-03-05 FR FR8503221A patent/FR2561104B1/en not_active Expired
- 1985-03-14 IT IT19897/85A patent/IT1187640B/en active
- 1985-03-14 ZA ZA851935A patent/ZA851935B/en unknown
- 1985-03-14 NL NL8500739A patent/NL8500739A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-03-15 IL IL74615A patent/IL74615A/en unknown
- 1985-03-15 FI FI851040A patent/FI84023C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 YU YU420/85A patent/YU45243B/en unknown
- 1985-03-15 IE IE68685A patent/IE58340B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 NO NO851022A patent/NO170569C/en unknown
- 1985-03-16 EG EG164/85A patent/EG17521A/en active
- 1985-03-18 DE DE19853509741 patent/DE3509741A1/en not_active Withdrawn
- 1985-03-18 BE BE0/214666A patent/BE901963A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 ES ES541370A patent/ES8702140A1/en not_active Expired
- 1985-03-18 CA CA000476750A patent/CA1238578A/en not_active Expired
- 1985-03-18 SE SE8501312A patent/SE8501312L/en not_active Application Discontinuation
- 1985-03-18 PT PT80131A patent/PT80131B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 LU LU85812A patent/LU85812A1/en unknown
- 1985-03-18 DK DK122285A patent/DK164535C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 JP JP60054088A patent/JPS60209516A/en active Pending
- 1985-03-18 KR KR1019850001736A patent/KR850006136A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-03-18 GB GB08506943A patent/GB2155789B/en not_active Expired
- 1985-03-19 GR GR850688A patent/GR850688B/el unknown
- 1985-03-19 OA OA58543A patent/OA07968A/en unknown
- 1985-03-19 CH CH1223/85A patent/CH662731A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 AT AT819/85A patent/AT392904B/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002211A patent/MY101916A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4713246A (en) | Etoposide oral dosage form | |
| KR920003332B1 (en) | Process for preparing etoposide preparations | |
| US5505961A (en) | Gelatin capsules containing a highly concentrated acetaminophen solution | |
| US20060057225A1 (en) | Stable pharmaceutical composition useful for treating gastrointestinal disorders | |
| CN104857517B (en) | A kind of miscellaneous Shandong amine soft capsule of grace and preparation method thereof | |
| US3282789A (en) | Stable liquid colloidal tannate compositions | |
| FI84023B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN STABIL PHARMACEUTICAL DOSERINGSFORM, VILKEN LAEMPAR SIG FOER ORAL ADMINISTRATION AV ETOPOSID. | |
| US4927638A (en) | Etoposide solutions | |
| CN106243180B (en) | Ethinyloestradiol novel crystal forms | |
| CN105688220A (en) | Pharmaceutical composition containing butylphthalide and novel solubilizer | |
| CN111643451B (en) | Honokiol self-emulsifying microemulsion preparation for injection and preparation method thereof | |
| US4880835A (en) | Oral liquid pharmaceutical compositions of sulindac | |
| US3966949A (en) | Pharmaceutical compositions and preparing same | |
| US20060040991A1 (en) | Pharmaceutical presentation form for oral administration of a poorly soluble active compound, process for its preparation and kit | |
| CN112370425A (en) | Chlorophyll oral self-microemulsion preparation | |
| KR900000513B1 (en) | Process for preparation of using oral of etoposide composition | |
| CN115501180A (en) | Methotrexate fat emulsion injection and preparation method thereof | |
| CN103735555A (en) | Cucurbitacin medicinal composition and pharmaceutical application thereof | |
| CN113679664B (en) | Resveratrol polymer aqueous solution and preparation method thereof | |
| US3140233A (en) | Tasteless pharmaceutical composition and process | |
| KR100201907B1 (en) | A softcapsule containing biphenyldimethyldicarboxylate (pmc) solution | |
| KR960002179B1 (en) | Process for preparing soft capsule containing gingko biloba | |
| JP2012188383A (en) | Fluid medicine for internal use of donepezil hydrochloride | |
| KR100359176B1 (en) | The composition and preparation method of 2-allythiopyrazine·ascorbic acid salt which has a hepatoprotective effect | |
| BR112020004453A2 (en) | composition for calcium supplementation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |