EA042006B1

EA042006B1 - COMPOSITION AS A CALCIUM SUPPLEMENT

Info

Publication number: EA042006B1
Application number: EA202090654
Authority: EA
Inventors: Лаура ДИНИ; Фабио Неджани; Самюэле Цанатта
Original assignee: Абиоджен Фарма С.П.А.
Priority date: 2017-09-06
Filing date: 2018-09-06
Publication date: 2022-12-23

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Изобретение касается композиции водной суспензии, содержащей цитрат кальция, которая может быть использована в качестве добавки кальция у субъектов, нуждающихся в вышеуказанной добавке.The invention relates to an aqueous suspension composition containing calcium citrate, which can be used as a calcium supplement in subjects in need of the above supplement.

Использование указанной композиции предотвращает и противодействует возникновению заболеваний, связанных с потерей костной массы, таких как остеопороз и переломы.The use of said composition prevents and counteracts the occurrence of diseases associated with bone loss, such as osteoporosis and fractures.

Уровень техникиState of the art

Кальций является одним из самых распространенных минералов в организме человека, основным компонентом костей и зубов и играет важную роль в различных физиологических системах. Поскольку наш организм не производит минералов, его содержание полностью зависит от его внешнего потребления с помощью диеты или добавок.Calcium is one of the most abundant minerals in the human body, a major component of bones and teeth, and plays an important role in various physiological systems. Since our body does not produce minerals, its content depends entirely on its external intake through diet or supplements.

Поэтому его правильное потребление необходимо для развития зубов у детей и для здоровья костей на протяжении всей жизни человека. Уровень кальция в нашем организме, по сути, также является одним из основных факторов, влияющих на развитие остеопороза у пожилых людей, которые представляют все большую часть населения, учитывая увеличение средней продолжительности жизни населения, особенно в более развитых странах.Therefore, its proper consumption is essential for the development of teeth in children and for bone health throughout a person's life. The level of calcium in our body, in fact, is also one of the main factors influencing the development of osteoporosis in the elderly, which represent an increasing part of the population, given the increase in the average life expectancy of the population, especially in more developed countries.

Например, в 1994 году в Соединенных Штатах Группа по разработке консенсуса при Национальном институте здравоохранения (NIH) рассмотрела рекомендуемое суточное потребление кальция, которое было установлено между 800 и 1500 мг в день, в зависимости от возраста.For example, in 1994 in the United States, the National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Group reviewed the recommended daily intake of calcium, which was set between 800 and 1500 mg per day, depending on age.

Со временем были разработаны многочисленные составы добавок кальция и лекарств, чтобы обеспечить правильную добавку в соответствии с требованиями.Over time, numerous formulations of calcium supplements and medications have been developed to provide the right supplement for the requirement.

Наиболее распространенными продуктами на международном рынке являются продукты на основе карбоната кальция, в основном в форме таблеток, в различных дозировках, преимущественно от 500 до 1000 мг.The most common products on the international market are products based on calcium carbonate, mainly in the form of tablets, in various dosages, mainly from 500 to 1000 mg.

Хотя эти продукты, очевидно, удовлетворяют потребность в добавках кальция, с другой стороны, они не освобождаются от побочных эффектов. Как уже хорошо известно в литературе, действительно длительное потребление карбоната кальция часто связано с появлением камней в почках (нефролитиаз).Although these products obviously fulfill the need for calcium supplements, on the other hand, they are not exempt from side effects. As already well known in the literature, indeed long-term intake of calcium carbonate is often associated with the appearance of kidney stones (nephrolithiasis).

Фактически многие попытки фармацевтической разработки, предпринятые до сих пор компаниями, работающими в этом секторе, направлены на исследование солей кальция, альтернативных карбонату кальция, которые легко усваиваются в пищеварительном тракте, более биодоступны и, следовательно, способны обеспечить больше эффективно желаемых доз кальция, одновременно ингибируя кальциевый нефролитиаз.In fact, many of the pharmaceutical development efforts undertaken so far by companies operating in this sector have been directed towards the investigation of alternative calcium salts to calcium carbonate that are easily absorbed in the digestive tract, are more bioavailable, and therefore able to provide more effectively desired doses of calcium while simultaneously inhibiting calcium nephrolithiasis.

Со временем были рассмотрены различные соли кальция (фосфат, цитрат, хлорид, ацетат, лактат, глюконолактат и т.д.), каждая из которых обеспечивает различное количество кальция в зависимости от его молекулярной массы и имеет свою собственную растворимость, которая при прохождении через кишечный тракт, ответственный за всасывание, определяет ее биодоступность.Over time, different calcium salts (phosphate, citrate, chloride, acetate, lactate, gluconolactate, etc.) have been considered, each of which provides a different amount of calcium depending on its molecular weight and has its own solubility, which, when passing through the intestinal the tract responsible for absorption determines its bioavailability.

Одна из них, например, хлорид кальция, представляет собой соль с высокой растворимостью, которая в настоящее время используется исключительно путем внутривенного введения в случае неотложной помощи при сердечно-легочных состояниях; ее пероральный прием в качестве добавки кальция, особенно в течение длительных периодов, был бы невозможен, поскольку она вызывала бы раздражение слизистых оболочек всего пищеварительного тракта, подвергала бы пациентов риску ацидоза в крови и моче и требовала бы постоянный мониторинг уровней углекислого газа и хлора у пациентов.One of them, for example, calcium chloride, is a highly soluble salt currently used exclusively by intravenous administration in cardiopulmonary emergencies; its oral intake as a calcium supplement, especially for long periods, would not be feasible as it would irritate the mucous membranes of the entire digestive tract, expose patients to the risk of acidosis in the blood and urine, and require constant monitoring of carbon dioxide and chlorine levels in patients .

Альтернативно, использование фосфата кальция, соли, которая также является нерастворимой и с содержанием кальция 40%, полностью сопоставимым с карбонатом кальция, не будет иметь какого-либо особого преимущества ни в составе, ни в клинических терминах в отношении карбоната, поскольку помимо всего прочего, его можно применять у пациентов с ахлоргидрией, таких как пожилые люди, которые представляют популяционный сегмент, наиболее нуждающийся в добавках, для которых клиническая эффективность этой соли, по-видимому, даже ниже, чем клиническая эффективность у карбоната.Alternatively, the use of calcium phosphate, a salt that is also insoluble and with a calcium content of 40% completely comparable to calcium carbonate, would not have any particular advantage either in composition or in clinical terms with respect to carbonate, since, among other things, it can be used in patients with achlorhydria, such as the elderly, who represent the population segment most in need of supplementation, for which the clinical efficacy of this salt appears to be even lower than that of carbonate.

Потенциальное использование вместо этого ацетата кальция, уже известного и используемого в клинической практике благодаря его хелатирующим свойствам по отношению к ионам фосфата, что делает его препаратом выбора в случаях тяжелой почечной недостаточности, было бы невозможно в дозировках, необходимых для того, чтобы разрешить правильную добавку кальция, поскольку это увеличит типичные побочные эффекты его хронического потребления, такие как боль в животе, запор или диарея.The potential use instead of calcium acetate, already known and used in clinical practice due to its chelating properties towards phosphate ions, making it the drug of choice in cases of severe renal insufficiency, would not be possible at the dosages necessary to allow proper calcium supplementation. as it will increase the typical side effects of its chronic consumption such as stomach pain, constipation or diarrhea.

Еще одной солью, которая была особенно изучена в течение многих лет и которая считается хорошей альтернативой карбонату кальция, является цитрат кальция.Another salt that has been particularly studied for many years and considered a good alternative to calcium carbonate is calcium citrate.

Эта соль фактически демонстрирует высокую биодоступность, даже примерно вдвое превышающую биодоступность фосфата кальция, и примерно на 20-30% выше, чем у карбоната кальция. Такая увеличенная биодоступность, по-видимому, зависит от различных механизмов абсорбции, задействованных на кишечном уровне: кальций поглощается на кишечном уровне посредством активного транспорта в ионизированной форме и пассивной диффузии через параклеточный путь, когда кальций находится в форме комплекса с цитратионом.This salt actually exhibits high bioavailability, even about twice that of calcium phosphate, and about 20-30% higher than that of calcium carbonate. This increased bioavailability appears to be dependent on different absorption mechanisms involved at the intestinal level: calcium is absorbed at the intestinal level through active transport in ionized form and passive diffusion through the paracellular pathway when calcium is complexed with citration.

Соль также отлично переносится и, следовательно, может применяться у пациентов с ахлоргидрией, поэтому подходит для широкого сегмента пациентов пожилого возраста, для пациентов с воспалительSalt is also well tolerated and therefore can be used in patients with achlorhydria, therefore suitable for a wide segment of elderly patients, for patients with inflammatory

- 1 042006 ным заболеванием кишечника, для пациентов с расстройствами всасывания, для пациентов, получающих Н2-адреноблокаторы или ингибиторы протонной помпы, и это связано с очень сниженным риском развития камней в почках (нефролитиаз) по сравнению с карбонатом кальция, ионы цитрата являются ингибиторами кристаллизации.- 1 042006 bowel disease, for patients with malabsorption, for patients receiving H2-blockers or proton pump inhibitors, and this is associated with a very reduced risk of developing kidney stones (nephrolithiasis) compared with calcium carbonate, citrate ions are inhibitors of crystallization .

Кроме того, поскольку его можно свободно принимать в любое время суток, как в присутствии, так и в отсутствие пищи, он дает фармацевтическому продукту или интегратору, содержащему его, широкую гибкость использования.In addition, since it can be freely taken at any time of the day, in the presence or absence of food, it gives the pharmaceutical product or integrator containing it a wide flexibility of use.

Следовательно, цитрат кальция, по-видимому, представляет в настоящее время наиболее эффективную терапевтическую альтернативу и с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с карбонатом кальция, если кто-то хочет готовить фармацевтические продукты или добавки для добавления кальция.Therefore, calcium citrate appears to present the most effective therapeutic alternative at present, and with fewer side effects compared to calcium carbonate, if one wishes to formulate pharmaceutical products or calcium supplements.

Однако с формульной точки зрения использование цитрата кальция далеко не просто по разным причинам.However, from a formulaic point of view, the use of calcium citrate is far from simple for various reasons.

Во-первых, молекула цитрата кальция содержит только около 21% кальция (по сравнению, например, с 40% в молекуле карбоната кальция), поэтому при приготовлении фармацевтических продуктов или добавок в таблетки для введения равных доз кальция, как правило, 500 или 1000 мг на однократную дозу, необходимо достичь объемов и весов для единичных доз, пропорционально гораздо более высоких, что фактически делает невозможным приготовление таблеток, имеющих такие дозировки. Такие таблетки на самом деле будут более хрупкими, ломкими, сложными для обработки и, следовательно, чтобы быть изготовленными, в любом случае, следует преодолеть технологические проблемы, связанные с их производством, очень большие таблетки, которые пациенту будет трудно проглотить, особенно получаемые пожилыми людьми и детьми.Firstly, a calcium citrate molecule contains only about 21% calcium (compared to, for example, 40% in a calcium carbonate molecule), so when preparing pharmaceutical products or tablet supplements for administration of equal doses of calcium, usually 500 or 1000 mg per single dose, volumes and weights for unit doses proportionally much higher must be achieved, making it virtually impossible to prepare tablets having such dosages. Such tablets will in fact be more brittle, brittle, difficult to handle and therefore, to be manufactured, in any case, the technological problems associated with their production must be overcome, very large tablets that will be difficult for the patient to swallow, especially those received by the elderly and children.

Те немногие препараты, основанные только на цитрате кальция, которые поступили в продажу, на самом деле имеют гораздо более низкие дозы, чем рекомендованные, обычно около 200 мг кальция на однократную дозу, и включают плохое соблюдение пациентами инструкций по приему препарата, требуя от пациентов принимать 3-5 ежедневных таблеток для достижения рекомендуемой суточной дозы.The few calcium citrate-only drugs that have been marketed actually have much lower doses than recommended, typically around 200 mg of calcium per single dose, and involve poor patient compliance with drug instructions, requiring patients to take 3-5 daily tablets to reach the recommended daily dose.

Тем не менее, при попытке введения кальция в форме цитрата кальция составы в форме растворимых порошков во время приема (например, шипучих порошков или таблеток) путем растворения в определенных объемах воды, обычно не менее, чем 150-200 мл на дозу, были изучены и разработаны с течением времени.However, when attempting to administer calcium in the form of calcium citrate, formulations in the form of soluble powders at the time of administration (eg, effervescent powders or tablets) by dissolving in certain volumes of water, typically not less than 150-200 ml per dose, have been studied and developed over time.

Эти препараты обычно содержат карбонат кальция или другие соли кальция, также в их смеси, и лимонную кислоту или лимонную кислоту в смеси с другими органическими кислотами, такими как, например, винная кислота или яблочная кислота, которые способствуют растворению кальция в растворе и поэтому позволяют частичное или полное превращение в легко усваиваемый растворимый цитрат кальция.These preparations usually contain calcium carbonate or other calcium salts, also in their mixture, and citric acid or citric acid in mixture with other organic acids, such as, for example, tartaric acid or malic acid, which contribute to the dissolution of calcium in solution and therefore allow partial or complete conversion to easily digestible soluble calcium citrate.

На самом деле, этот тип фармацевтических препаратов все еще имеет недостатки с точки зрения соблюдения пациентом режима, поскольку они требуют наличия воды во время приема, которую пациент не всегда имеет с собой, и которую в любом случае будет вынужден находить; необходимость принимать объем препарата не менее, чем 150-200 мл, то есть достаточное количество жидкости, которое не все пациенты любят пить; а также тот факт, что соль кальция, присутствующая в препарате, занимает несколько минут, чтобы полностью раствориться и, еще имеет тенденцию легко переосаждаться.In fact, this type of pharmaceutical preparations still have drawbacks in terms of patient compliance, since they require the presence of water at the time of administration, which the patient does not always have with him, and which in any case will have to find; the need to take a volume of the drug not less than 150-200 ml, that is, a sufficient amount of liquid, which not all patients like to drink; and also the fact that the calcium salt present in the preparation takes several minutes to dissolve completely and tends to re-precipitate easily.

Эти доказательства и ограничения явно влияют на легкость и приятность приема препарата для пациента, тем самым упрощая соблюдение указаний по применению.These evidence and limitations clearly affect the ease and enjoyment of taking the drug for the patient, thereby facilitating adherence to directions for use.

Например, патентный документ US 5759575 сообщает о проведении широкого обзора попыток решения, исследованных с течением времени для решения проблем, связанных с плохой растворимостью солей кальция, их склонностью к повторному осаждению и тем фактом, что приготовленные порошки и шипучие таблетки часто являются труднообрабатываемыми.For example, US Pat. No. 5,759,575 reports a broad review of solution attempts explored over time to address problems associated with poor solubility of calcium salts, their tendency to reprecipitate, and the fact that prepared powders and effervescent tablets are often difficult to process.

Следовательно, целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей цитрат кальция, которая не вызывает вышеупомянутых недостатков.Therefore, it is an object of the present invention to provide a composition containing calcium citrate which does not cause the aforementioned disadvantages.

В частности, целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей цитрат кальция, который можно легко принимать в любой ситуации без необходимости находить раствор, в котором можно было бы его растворить.In particular, the aim of the present invention is to provide a composition containing calcium citrate, which can be easily taken in any situation without the need to find a solution in which to dissolve it.

Следовательно, целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей цитрат кальция, который может быть готов к употреблению, легко принимать как пожилым пациентам, так и пациентам детского возраста.Therefore, it is an object of the present invention to provide a composition containing calcium citrate that can be ready to use, easily taken by both elderly and pediatric patients.

Следовательно, конечная цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить готовую к применению композицию, содержащую цитрат кальция, которую можно легко принимать пациентам любого возраста и физическим условиям, чтобы обеспечить рекомендуемое ежедневное потребление кальция, таким образом предотвращая и нейтрализуя начало заболеваний, связанных с потерей костной массы, таких как остеопороз и переломы.Therefore, the ultimate goal of the present invention is to provide a ready-to-use composition containing calcium citrate, which can be easily taken by patients of any age and physical condition, to ensure the recommended daily intake of calcium, thus preventing and neutralizing the onset of diseases associated with loss bone mass such as osteoporosis and fractures.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что цели настоящего изобретения могут быть досThe inventors have unexpectedly found that the objects of the present invention can be achieved

- 2 042006 тигнуты путем приготовления композиции в форме водной суспензии, содержащей цитрат кальция, ксантановую камедь и молочную кислоту.- 2 042006 tigated by preparing a composition in the form of an aqueous suspension containing calcium citrate, xanthan gum and lactic acid.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Следовательно, изобретение относится к препарату в форме водной суспензии, содержащей цитрат кальция, ксантановую камедь и молочную кислоту.Therefore, the invention relates to an aqueous suspension formulation containing calcium citrate, xanthan gum and lactic acid.

Для целей настоящего изобретения термин цитрат кальция предназначен для обозначения любой формы соли, которую можно получить между ионами кальция и ионами цитрата, даже в гидратированной форме, а также любой ее аморфной или полиморфной форме.For the purposes of the present invention, the term calcium citrate is intended to mean any form of salt that can be obtained between calcium ions and citrate ions, even in hydrated form, as well as any of its amorphous or polymorphic form.

Предпочтительно указанный цитрат кальция представляет собой тетрагидрат цитрата кальция.Preferably, said calcium citrate is calcium citrate tetrahydrate.

Композиция в форме водной суспензии по изобретению содержит цитрат кальция в концентрации, выраженной в виде кальция, в диапазоне от 20 до 100 мг на 1 мл суспензии, предпочтительно в диапазоне от 40 до 70 мг на 1 мл суспензии, более предпочтительно около 50 мг на 1 мл суспензии.The composition in the form of an aqueous suspension according to the invention contains calcium citrate at a concentration expressed as calcium in the range of 20 to 100 mg per 1 ml of suspension, preferably in the range of 40 to 70 mg per 1 ml of suspension, more preferably about 50 mg per 1 ml of suspension.

Указанная композиция в форме водной суспензии по изобретению содержит ксантановую камедь в процентном соотношении (масс./масс.) в диапазоне от 0,3 до 5% (мас./мас.), предпочтительно от 0,4 до 2% (мас./мас.), более предпочтительно около 0,45% (мас./мас.) по отношению к массе конечной композиции.Said composition in the form of an aqueous suspension according to the invention contains xanthan gum in a percentage (w/w) in the range of 0.3 to 5% (w/w), preferably 0.4 to 2% (w/w). wt.), more preferably about 0.45% (wt./wt.) in relation to the weight of the final composition.

Указанная композиция в форме водной суспензии по изобретению содержит молочную кислоту в процентном соотношении (мас./мас.) в диапазоне от 0,1 до 0,5% (мас./мас.), предпочтительно от 0,25 до 0,35% (мас./мас.), более предпочтительно около 0,27% (мас./мас.) по отношению к весу конечного состава.Said composition in the form of an aqueous suspension according to the invention contains lactic acid in a percentage (w/w) in the range of 0.1 to 0.5% (w/w), preferably 0.25 to 0.35% (wt./wt.), more preferably about 0.27% (wt./wt.) in relation to the weight of the final composition.

Предпочтительно указанная молочная кислота представляет собой молочную кислоту в форме водного раствора, который содержит 80 мас.% молочной кислоты.Preferably said lactic acid is lactic acid in the form of an aqueous solution which contains 80% by weight of lactic acid.

Как будет видно из следующей экспериментальной части, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что путем суспендирования соли цитрата кальция в водном растворе в присутствии ксантановой камеди и молочной кислоты была получена готовая к употреблению суспензия, стабильная во времени.As will be seen from the following experimental part, the inventors unexpectedly found that by suspending the calcium citrate salt in an aqueous solution in the presence of xanthan gum and lactic acid, a ready-to-use suspension stable over time was obtained.

Изобретение является неожиданным, поскольку многие типы солюбилизирующих агентов, комплексообразующих агентов, загустителей и сорастворителей были испытаны по отдельности и в виде их смеси для того, чтобы получить стабильные суспензии цитрата кальция, но в большинстве случаев даже там, где была получена исходная суспензия, они быстро оседали, уже в течение нескольких часов или самое большее нескольких дней, создавая нерастворимые лепешки.The invention is surprising since many types of solubilizing agents, complexing agents, thickeners and co-solvents have been tested individually and as a mixture in order to obtain stable suspensions of calcium citrate, but in most cases, even where the original suspension was obtained, they quickly settled, already within a few hours or at most a few days, creating insoluble cakes.

Вместо этого специфическая комбинация ксантановой камеди в качестве загустителя, уплотнителя и стабилизатора с цитратом кальция в присутствии молочной кислоты неожиданно сделала возможным получение стабильных суспензий, не подверженных седиментации, с приятными органолептическими характеристиками.Instead, the specific combination of xanthan gum as a thickener, thickener and stabilizer with calcium citrate in the presence of lactic acid unexpectedly made it possible to obtain stable suspensions, not prone to sedimentation, with pleasant organoleptic characteristics.

Водную суспензионную композицию по изобретению также можно преимущественно получать в виде однократной дозированной формы.The aqueous suspension composition of the invention can also advantageously be prepared in unit dosage form.

Указанная водная суспензия по изобретению в однократной дозированной форме содержит цитрат кальция в количестве, соответствующем однократной дозе кальция, в диапазоне от 200 до 1500 мг, предпочтительно от 400 до 1200 мг, еще более предпочтительно от 500 или 1000 мг.Said aqueous suspension of the invention in single dose form contains calcium citrate in an amount corresponding to a single dose of calcium in the range of 200 to 1500 mg, preferably 400 to 1200 mg, even more preferably 500 or 1000 mg.

Указанная водная суспензия по изобретению в однократной дозированной форме содержит ксантановую камедь в количестве в диапазоне от 30 до 200 мг, предпочтительно от 45 до 150 мг, еще более предпочтительно около 50 или около 100 мг.Said aqueous suspension of the invention in unit dosage form contains xanthan gum in an amount in the range of 30 to 200 mg, preferably 45 to 150 mg, even more preferably about 50 or about 100 mg.

Указанная водная суспензия по изобретению в однократной дозированной форме содержит молочную кислоту, предпочтительно молочную кислоту в форме водного раствора, содержащего 80 мас.% молочной кислоты, в количестве в диапазоне от 15 до 80 мг, предпочтительно от 25 до 65 мг, еще более предпочтительно около 30 или около 60 мг.Said aqueous suspension according to the invention in unit dosage form contains lactic acid, preferably lactic acid in the form of an aqueous solution containing 80% by weight of lactic acid, in an amount in the range of 15 to 80 mg, preferably 25 to 65 mg, even more preferably about 30 or about 60 mg.

Указанная водная суспензия по изобретению в однократной дозированной форме имеет общий объем в диапазоне от 5 до 30 мл, предпочтительно от 8 до 25 мл, еще более предпочтительно от около 10 до около 20 мл.Said aqueous suspension of the invention in unit dosage form has a total volume in the range of 5 to 30 ml, preferably 8 to 25 ml, even more preferably about 10 to about 20 ml.

Водная суспензионная композиция по изобретению, содержащая цитрат кальция, ксантановую камедь и молочную кислоту, также в однократной дозированной форме, может дополнительно содержать любой фармацевтический наполнитель, пригодный для ее приготовления, такой как, например, подсластители, солюбилизаторы, модификаторы pH, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы.The aqueous suspension composition according to the invention, containing calcium citrate, xanthan gum and lactic acid, also in unit dosage form, may additionally contain any pharmaceutical excipient suitable for its preparation, such as, for example, sweeteners, solubilizers, pH modifiers, stabilizers, preservatives, flavors.

Предпочтительно водная суспензия по изобретению содержит подсластитель, еще более предпочтительно указанный подсластитель представляет собой сукралозу.Preferably the aqueous suspension of the invention contains a sweetener, even more preferably said sweetener is sucralose.

Предпочтительно водная суспензия по изобретению содержит консервант, еще более предпочтительно указанный консервант представляет собой сорбат калия.Preferably, the aqueous suspension of the invention contains a preservative, even more preferably said preservative is potassium sorbate.

Водная суспензия по изобретению также может быть легко ароматизирована, чтобы скрыть типичный меловой аромат этих препаратов, чтобы получить суспензию, которая является более приятной на вкус и которую легче принимать пациентам, особенно пациентам детского возраста.The aqueous suspension of the invention can also be lightly flavored to mask the typical chalky flavor of these formulations to provide a suspension that is more palatable and easier to take by patients, especially pediatric patients.

Типичные ароматизаторы, которые могут быть использованы, представляют собой, например, кремкарамельный ароматизатор, апельсиновый ароматизатор, вишневый ароматизатор, клубничный ароматиTypical flavors that can be used are, for example, caramel cream flavor, orange flavor, cherry flavor, strawberry flavor.

- 3 042006 затор, лимонный ароматизатор.- 3 042006 mash, lemon flavor.

Следовательно, предпочтительно водная суспензия по изобретению также содержит ароматизатор, более предпочтительно указанный ароматизатор представляет собой вишневый ароматизатор.Therefore, preferably the aqueous suspension of the invention also contains a flavor, more preferably said flavor is a cherry flavor.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагается композиция водной суспензии, содержащая тетрагидрат цитрата кальция, ксантановую камедь, молочную кислоту, предпочтительно молочную кислоту в форме водного раствора, содержащего 80 мас.% молочной кислоты, сукралозу, сорбат калия и вишневый ароматизатор.In a preferred embodiment of the invention, an aqueous suspension composition is provided comprising calcium citrate tetrahydrate, xanthan gum, lactic acid, preferably lactic acid in the form of an aqueous solution containing 80% by weight lactic acid, sucralose, potassium sorbate and cherry flavor.

В частности, водная суспензия по изобретению позволяет вводить однократную дозу 500 мг кальция путем приема уменьшенного объема препарата, обычно в диапазоне от 5 до 15 мл, предпочтительно около 10 мл, в форме легкоусвояемого цитрата кальция.In particular, the aqueous suspension of the invention allows a single dose of 500 mg of calcium to be administered by taking a reduced volume of the preparation, typically in the range of 5 to 15 ml, preferably about 10 ml, in the form of readily assimilable calcium citrate.

Возможность, предоставляемая водной суспензией по настоящему изобретению, обеспечивать однократную дозу 500 мг кальция за один прием, также позволяет только при двух приемах в день достигать суточной дозы кальция, рекомендованной научным и медицинским сообществом.The ability provided by the aqueous suspension of the present invention to provide a single dose of 500 mg of calcium at a time also allows only two doses per day to achieve the daily calcium recommended by the scientific and medical community.

Кроме того, возможность, предоставляемая водной суспензией, обеспечивать однократную дозу 500 мг кальция в таком небольшом объеме, делает его легким и приятным приемом даже субъектами с затруднениями при глотании.In addition, the ability afforded by the aqueous suspension to provide a single dose of 500 mg of calcium in such a small volume makes it easy and pleasant to take, even for subjects with swallowing difficulties.

Таким образом, препарат в форме водной суспензии по изобретению можно легко принимать и пожилым пациентам и пациентам детского возраста.Thus, the aqueous suspension formulation of the invention can be easily taken by both elderly and pediatric patients.

Таким образом, препарат в форме водной суспензии по настоящему изобретению может эффективно использоваться при добавлении кальция субъектам, нуждающимся в добавках, например, при профилактике и лечении заболеваний, характеризующихся потерей костной массы, таких как остеопороз, переломы, синдромы хронической диареи, гипертония, рак толстой кишки.Thus, the aqueous suspension preparation of the present invention can be effectively used in calcium supplementation to subjects in need of supplementation, for example, in the prevention and treatment of diseases characterized by bone loss, such as osteoporosis, fractures, chronic diarrhea syndromes, hypertension, colon cancer. intestines.

Кроме того, водная суспензия по изобретению, разлитая в гибкие контейнеры, такие как, например, пакет для еды или стик-пакет (индивидуальная упаковка в виде бумажной трубочки), предпочтительно стик-пакет, позволяет пациенту принимать его в любом месте или в любое время дня, поскольку эти контейнеры не являются громоздкими и легко переносимы, их также можно носить внутри одежды, например, просто в карманах.In addition, the aqueous suspension of the invention, dispensed in flexible containers such as, for example, a food bag or a stick-pack (individually packaged in the form of a paper tube), preferably a stick-pack, allows the patient to take it anywhere or at any time. days, since these containers are not bulky and easily portable, they can also be carried inside clothing, for example, simply in pockets.

Следовательно, контейнер представляет собой контейнер на одну дозу, предпочтительно гибкий, еще более предпочтительно стик-пакет, содержащий фармацевтический препарат или пищевую добавку в форме водной суспензии, содержащей цитрат кальция, ксантановую камедь и молочную кислоту.Therefore, the container is a single dose container, preferably flexible, even more preferably a stick pack containing a pharmaceutical or nutritional supplement in the form of an aqueous suspension containing calcium citrate, xanthan gum and lactic acid.

Кроме того, стик-пакет представляет собой стик-пакет с однократной дозой, содержащий водную суспензию, содержащую цитрат кальция, предпочтительно тетрагидрат цитрата кальция, ксантановую камедь, молочную кислоту, предпочтительно в форме водного раствора, содержащего 80 мас.% молочной кислоты, сукралозу, сорбат калия и вишневый ароматизатор.In addition, the stick pack is a single dose stick pack containing an aqueous suspension containing calcium citrate, preferably calcium citrate tetrahydrate, xanthan gum, lactic acid, preferably in the form of an aqueous solution containing 80 wt.% lactic acid, sucralose, potassium sorbate and cherry flavor.

Предпочтительно указанный стик-пакет с однократной дозой содержит приблизительно 10 мл водной суспензии, содержащей тетрагидрат цитрата кальция, в количестве эквивалентном однократной дозе приблизительно 500 мг кальция, ксантановую камедь, молочную кислоту, предпочтительно 80% молочной кислоты, сукралозу, сорбат калия и вишневый ароматизатор.Preferably, said single dose stick pack contains approximately 10 ml of an aqueous suspension containing calcium citrate tetrahydrate in an amount equivalent to a single dose of approximately 500 mg of calcium, xanthan gum, lactic acid, preferably 80% lactic acid, sucralose, potassium sorbate, and cherry flavor.

Еще более предпочтительно указанный стик-пакет с однократной дозой, содержащий около 10 мл водной суспензии по изобретению, содержит тетрагидрат цитрата кальция в количестве, эквивалентном разовой дозе, составляющей около 500 мг кальция, около 50 мг ксантановой камеди, около 30 мг 80% молочной кислоты, около 2 мг сукралозы, около 22 мг сорбата калия и около 9 мг вишневого ароматизатора.Even more preferably, said single dose stick pack containing about 10 ml of the aqueous suspension of the invention contains calcium citrate tetrahydrate in an amount equivalent to a single dose of about 500 mg calcium, about 50 mg xanthan gum, about 30 mg 80% lactic acid. , about 2 mg sucralose, about 22 mg potassium sorbate, and about 9 mg cherry flavor.

Как будет видно из следующей экспериментальной части, композиции в форме водной суспензии по изобретению, содержащие ксантановую камедь в сочетании с цитратом кальция, в присутствии молочной кислоты оказались особенно стабильными даже при использовании высоких доз цитрата кальция и небольших объемов суспензии. Таким образом, полученные композиции по изобретению выгодно принимать легко любому типу пациентов, нуждающихся в добавках кальция, в частности пожилым пациентам и педиатрическим пациентам.As will be seen from the following experimental part, the aqueous suspension compositions of the invention containing xanthan gum in combination with calcium citrate proved to be particularly stable in the presence of lactic acid even when using high doses of calcium citrate and small volumes of suspension. Thus, the compositions obtained according to the invention are advantageously taken easily by any type of patient in need of calcium supplements, in particular elderly patients and pediatric patients.

Следует понимать, что все аспекты, определенные как предпочтительные и выгодные для составов водной суспензии, содержащие цитрат кальция, описанные выше, следует рассматривать также как предпочтительные и выгодные также для контейнеров на однократную дозу, содержащие указанные составы, и их соответствующие применения при лечении пациентов, нуждающихся в добавках кальция.It should be understood that all aspects identified as being preferred and advantageous for the aqueous suspension formulations containing calcium citrate described above should also be considered as being preferred and advantageous also for single dose containers containing said formulations and their respective uses in the treatment of patients, requiring calcium supplements.

Примеры вариантов осуществления настоящего изобретения приведены ниже в качестве неограничивающих примеров.Examples of embodiments of the present invention are given below as non-limiting examples.

Экспериментальная частьexperimental part

Пример 1.Example 1

С целью получения стабильных суспензий различные растворы готовили диспергированием тетрагидрата цитрата кальция в деионизированной воде в присутствии различных наполнителей, обладающихIn order to obtain stable suspensions, various solutions were prepared by dispersing calcium citrate tetrahydrate in deionized water in the presence of various excipients having

- 4 042006 солюбилизирующими, стабилизирующими и вязкостными свойствами.- 4 042006 solubilizing, stabilizing and viscosity properties.

В следующей табл. 1 представлены некоторые примерные составы среди десятков испытанных составов, в частности составы A-H, полученные путем смешивания в деионизированной воде различных ингредиентов в массовых пропорциях, показанных в таблице.In the next table. 1 shows some exemplary formulations among dozens of tested formulations, in particular formulations A-H, obtained by mixing various ingredients in deionized water in the mass proportions shown in the table.

Таблица 1Table 1

А A в V с With D D Е E F F G G н n Ингредиенты Ingredients %(масс/ масс) %(w/w) %(масс/ масс) %(w/w) %(масс/ масс) %(w/w) %(масс/ масс) %(w/w) %(масс/ масс) %(w/w) %(масс/ масс) %(w/w) %(масс/ масс) %(w/w) %(масс/ масс) %(w/w) Деионизированн ая вода Deionized water 71,449 71.449 62,716 62.716 60,809 60.809 58,841 58.841 37,443 37.443 30,430 30,430 77,929 77.929 75,122 75.122 Тетрагидрат цитрата кальция calcium citrate tetrahydrate 13,561 13.561 29,759 29.759 28,854 28.854 27,92 27.92 25,381 25.381 36,098 36.098 21,259 21.259 22,970 22.970 Винная кислота Wine acid 13,561 13.561 Яблочная кислота Apple acid 5,884 5,884 5,349 5.349 Малеиновая кислота Maleic acid 0,294 0.294 Лимонная кислота Lemon acid 10,698 10.698 80% лимонная кислота 80% citric acid 1,521 1.521 0,268 0.268 0,320 0.320 Натрия карбоксиметилц еллюлоза Sodium carboxymethyl cellulose 1,429 1.429 PEG200 PEG200 30,430 30.430 PG альгинат PG alginate 1,521 1.521 Ксантановая камедь xanthan gum 0,526 0.526 1,564 1.564 Цитрат натрия sodium citrate 6,271 6.271 6,081 6.081 5,884 5,884 8,024 8.024 Г люконат натрия Sodium gluconate 3,040 3.040 10,698 10.698 Маннитол Mannitol 1,254 1.254 1,216 1.216 1,177 1.177 Сорбитол Sorbitol 1,337 1.337 Цикламат натрия Sodium cyclamate 1,070 1.070 Сукралоза Sucralose 0,018 0.018 0,024 0.024 Общее General 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000 Внешний вид суспензии Appearance of the suspension Момент времени 1=0 Time 1=0 ЖИДКОСТЬ LIQUID ЖИДКОСТЬ LIQUID ЖИДКОСТЬ LIQUID жидкость liquid ЖИДКОСТЬ LIQUID ЖИДКОСТЬ LIQUID ЖИДКОСТЬ LIQUID ЖИДКОСТЬ LIQUID Момент времени t=24 часа Time t=24 hours жидкость liquid осадок sediment очень вязкая Very viscous почти осадок almost sediment осадок sediment очень вязкая Very viscous жидкость liquid жидкость liquid Момент времени t=48 часов Time t=48 hours очень вязкая Very viscous / / осадок sediment осадок sediment / / осадок sediment жидкость liquid жидкость liquid

После того как были приготовлены различные водные суспензии, их наблюдение во времени проводили для проверки их стабильности и, следовательно, потенциального возникновения явлений седиментации.After various aqueous suspensions were prepared, they were observed over time to check their stability and hence the potential occurrence of sedimentation phenomena.

Как указано в той же табл. 1, в соответствии с каждой композицией внешний вид и поведение суспензии регистрировали во время приготовления (момент времени t=0), через 24 ч после приготовления (момент времени t=24 ч), и, наконец, через 48 ч после приготовления (момент времени t=48 ч).As indicated in the same table. 1, according to each composition, the appearance and behavior of the suspension was recorded during preparation (time t=0), 24 hours after preparation (time t=24 hours), and finally 48 hours after preparation (time t=48 h).

Суспензии A-F оказались совершенно неудовлетворительными из-за более или менее быстрых явлений образования осадка (осадок), которые больше не ресуспендируются.Suspensions A-F proved to be completely unsatisfactory due to more or less rapid phenomena of sedimentation (precipitate), which are no longer resuspended.

Только составы GH, содержащие как ксантановую камедь, так и молочную кислоту, в частности водный раствор, содержащий 80 мас.% молочной кислоты, в качестве стабилизирующих, загущающих, суспендирующих и/или солюбилизирующих агентов, позволяли получать суспензии, которые оставались жидкими даже через 48 ч после их приготовления.Only GH formulations containing both xanthan gum and lactic acid, in particular an aqueous solution containing 80 wt.% lactic acid, as stabilizing, thickening, suspending and/or solubilizing agents, made it possible to obtain suspensions that remained liquid even after 48 h after their preparation.

Пример 2.Example 2

В свете превосходных результатов, полученных в случае композиций G и H из примера 1, была приготовлена основная часть приблизительно 11 кг суспензии I, полученная путем смешивания ингредиентов, перечисленных в следующей табл. 2, в указанных массовых пропорциях.In light of the excellent results obtained with Compositions G and H of Example 1, a bulk of approximately 11 kg of Suspension I was prepared by mixing the ingredients listed in the following Table. 2, in the indicated mass proportions.

- 5 042006- 5 042006

Таблица 2table 2

II

Ингредиенты Ingredients кг kg % (масс/масс) % (w/w) Деионизированная вода Deionized water 8,675 8.675 77,726 77.726 Тетрагидрат цитрата кальция calcium citrate tetrahydrate 2,373 2.373 21,261 21.261 80% молочной кислоты 80% lactic acid 0,030 0.030 0,269 0.269 Ксантановая камедь Сорбат калия сукралоза Вишневый ароматизатор общее Появление суспензии Момент времени t=0 xanthan gum Sucralose Potassium Sorbate cherry flavor general The appearance of the suspension Time t=0 0,050 0,022 0,002 0,009 11.161 жидкость 0.050 0.022 0.002 0.009 11.161 liquid 0,448 0,197 0,018 0,081 100.000 жидкость 0.448 0.197 0.018 0.081 100.000 liquid Момент времени t=24 часов Time t=24 hours жидкость liquid жидкость liquid Момент времени t=48 hours Time t=48 hours жидкость liquid жидкость liquid

В частности, указанные количества сукралозы и сорбата калия первоначально растворяли в воде в соответствующем смесителе; к указанному раствору при интенсивном перемешивании добавляли тетрагидрат цитрата кальция, после чего порциями добавляли ксантановую камедь, все еще при перемешивании. В конце суспензию подкисляли молочной кислотой, а затем приготовление завершали добавлением вишневого ароматизатора.In particular, the indicated amounts of sucralose and potassium sorbate were initially dissolved in water in an appropriate mixer; calcium citrate tetrahydrate was added to this solution with vigorous stirring, after which xanthan gum was added in portions, still with stirring. At the end, the suspension was acidified with lactic acid, and then the preparation was completed by adding cherry flavor.

Полученная таким образом суспензия была совершенно стабильной даже после нескольких дней после приготовления, с превосходными органолептическими характеристиками и подходила также для введения пациентам детского возраста.The suspension thus obtained was perfectly stable even after several days of preparation, with excellent organoleptic characteristics, and was also suitable for administration to pediatric patients.

Пример 3.Example 3

Большую часть водной суспензии цитрата кальция композиции I из примера 2 использовали для изготовления стик-пакетов с однократной дозой. Затем суспензию дозировали, используя машины для наполнения пакета, в целевые гибкие контейнеры стик-пакета, чтобы наполнить 10 мл суспензии в каждый контейнер с одной дозой. Каждая изготовленная таким образом упаковка на однократный прием лекарственного средства содержала около 10 мл водной суспензии тетрагидрата цитрата кальция, что соответствует однократной дозе около 500 мг кальция, около 50 мг ксантановой камеди, около 30 мг 80% молочной кислоты (т.е. в форме водного раствора, содержащего 80 масс.% молочной кислоты), около 2 мг сукралозы, около 22 мг сорбата калия и около 9 мг вишневого ароматизатора.The majority of the aqueous calcium citrate suspension of Composition I of Example 2 was used to make single dose stick packs. The suspension was then dosed using pouch filling machines into the target flexible stick pouch containers to fill 10 ml of suspension into each single dose container. Each single dose pack thus prepared contained about 10 ml of an aqueous suspension of calcium citrate tetrahydrate, corresponding to a single dose of about 500 mg of calcium, about 50 mg of xanthan gum, about 30 mg of 80% lactic acid (i.e. in the form of an aqueous solution containing 80 wt.% lactic acid), about 2 mg of sucralose, about 22 mg of potassium sorbate and about 9 mg of cherry flavor.

Пример 4.Example 4

Стабильность композиций водной суспензии I из примера 2, упакованных в формат стик-пакета из примера 3, проверяли, подвергая репрезентативное количество упомянутых стик-пакетов испытаниям на стабильность, в частности, в следующих условиях:The stability of the aqueous suspension compositions I of Example 2 packaged in the stick-pack format of Example 3 was tested by subjecting a representative number of said stick-packs to stability tests, in particular under the following conditions:

(а) длительный срок: температура около 25°C и относительная влажность около 60%;(a) long term: temperature around 25°C and relative humidity around 60%;

(б) промежуточный: температура около 30°C и относительная влажность около 65%;(b) intermediate: temperature around 30°C and relative humidity around 65%;

(в) ускоренный: температура около 40°C и относительная влажность около 75%.(c) accelerated: temperature around 40°C and relative humidity around 75%.

Поэтому проводились постоянные аналитические проверки для того, чтобы проверить стабильности образцов во времени, в частности определялись значения для анализа pH и кальция до начала испытания на стабильность и после 1, 3 и 6 месяцев установления требуемого состояния в указанных выше условиях температуры и влажности.Therefore, continuous analytical checks were carried out in order to check the stability of the samples over time, in particular, the values for pH and calcium analysis were determined before the start of the stability test and after 1, 3 and 6 months of establishing the desired state under the above conditions of temperature and humidity.

Значение pH, первоначально равное примерно 4,4, оставалось на весь период наблюдения всегда в пределах диапазона, разрешенного спецификациями, то есть всегда в пределах диапазона от 4,3 до 4,5, во всех тестируемых условиях стабильности (a), (b) и (c).The pH value, initially at approximately 4.4, remained for the entire observation period always within the range allowed by the specifications, i.e. always within the range of 4.3 to 4.5, under all stability conditions tested (a), (b) and (c).

Анализ содержания кальция, первоначально равный примерно 500 мг на стик-пакет, никогда не превышал допустимых значений вариации в течение всего периода наблюдения.Calcium analysis, initially at approximately 500 mg per stick pack, never exceeded the allowable variation throughout the observation period.

Таким образом, суспензия I, содержащаяся в стик-пакетах, оставалась абсолютно стабильной даже через 6 месяцев после ее приготовления, даже когда она находилась в особенно стрессовых условиях, таких как условия (b) и (c).Thus, the suspension I contained in the stick packs remained absolutely stable even 6 months after its preparation, even when it was under particularly stressful conditions such as conditions (b) and (c).

Таким образом, стик-пакет оказался безопасным форматом, его легко производить и продавать, он подходит для обеспечения высокой степени соблюдения пациентами условий терапии, нуждающихся в добавках кальция, благодаря своей легкости и простоте транспортировки, простоте открытия, немедленному потреблению в любое время дня, быстроте приема благодаря уменьшенным объемам, практичность приема, не требующая дополнительных диспергирующих средств, таких как в случае гранул или порошков, имеющихся в настоящее время на рынке, а также приятное потребление благодаря наличию ароматизаторов; характеристики, которые в целом сделали продукт, таким образом, сформулировали очень приемлемую добавку для всех типов пациентов, особенно самых сложных, таких как пожилые и педиатрические пациенты.Therefore, the stick pack has proved to be a safe format, easy to manufacture and sell, and suitable for high compliance with patients requiring calcium supplements due to its lightness and ease of transport, ease of opening, immediate consumption at any time of the day, fast handling due to reduced volumes, practical handling without the need for additional dispersing agents, such as in the case of granules or powders currently on the market, and pleasant consumption due to the presence of flavors; the characteristics that as a whole have made the product thus formulated a very acceptable supplement for all types of patients, especially the most difficult ones such as the elderly and pediatric patients.

Следовательно, очевидно, что составы в форме водной суспензии по изобретению, содержащие ксантановую камедь в сочетании с цитратом кальция, в присутствии молочной кислоты, предпочтительTherefore, it is clear that aqueous suspension formulations of the invention containing xanthan gum in combination with calcium citrate, in the presence of lactic acid, are preferred.

--

Claims

but an aqueous solution containing 80 wt.% lactic acid proved to be surprisingly stable, also using high doses of calcium citrate and small volumes of suspension, even after very long observation times and under particularly stressful storage conditions, thus representing an ideal solution for the introduction of calcium into a readily bioavailable form such as calcium citrate for patients who require supplementation to prevent or counteract bone loss related diseases such as osteoporosis and fractures.

CLAIM

1. A composition in the form of an aqueous suspension for administration to subjects in need of calcium supplements containing calcium citrate, xanthan gum and lactic acid.

2. A composition in the form of an aqueous suspension according to claim 1, characterized in that the calcium citrate is calcium citrate tetrahydrate.

3. An aqueous suspension composition according to claim 1 or 2, characterized in that the lactic acid is 80% lactic acid.

4. A composition in the form of an aqueous suspension according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the calcium citrate is in a concentration, expressed in relation to calcium, in the range from 25 to 100 mg per 1 ml of suspension, preferably about 50 mg per 1 ml of suspension.

5. The composition in the form of an aqueous suspension according to any one of claims 1 to 4, characterized in that xanthan gum is present in a percentage concentration (w/w) in the range from 0.3 to 5% (w/w), preferably 0.4 to 2% (w/w), more preferably about 0.45% (w/w) based on the total weight of the composition.

6. A composition in the form of an aqueous suspension according to any one of claims 1 to 5, characterized in that lactic acid, preferably in the form of an aqueous solution containing 80 wt.% lactic acid, is present in a percentage concentration (wt./wt.) in the range 0.1 to 0.5% (w/w), preferably 0.25 to 0.35% (w/w), more preferably about 0.27% (w/w) relative to the total weight of the composition.

7. A composition in the form of an aqueous suspension according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the aqueous suspension is present in the form of a single dose.

8. A composition in the form of an aqueous suspension according to claim 7, characterized in that the aqueous suspension in the form of a single dose contains calcium citrate in an amount corresponding to a single dose of calcium in the range from 200 to 1500 mg, preferably from 400 to 1200 mg.

9. An aqueous suspension composition according to claim 8, wherein the single dose aqueous suspension contains calcium citrate in an amount corresponding to a single dose of calcium of about 500 mg or about 1000 mg.

10. An aqueous suspension composition according to any one of claims 7 to 9, characterized in that xanthan gum is present in an amount by weight in the range of 30 to 200 mg, preferably 45 to 150 mg, even more preferably present in an amount of about 50 or about 100 mg.

11. A composition in the form of an aqueous suspension according to any one of claims 7 to 10, in which lactic acid, preferably in the form of an aqueous solution containing 80 wt.% lactic acid, is present in an amount in the range from 15 to 80 mg, preferably from 25 to 65 mg, even more preferably in an amount of from about 30 to about 60 mg.

12. A composition in the form of an aqueous suspension according to any one of claims 7 to 11, characterized in that the total volume of said aqueous suspension is in the range of 5 to 30 ml, preferably 8 to 25 ml, even more preferably about 10 or about 20 ml .

13. An aqueous suspension composition according to any one of claims 7 to 12, containing calcium citrate in an amount corresponding to a single dose of calcium of 500 mg in a total volume of about 10 ml.

14. An aqueous suspension composition according to any one of claims 1 to 13, further comprising sucralose.

15. The use of an aqueous suspension composition according to any one of claims 1 to 14 for the manufacture of a medicament for the treatment of subjects in need of calcium supplements.

16. Use according to claim 15, wherein the subjects in need of calcium supplementation are elderly or pediatric patients.

17. Use according to claim 15, wherein the subjects in need of calcium supplementation are patients suffering from diseases associated with bone loss, preferably selected from the group consisting of osteoporosis, fractures, chronic diarrhea syndromes, hypertension, colon cancer.

Eurasian Patent Organization, EAPO

Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2