PT80131B - METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN THE FORM OF LIQUID DOSAGE FOR THE ADMINISTRATION OF 4'-DEMETILEPIPODOFILOTOXINA-9- {4,6-O (R) -ETILIDENE-BETA-D-GLUCOPYROSOSIDE} (ETOPOSIDE) BY ORAL - Google Patents

METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN THE FORM OF LIQUID DOSAGE FOR THE ADMINISTRATION OF 4'-DEMETILEPIPODOFILOTOXINA-9- {4,6-O (R) -ETILIDENE-BETA-D-GLUCOPYROSOSIDE} (ETOPOSIDE) BY ORAL Download PDF

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Abstract

A liquid dosage form suitable for oral administration of etoposide which is sufficiently concentrated to be administered in capsule form and which provides improved absorption of the drug relative to prior oral formulations, comprises etoposide, polyethylene glycol, taurocholic acid, ethanol and a water-soluble acid.

Description

Descrição dos conhecimentos anteriores

0 etoposido é um produto semi-siii&MIte» derivado da podofilotoxina. 0 produto é indentif içado pelo nome químico 4'-demetilepipodofilotoxina-9-/*4,6-0(R)-etilideno-p-D-glucopiranosido1 referido na literatura como VP-16-213, Ve Pesid*

Stilideno-IdgnaaP · xraCk/Temsido ensaiadopara utilização

. :-¾ "'S' ’ ' '"T / . ' TV

no tratmento do cancro sob os auspícios de "The National Can- "

cer Institute" sob o número NSC-13154O. Foi recentemente apro. vado pela "Federal Food and Drug Administration" para utiliza ção no tratamento do cancro testicular refractário e foi proposto para utilização no tratamento do cancro das células pequenas do pulmão.

Bn investigações efectuadas sob os auspícios do "National Câncer Institute", a droga foi fornecida sob a for ma de uma solução para injecção com a seguinte composição: etoposido, 100 mg; ácido cítrico anidro, 10 mg; álcool benzílico, 150 mg; polisorbato 80 puro, 400 mg; polietilenoglicol 300, 3,25 gj etanol absoluto q.b. 5,12 g. Cada ampola com a composição anterior continha 5 ml de solução que foi diluída,

20 a 50 vezes, com 0,9% de cloreto de sódio ou 5% de dextro se para injecção, antes da administração mediante infusão intravenosa lenta.

Quando a composição intravenosa anterior foi adminifi trada mediante ingestão em vez de injecção e a ampola de 5 ml foi tomada ou como forma de dosagem de colher de chá ou diluida pri meiro com água, verificou-se que a biodisponibilidade pela via oral era aproximadamente 90% da obtida pela via intravenosa /"M.D*

Incalei e colab·, "Câncer Ghemotherapy and Iharmacology", 7,

141,145 (1982) J, Uma dose similar, tomada por cápsula em que 100 mg de ingrediente activo estavam contidos em aproximadams^, te 1,3 ml de solução encapsulada em que 0 veículo era constitui do por polietilenoglicol 400, glicerol, água e áoido cítrico pr^ porcionou apenas cerca de metade da biodisponibilidade da solwção intravenosa quando administrada por ingestão (M· D* Incal-

- 3 -

da biodiaponibilidade reduzida da forma de dosagem de cápsula

e proporciona uma formulaçSo líquida com uma concentração suficientemente elevada para encapsulaçSo que proporciona uma

biodiaponibilidade por ingestão que é igual & da solução intra

venosa.

Sumário da invenção

A presente invenção tira partido da descoberta da requerente de que o ácido taurocólico, quando incluído em uma composição de dosagem de solução oom etoposido, aumenta nítida mente a absorção da droga após ingestão da composição. Supõe-se que isto é devido à formação de uma solução micelar do etoposido quando este é diluído como conteúdo gástrico.

Ao investigar este problema, descobriu-se que a for mulação de cápsula referida antes, quando misturada com água na propor ção de cerca de 10 ml por 100 mg de etoposido, forma imediata mente um precipitado branco leitoso, denso. Quando se inclui, na formulação de cápsula líquida, uma quantidade tão pequena como um peso igual de ácido taurocólico em relação ao etoposido, a formação do precipitado ó retardada por mais de uma hora quando ee mistura a formulação com 10 ml de água.

0 quadro seguinte ilustra este efeito do ácido taurrocólico e de outros ácidos biliares.

-4-

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etoposido,micronizado 100,0 mg. polietilenoglicol 400 1084,0 mg. glicerol 81,5 mg. água 77,6 mg. ãcido cítrico 2 ,0 mg.

ΓΜ Ω

- 5 -

Medições da tensão superficial sobre as diluições aquosas das formulações de ácidos biliares referidas no quadro

anterior confirmam que, de facto, se produzem soluções micelares de etoposido. Isto reflete—se no facto de não ocorrer uma outra redução da tensão superficial quando se aumenta a concen tração de ácido taurocólico na solução. A concentração em que não ocorre qualquer redução na tensão superficial á designada como concentração micelar crítica.

0 fenómeno da solubilização micelar de drogas fracarmente solúveis na água mediada por ácidos biliares, incluindo ácido taurocólico, foi já referido antes em relação à grise©·? fulvina, ao hexesterol, & glutetimida /5Bates e colab., “Jour nal of Fharmaceutical Sciences”, 55, 191-199 (1966$ à reserpina, £ Malone e colab., ibid. 55_, 972—974 (1966 )J, a ácidoe gordos e ao colesterol /"Westergaard e colab·, ”Journal of Cli nical Investigation", 58, 97-108 (1976)_/.

Descrição pormenorizada da invenção

A presente invenção diz respeito a um processo para

a preparação de uma solução farmacêutica de etoposido que pos sui a propriedade única de proporcionar uma solução manifesta mente estável da droga depois da sua diluição com desde 1 a 100 volumes de água. A solução á estável e fica isenta de pre cipitado durante um intervalo de tempo de pelo menos duas horas que á suficiente paira permitir a administração ao organismo mamífero · a absorção pelo mesmo. Descobriu-se que a biodie ponibilidado do etoposido depois da administração da presente forma de dosagem por via oral á subetancialmente equivalente

à conseguida mediante administraçSo intravenosa de uma solu*- J ção da droga. Admite-se que a ingestão da presente forma de dosagem e a sua diluição resultante pelo conteúdo do estômago conduz & formação de uma solução micelar de etoposido no estômago, a qual é prontamente absorvida pelo tracto gastrointes^ tinal. Porém, a requerente não deseja ficar limitada por qualquer explicação teórica do mecanismo pelo qual é conseguida a biodisponibilidade oral superior da presente formulação.

Escolheu-se, como veículo para a preparação da presente composição,polietilenogliôol' com um P.M. compreendido entre 200 e 400. 0 polietilenoglicol tem a capacidade de dissolução necessária para o etoposido e apresenta w viscosida de e uma dispersibilidade na água aceitáveis para satisfazer as exigências da presente invenção. Prefere-se o polietilenoglicol com um P.M. compreendido entre 200 e 300 porque é menos viscoso que o polietilenoglicol 400. A viscosidade menor facilita as manipulações de fabrico e aumenta a dispersibilidade da composição ao ser misturada com água ou com o conteúdo gás, trico. Os outros ingredientes utilizados na preparação da com posição ~servem para aumentar a sua capacidade de dispersão e facilitar a formação de micelas ou a sua mistura com a água ou para melhorar a compatibilidade da solução com o invólucro da cápsula quando o material é introduzido em uma cápsula de gelatina mole de acordo com um modo de realização preferido da presente invenção.

Utiliza-se, de preferência, desde 5 a 9 partes, em peso, de polietilenoglicol 300 por cada parte, em peso de eto, posido. Dentro deste intervalo, a velocidade de dissolução do

uma mistura suficientemente fluída para um manuseamento conve ' niente e a soluçSo é suficientemente concentrada de maneira a poder estar contida uma forma de dosagem unitária em um volu me suficientemente pequeno de soluçSo para permitir a sua introdução dentro de uma cápsula de gelatina mole· Pode, evidentemente, preparar-se soluções mais diluídas para utilizaçSo da dosagem em conta-gotas ou em colheres de chá. Este caso é também considerado pela presente invenç&o.

fi preferível micronizar o etoposido antes da formulaçSo na presente composiçSo mas isto é principalmente uma con veniência e nSo uma necessidade visto formai>-se uma soluçSo verdadeira de etoposido no polietilenoglicol. Habitualmente, quando o etoposido é dissolvido em um dissolvente orgânico so, lúvel na água e a solução resultante é misturada com água, o etoposido precipita devido & sua solubilidade muito fraca na água. De acordo com a presente invençSo, o ácido taurocélico é incluído na composiçSo e da presença deste ingrediente resulta, provavelmente, a formação ds uma soluçSo micelar quando a composiçSo é misturada com água.

Outros ácidos biliares poderSo igualmente promover a formaçSo de soluções micelares manifestas quando se mistura, com água, a soluçSo em polietilenoglioel, mas eles nSo sSo apropriados para utilizaç&o nas presentes composições porque as soluções micelares com eles produzidas sSo instáveis ou não se formam a pH ácidu 0 deoxicolato de sódio ou o colato de sódio formam soluções micelares com etoposido, mas as soluções micelares ttm valores de pH de 10,9 e 11,0, respectivamente. Por acidificaçSo, o etoposido precipita a partir dessas solur-

natureza ácida do conteúdo gástrico. Além disso, para a intro duçSo dentro de um invólucro de cápsula de gelatina mole, é preferível que o pH seja ácido visto o invólucro da cápsu la de gelatina ser rebentado pelas soluções introduzidas com valores de pH superiores a 8,0. Descobriu-se, mediante experimentação empírica que sSo preferíveis cerca de 3,5 partes, em peso, de ácido taurocólico por cada parte, em peso, de etoposido para se obter uma soluçSo micelar estável quando a compo siçSo é diluída com água. Pode utilizar-se quantidades mais pequenas como 2,0 partes, em peso, e quantidades maiores de ácido taurocólico. NSo se consegue qualquer resultado útil quan do se utiliza mais de cerca de 10 partes, em peso, de ácido taurocólico por cada parte, em peso, de etoposido.

Inclui-se, na composição, um ácido solúvel na água para assegurar a obtençSo de um valor de pH ácido após dilui, çSo para formar a soluçSo micelar· Para fins de um bom aspecto do produto farmacêutico e facilidade de manuseamento em uma operaçSo de fabrico, á preferível utilizar iam ácido carboxíli, co orgânico sólido solúvel na água mas pode utilizar-se outro, ácidos. Prefere-se os ácidos maleico, tartárico, cítrico, glu cónico ou ascórbico que sSo solúveis na água, nSo-tóxicos e conveniente, para o manuseamento em uma operaçSo de fabrico farmacêutico· 0 mais vantajoso é o ácido cítrico que se veri, ficou ser apropriado quando utilizado em urna quantidade compre ej^ dida entre 0,1 e 0,5 parte, em peso, por cada parte, em peso, de etoposido· A proporçSo mais conveniente é a de 0,2 parte, em peso, de ácido cítrico por cada parte^ em peso, de etoposido·

0 etanol cumpre o objectivo importante, na composi-

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- 9 -

com água e facilita a formação da solução micelar· Outros dis solventes orgânicos polares solúveis na água como o metanol, o propanol, a acetona e similares, que também são eficazes, não são apropriados para ingestão e, por conseguinte, escolheu -se o etanol para este fim. São necessários pelo menos 5% de etanol, em peso, na composição, mas podem ser utilizadas quantidades superiores, de até 20% em peso, especialmente noe casos de uma forma de dosagem de gotas ou de colheres de chá· Para a introdução dentro de uma cápsula de gelatina mole, pode utilizar-se um máximo de 10% em peso de etanol na composição. As soluçóes com concentraçóes de etanol superiores a 10%, em peso, podem causar desidratação da parede da cápsula de gelatina e, por isso, podem não ser apropriadas para introdução neste tipo de cápsula·

Por último, para utilização da presente composição . em uma forma de dose unitária contida dentro de uma cápsula de gelatina mole, é preferível incluir até cerca de uma parte em peso de água por cada parte em peso de etoposido para melhorar a compatibilidade da composição com o invólucro da cápsula de gelatina mole· A natureza hidrófila do polietilenoglicol, do etanol, do ácido cítrico e do ácido taurocólico faz com que a composição extraia a água do invólucro da cápsula e possa cansar a sua ruptura quando em armazenagem prolongada· í portanto

Ay

preferível incluir água suficiente na composição, de preferâiH' cia uma parte em peso de água por cada parte em peso de etoposido, para tornar a composição compatível com o invólucro da , / . cápsula e impedir a sua desidratação· £ conveniente escolher :

'r'· .V

uma quantidade de água que confira estabilidade durante um pe-**,

- 10 -

ríodo de armazenagem de dois anos & temperatura ambiente quando as cápsulas são guardadas em um recipiente fechado.

Os modos de realização preferidos de acordo com a presente invençSo são composições líquidas estáveis sob a forma de soluções verdadeiras com a seguinte composição:

Ingrediente

Partea em peso

Polietanolglicol 300 Etoposido Ácido cítrico Ácido taurocólico Etanol

5 a 9 1

0,1 a 0,5 2,0 a 10

5 a 20% em peso do peso total da solução

0 modo de realização de maior preferência te invenção ó a seguinte composição:

da preeex>>

Ingrediente

Partee em peso

Polietilenoglicol 300 6,8 Etoposido, mieronisado 1,0 - ·< - Acido cítrico 0,2 Etanol 1,0 Acido taurocólico 3,5

Λτ-Λ-.·"

siçffo preferida da presente invençSo

Exemplo

Pesa-se os seguintes ingredientes:

Etoposido

Ácido cítrico, Anidro, USP Polietilenoglicol 300 Álcool, USP

Acido taurocólico Água pura, USP

25,Og 5,0g 170, Og

25,Og

87,5 g

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Adiciona-se o Ácido taurocólico, por porções, ao po lietilenoglicol 300, com agitaçSo , para formar uma suepensSo· Depois, adiciona-se a Água e, em seguida o etanol e o Ácido cítrico. Aquece-se a soluçSo resultante até 65°C, deixa-se ar*· refecer até 35°C e filtrar-se (Millipore AP 25 29325). Mantém-se uma atmosfera de azoto sobre a soluçSo durante a realizaçSo dea. tas fasea· 0 filtrado é mantido a 3O°-35°C e o etoposido é entSo dissolvido nele. Ensaia—se depois a soluçSo (verifica-se

que contém 71,3 mg/g de etoposido) e introduz-se a mesma em c£

,r "W;·'

psulas de gelatina mole, que contêm" 100 mg de etoposido por oÁ psula.

A soluçSo anterior introduzida na cÁpsula tem ae ee-% guintes características e estabilidade

- 12

CARACTERÍSTICAS

1. CÔr

2. pH

3. Viscosidade

4. Dispersibilidade

5. Compatibilidade física com o invólucro

6. Tempo de formaçSo de precipitado por diluiç&o com água até

1:1, 1:5, 1:10 e 1:100

Castanho escuro 4,6

Satisfatória Fácilmente dispersível

Compatível

>3 horas

Estabilidade

Temperatura de armazenagem Tempo de

Armazenagem

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Description of previous knowledge

Etoposide is a semisynthetic product derived from podophyllotoxin. The product is identified by the chemical name 4'-demethylpipodophyllotoxin-9- [4,6- (R) -ethylidene-β-D-glucopyranoside1 reported in the literature as VP-16-213, Ve Pesid *

Stilidene-IdgnaaP · xraCk / Temsido tested for use

. (I.e. TV

in the treatment of cancer under the auspices of "The National Can-"

cer Institute under the number NSC-131540. It has recently been approved by the Federal Food and Drug Administration for use in the treatment of refractory testicular cancer and has been proposed for use in the treatment of small cell lung cancer.

In investigations conducted under the auspices of the National Cancer Institute, the drug was supplied as a solution for injection with the following composition: etoposide, 100 mg; anhydrous citric acid, 10 mg; benzyl alcohol, 150 mg; polysorbate 80 pure, 400 mg; polyethylene glycol 300, 3.25 g, absolute ethanol, 5.12 g. Each ampoule of the above composition contained 5 ml of solution which was diluted,

20 to 50 times, 0.9% sodium chloride or 5% dextror for injection prior to administration by slow intravenous infusion.

When the prior intravenous composition was administered by ingestion instead of injection and the 5 ml ampoule was taken either as a teaspoon or diluted first dose with water, the oral bioavailability was found to be about 90 % of that obtained by the intravenous route / "MD *

I have stated and colab, "Cancer Ghemotherapy and Iharmacology," 7,

A similar dose, taken per capsule in which 100 mg of active ingredient were contained in about 1.3 ml of encapsulated solution in which the carrier was composed of polyethylene glycol 400, glycerol, water and acid citric acid produced only about half of the bioavailability of intravenous solubilization when administered by ingestion (M · D * Incal-

- 3 -

of the reduced bioavailability of the capsule dosage form

and provides a liquid formulation with a sufficiently high concentration for encapsulation which provides a

bioavailability by ingestion which is equal to the intra-

venous.

SUMMARY OF THE INVENTION

The present invention takes advantage of the applicant's discovery that taurocholic acid, when included in a dosage composition of otoposide solution, clearly increases the absorption of the drug upon ingestion of the composition. It is assumed that this is due to the formation of a micellar solution of etoposide when it is diluted as gastric contents.

In investigating this problem, it has been found that the above mentioned capsule formulation, when mixed with water in the proportion of about 10 ml per 100 mg etoposide, immediately forms a dense, milky white precipitate. When a quantity as small as an equal weight of taurocholic acid over etoposide is included in the liquid capsule formulation, the formation of the precipitate is delayed for more than one hour when the formulation is mixed with 10 ml of water.

The following table illustrates this effect of taurcrocolic acid and other bile acids.

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- 5 -

Surface tension measurements on the aqueous dilutions of the bile acid formulations referred to in table

demonstrate that, in fact, etoposide micellar solutions are produced. This is reflected in the fact that no further reduction of the surface tension occurs when the concentration of taurocholic acid in the solution is increased. The concentration at which no reduction in surface tension occurs is referred to as the critical micellar concentration.

The phenomenon of micellar solubilization of weakly water soluble drugs mediated by bile acids, including taurocholic acid, has been reported above with respect to grise®. fulvine, to hexyl, & glutethimide / 5Bates et al., "Journal of Farmaceutical Sciences, 55, 191-199 (1966) to reserpine, Malone et al., ibid., 55, 972-974 (1966) Fatty Acids and Cholesterol. Westergaard et al., Journal of Clinical Investigation, 58, 97-108 (1976).

Detailed description of the invention

The present invention relates to a process for

the preparation of a pharmaceutical solution of etoposide which possesses the unique property of providing a manifestly stable solution of the drug after its dilution with from 1 to 100 volumes of water. The solution is stable and free of precipitate for a period of time of at least two hours which is sufficient to allow administration to the mammalian body of the absorption thereof. It has been discovered that the efficacy of etoposide after the administration of the present oral dosage form is sub-equivalently equivalent

that is achieved by intravenous administration of a solution of the drug. It is believed that the ingestion of the present dosage form and its resulting dilution by the stomach contents leads to the formation of a micellar solution of etoposide in the stomach, which is readily absorbed by the gastrointestinal tract. However, the Applicant does not wish to be limited by any theoretical explanation of the mechanism by which the superior oral bioavailability of the present formulation is achieved.

Polyethylene glycol having a PM of from 200 to 400 was selected as the carrier for the preparation of the present composition. The polyethylene glycol has the dissolution capacity required for etoposide and has a viscosity and water dispersibility acceptable to meet the requirements of the present invention. Polyethylene glycol having a PM of from 200 to 300 is preferred because it is less viscous than polyethylene glycol 400. Lower viscosity facilitates the manufacturing manipulations and increases the dispersibility of the composition when mixed with water or the gas content. The other ingredients used in the preparation of the composition serve to increase its dispersibility and facilitate the formation of micelles or their mixing with water or to improve the compatibility of the solution with the capsule shell when the material is introduced into a soft gelatin capsule in accordance with a preferred embodiment of the present invention.

Preferably, from 5 to 9 parts by weight of polyethylene glycol 300 is used per each part, by weight, of the present invention. Within this range, the rate of dissolution of

a sufficiently fluid mixture for convenient handling and the solution is sufficiently concentrated so that a unit dosage form can be contained in a sufficiently small volume of solution to allow its introduction into a soft gelatin capsule. of course, to prepare more dilute solutions for the use of the dropper dosage or in teaspoons. This case is also considered by the present invention.

It is preferable to micronize the etoposide prior to formulation in the present composition but this is primarily a convenience and not a necessity since a true solution of etoposide is formed in the polyethylene glycol. Typically, when etoposide is dissolved in an organic solvent only in water and the resulting solution is mixed with water, the etoposide precipitates due to its very poor solubility in water. According to the present invention, taurocallic acid is included in the composition and the presence of this ingredient probably results in the formation of a micellar solution when the composition is mixed with water.

Other bile acids may also promote the formation of clear micellar solutions when the solution is mixed with water in polyethylene glycol, but they are not suitable for use in the present compositions because the micellar solutions produced therein are unstable or do not form at acidic pH The sodium deoxycholate or sodium cholate form micellar solutions with etoposide, but the micellar solutions have pH values of 10.9 and 11.0, respectively. Upon acidification, etoposide precipitates from

acidic nature of the gastric contents. In addition, for introduction into a soft gelatin capsule shell, it is preferred that the pH is acidic as the gelatin capsule shell is broken by the solutions introduced with pH values greater than 8.0. It has been found, by empirical experimentation, that about 3.5 parts by weight of taurocholic acid per part by weight of etoposide is preferred to provide a stable micellar solution when the composition is diluted with water. Smaller amounts such as 2.0 parts by weight and larger amounts of taurocholic acid may be used. No useful result is achieved when more than about 10 parts by weight of taurocholic acid is used per each part by weight of etoposide.

A water-soluble acid is included in the composition to ensure obtaining an acidic pH value after dilution to form the micellar solution. For purposes of a good aspect of the pharmaceutical product and ease of handling in a manufacturing operation , it is preferred to use a water-soluble solid carboxylic acid, but another acid may be used. Maleic, tartaric, citric, gluconic or ascorbic acids which are non-toxic, water-soluble and convenient are preferred for handling in a pharmaceutical manufacturing operation. The most advantageous citric acid is when used in an amount from 0.1 to 0.5 part by weight per part by weight of etoposide. The most convenient proportion is 0.2 part by weight of citric acid per part by weight of etoposide

Ethanol fulfills the important objective in the

> ·

hi

- 9 -

with water and facilitates the formation of the micellar solution. Other water-soluble polar organic solvents such as methanol, propanol, acetone and the like, which are also effective, are not suitable for ingestion and therefore ethanol to this end. At least 5% ethanol by weight is required in the composition, but higher amounts of up to 20% by weight, especially in the form of a drop or teaspoon dosage form, may be used. a soft gelatin capsule, a maximum of 10% by weight of ethanol in the composition may be used. Solutions with ethanol concentrations greater than 10% by weight may cause dehydration of the gelatin capsule wall and therefore may not be suitable for introduction into this type of capsule.

Finally, for use of the present composition. in a unit dose form contained within a soft gelatin capsule, it is preferable to include up to about one part by weight of water per part by weight of etoposide to improve the compatibility of the composition with the soft gelatin capsule shell A hydrophilic nature of polyethylene glycol, ethanol, citric acid and taurocholic acid causes the composition to extract water from the capsule shell and may fatigue its rupture when stored for prolonged periods

Ay

It is preferable to include sufficient water in the composition, preferably one part by weight of water per part by weight of etoposide, to make the composition compatible with the wrapper. capsule and prevent their dehydration · Convenient choice:

' r ' · .V

an amount of water which imparts stability over a period of time,

- 10 -

storage period of two years & room temperature when the capsules are stored in an enclosed container.

Preferred embodiments according to the present invention are stable liquid compositions in the form of true solutions of the following composition:

Ingredient

Weight in weight

Polietanolglicol 300 Etoposide Citric acid Taurocholic acid Ethanol

5 to 9 1

0.1 to 0.5 2.0 to 10

5 to 20% by weight of the total weight of the solution

The most preferred embodiment of the invention is the following composition:

of preeex >>

Ingredient

Partee by weight

Polyethylene glycol 300 6.8 Etoposide, mióisado 1.0 (I.e. Citric acid 0.2 Ethanol 1.0 Taurocholic acid 3.5

Λτ-Λ-.

Preferred embodiment of the present invention

Example

The following ingredients are weighed:

Etoposide

Citric Acid, Anhydrous, USP Polyethylene Glycol 300 Alcohol, USP

Taurocholic acid Pure water, USP

25.0 g 5.0 g 170.0 g

25, Og

87.5 g

25, Og

The taurocholic acid is added portionwise to the polyethylene glycol 300 with stirring to form a foam. Water is then added and then ethanol and citric acid are added. The resulting solution is heated to 65 ° C, allowed to warm to 35 ° C and filtered (Millipore AP 25 29325). A nitrogen atmosphere is maintained on the solution during the holding. The filtrate is maintained at 30-35 ° C and the etoposide is then dissolved therein. The solution is then assayed (

which contains 71.3 mg / g etoposide) and introduces the same in c £

, r 'W;

soft gelatin capsules containing "100 mg etoposide per capsule.

The foregoing solution introduced into the capsule has the characteristics and stability

- 12

FEATURES

1. Color

2. pH

3. Viscosity

4. Dispersibility

5. Physical compatibility with the enclosure

6. Time of formation of precipitate by dilution with water to

1: 1, 1: 5, 1:10 and 1: 100

Dark Brown 4.6

Satisfactory Easily dispersible

Compatible

> 3 hours

Stability

Storage temperature

Storage

% Semianescent

λ

faith/

4 C Witness 70 ° C 70 ° 0 56 ° 0 37 ° 0 25 ° 0

(Days)

8

5

8

8

8

8

100

102

102

102

105

99

* WILSWI,

Claims (14)

ReivindicaçõesClaims 1. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas em forma de dosagem adaptada à administração de 4’“demetilepipodofilotoxina-9-Z“ 4,6-0(R)-etilideno- j3-D-glucopiranosidoíZ (etoposido) por via oral, caracterizado pelo facto de se misturar etoposido, polietilenoglicol, ácido taurocolico, etanol e um ácido solúvel na agua em proporções tais que permitam obter um liquido homogeneo.1. A process for the preparation of pharmaceutical compositions in dosage form adapted for the administration of 4 '' demeylepipodophyllotoxin-9-Z '4,6-0 (R) -ethylidene-β-D-glucopyranosidoyl (etoposide) characterized in that etoposide, polyethylene glycol, taurocholic acid, ethanol and a water-soluble acid are mixed in such proportions as to allow a homogeneous liquid to be obtained. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de composições farmacêuticas em forma de unidade de2. A process according to claim 1 for the preparation of pharmaceutical compositions in the form of dosagem caracterizado pelo facto de o citado liquido homogeneo estar contido dentro de uma cápsula de gelatina mole.characterized in that said homogeneous liquid is contained within a soft gelatin capsule. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a citada unidade de dosagem conter desde 10 mg a 100 mg de etoposido.3. A process according to claim 2, wherein said dosage unit contains from 10 mg to 100 mg etoposide. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o citado liquido homogeneo conter também água em uma quantidade suficiente para impedir a desidratação do4. A process according to claim 2, wherein said homogeneous liquid also contains water in an amount sufficient to prevent dehydration of the * Z ζ zZz involucro da capsula e tomar o citado involucro estável durante um tempo de armazenagem de pelo menos 2 anos, à temperatura ambiente, em um recipiente fechado.comprising the capsule and taking said stable compound for a storage time of at least 2 years at room temperature in an enclosed container. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o peso molecular do polietilenoglicol estar compreendido entre cerca de 200 e 400.5. A process according to claim 1, wherein the molecular weight of the polyethylene glycol is between about 200 and 400. 6, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o peso molecular do polietilenoglicol ser igual a cerca de 300.6. A process according to claim 1, wherein the molecular weight of the polyethylene glycol is about 300. 7.- Processo de aoordo coma reivindicação 6, caracte-. rizado pelo fàot ode o peso do polietilenoglicol ser-idesde 5 a‘97. A process according to claim 6, the weight of the polyethylene glycol will be in the range of 5 to 9 - 14 -- 14 - vezes o peso de etoposido.times the weight of etoposide. 8, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o citado ãcido solúvel na ãgua ser un ãcido carboxílico orgânico não-tõxico.8. A process according to claim 1, wherein said water soluble acid is a non-toxic organic carboxylic acid. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o citado ãcido solúvel na ãgua ser o ãcido cítrico.9. A process as claimed in claim 1, wherein said water soluble acid is citric acid. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar desde 2,0 a 10 partes, em peso, de ãcido taurocõlico por cada parte, em peso, de etoposido.10. A process according to claim 1, characterized in that from 2.0 to 10 parts by weight of tauroclic acid is used per part by weight of etoposide. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar 3,5 partes, em peso, de ãcido taurocõlico por cada parte, em peso, de etoposido.11. A process according to claim 1, characterized in that 3.5 parts by weight of tauroclic acid is used per part by weight of etoposide. 12. - Processo de acordo.com a reivindicação 1, carafete— rizado pelo facto de a quantidade de etanol estar compreendida entre 5 % e 20 % em peso.12. A process according to claim 1, wherein the amount of ethanol is between 5% and 20% by weight. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a13. A process according to claim 1 for preparaçao de uma composição farmacêutica em forma de dosagem líquida, caracterizado pelo facto de a citada forma de dosagem líquida ser constituída por uma solução com a seguinte composição ipreparing a pharmaceutical composition in liquid dosage form, characterized in that said liquid dosage form comprises a solution having the following composition i ,.·· * ν' ·.Eur-lex.europa.eu eur-lex.europa.eu IngredienteIngredient polietilenoglicol 300 etoposido ãcido cítrico ãcido taurocõlico,polyethylene glycol 300 etoposide citric acid tauroc acid, etanolethanol 55 · .* -i .. 15 -15 - - 13 -- 13 - 14,- Processo de acordo com a reivindicação 13, carac terizado pelo facto dese utilizar uma solução, apropriada para introdução em uma cápsula de gelatina mole, com a seguinte composição:14. A process according to claim 13, characterized in that it is used a solution suitable for introduction into a soft gelatin capsule having the following composition: IngredienteIngredient Partes am pesoParts to weight polietilenoglicol 300 polyethylene glycol 300 6,8 6.8 etoposido, micronizado etoposide, micronized 1,0 1.0 ácido cítrico Citric acid 0,2 0.2 etanol ethanol 1,0 1.0 ácido taurocõlico taurocholic acid 3,5 3.5 ãgua Water 1,0 1.0
RESUMOSUMMARY "Processo para a preparação de composições farmacêuticas em forma de dosagem liquida apropriada para administração de 4'-demetilepipodofilotoxina-9-^"4,6-0(R)-etilideno-y&-D-glucopiranosido_7(etoposido) por via oral "A process for the preparation of pharmaceutical compositions in liquid dosage form suitable for the administration of 4'-demethylepipodophyllotoxin-9- [4,6-O- (R) -ethylidene-Î ± -D-glucopyranoside] (etoposide) Descreve-se um processo para a preparação de composições farmacêuticas em forma de dosagem adaptada à administração de 4'-demetilepipodofilotoxina-9-Z“ 4,6-0(R)-etilideno-y&-D-glucopiranosido_/ (etoposido) por via oral, que consiste em misturar etoposido, polietilenoglicol, ãcido taurocólico, etanol e um ãcido solúvel na ãgua em proporções tais que permitam obter um liquido homogéneo que pode ser introduzido em uma cãpsula de gelatina mole.A process for the preparation of pharmaceutical compositions in dosage form adapted to the administration of 4'-demethylepipodophyllotoxin-9-Z "4,6-0 (R) -ethylidene-Î ± -D-glucopyranoside / (etoposide) is described by way of example which comprises mixing etoposide, polyethylene glycol, taurocholic acid, ethanol and a water-soluble acid in proportions such as to provide a homogenous liquid which can be introduced into a soft gelatin capsule. Aplicação em terapêutica.Application in therapy.
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