DE3509741A1 - ORAL DOSAGE FORM OF ETOPOSIDE - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur oralen Verabreichung von Etoposid sowie eine flüssige pharmazeutische Dosierungsform.The invention relates to a pharmaceutical agent for oral administration of etoposide as well as a liquid one pharmaceutical dosage form.
Etoposid ist ein semi-synthetisches Produkt, das von Podophylotoxin abstammt. Die chemische Bezeichnung des Etoposids ist 4'-Demethylpxpodophyllotoxin-9-(4,6-0(R) ethyliden-ß-D-glucopyranosid). Es wird in der Literatur als VP-16-213, VePesidR, Ethyliden-Lignan P und EPEG bezeichnet. Etoposid ist zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet und wird vom National Cancer Institute unter der Nr. NSC-131540 geführt. Vor kurzem wurde diese Verbindung von der Federal Food and Drug Administration zur Behandlung von refraktärem Hodenkrebs zugelassen und zur Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs vorge«; schlagen.Etoposide is a semi-synthetic product derived from podophylotoxin. The chemical name of etoposide is 4'-demethylpxpodophyllotoxin-9- (4,6-0 (R) ethylidene-ß-D-glucopyranoside). It is referred to in the literature as VP-16-213, VePesid R , Ethyliden-Lignan P and EPEG. Etoposide is useful in the treatment of cancer and is listed by the National Cancer Institute under number NSC-131540. Recently, this compound was approved by the Federal Food and Drug Administration for the treatment of refractory testicular cancer and has been proposed for the treatment of small cell lung cancer; beat.
Bei Untersuchungen, die mit Unterstützung des National Cancer Instituts durchgeführt wurden, wurde dieses Arzneimittel als Injektionslösung mit folgender Zusamraen-In investigations carried out with the support of the National Cancer Institute was carried out this medicine as an injection solution with the following combination
25 setzung zur Verfügung gestellt: 100 mg Etoposid;25 setting made available: 100 mg etoposide;
10 mg wasserfreie Zitronensäure; 150 mg Benzylalkoholι 400 mg gereinigtes Polysorbat 80; 3,25 g Polyethylen^ glykol 300; absoluter Alkohol auf 5,12 g. Jede Ampulle dieser Zusammensetzung beinhaltete 5 ml Lösung, die. vor Verabreichung durch langsame intravenöse Infusion 20 bis 50-fach mit 0,9 % Natriumchlorid oder 5 % Dextrose für Injektionszwecke verdünnt wurde.10 mg citric acid anhydrous; 150 mg of benzyl alcohol 400 mg of purified polysorbate 80; 3.25 g polyethylene ^ glycol 300; absolute alcohol to 5.12 g. Each ampoule of this composition contained 5 ml of the solution. before Administration by slow intravenous infusion for 20 to 50 fold with 0.9% sodium chloride or 5% dextrose Injections has been diluted.
Wenn die erwähnte Zusammensetzung jedoch eingenommen und nicht injiziert wurde, wurde die 5 ml Ampulle entweder alsHowever, when the aforementioned composition was ingested and not injected, the 5 ml ampoule was used as either
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Teelöffel-Dosisform genommen oder zunächst mit Wasser verdünnt. Dabei wurde gefunden, daß die Bioverfügbarkeit bei oraler Verabreichung ungefähr 90% der Bioverfügbarkeit bei intravenöser Verabreichung entsprach (M.D1 Incalci et al., Cancer Chemoterapy and Pharmacology (1982) 7:141-145). Die Einnahme einer ähnlichen Dosis in Form einer Kapsel führte lediglich zu ungefähr der Hälfte der bei intravenöser Verabreichung erzielten Bioverfügbarkeit (M.D'Incalci et al., loc. cit.). Eine derartige Kapsel enthielt 100 mg Wirkstoff in ungefähr 1,3 ml eingekapselter Lösung, wobei der Träger aus Polyethylenglykol 400, Glycerin, Wasser und Zitronensäure bestand.Teaspoon dose form taken or initially diluted with water. It was found that the bioavailability when administered orally was approximately 90% of the bioavailability when administered intravenously (MD 1 Incalci et al., Cancer Chemoterapy and Pharmacology (1982) 7: 141-145). Taking a similar dose in the form of a capsule resulted in only about half of the bioavailability achieved with intravenous administration (M.D'Incalci et al., Loc. Cit.). One such capsule contained 100 mg of active ingredient in approximately 1.3 ml of encapsulated solution, the carrier consisting of polyethylene glycol 400, glycerin, water and citric acid.
Die vorliegende Erfindung ist auf die Beseitigung des Problems der verringerten Bioverfügbarkeit bei Kapseln gerichtet und schafft eine flüssige Formulierung mit einer zur Einkapselung ausreichenden Konzentration, wobei die Bioverfügbarkeit nach der Einnahme gleich der Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung ist.The present invention is directed to overcoming the problem of decreased bioavailability in capsules directed and creates a liquid formulation at a concentration sufficient for encapsulation, wherein the Bioavailability after ingestion equals bioavailability after intravenous administration.
überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verwendung von Taurocholinsäure in einer flüssigen Etoposid-Dosierungsform die Absorption des Arzneimittels nach Einnahme der Dosierungsform beträchtlich erhöht. Man nimmt an, daß der Grund dafür die Bildung einer micellaren Etoposidlösung nach dem Verdünnen dieser Lösung mit dem Mageninhalt ist.Surprisingly, it has been found that the use of taurocholic acid in a liquid etoposide dosage form increases the absorption of the drug after ingestion of the Dosage form increased considerably. It is believed that this is due to the formation of a micellar solution of etoposide after diluting this solution with the stomach contents.
Bei der Untersuchung dieses Problems wurde gefunden, daß beim Vermischen der oben erwähnten Kapselformulierung mit Wasser im Verhältnis von ungefähr 10 ml Wasser proIn investigating this problem, it was found that when blending the above-mentioned capsule formulation with water in the proportion of approximately 10 ml of water per
S M/26 011 « (ρ . S M / 26 011 « (ρ.
100 mg Etoposid sich sofort ein schweres, milchigweißes Präzipitat bildet. Bereits bei Zugabe gleicher Gewichtsmengen Taurocholinsäure, bezogen auf Etoposid, zu der flüssigen Kapselformulierung wird die Präzipitatbi^dung ab dem Vermischen der Formulierung mit 10 ml Wasser um mehr als 1 Stunde hinausgeschoben. Die nachfolgende Tabelle zeigt diesen Effekt der Taurocholinsäure sowie weiterer Gallensäuren.100 mg etoposide immediately forms a heavy, milky white precipitate. Even when adding equal amounts by weight of taurocholic acid, based on etoposide, to the liquid capsule formulation is the precipitate formation postponed for more than 1 hour from mixing the formulation with 10 ml of water. The following The table shows this effect of taurocholic acid and other bile acids.
Messungen der Oberflächenspannung der verdünnten 15 wässrigen Gallensäureformulierungen, die in der er*Measurements of the surface tension of the dilute 15 aqueous bile acid formulations used in the he *
wähnten Tabelle bezeichnet sind, haben bestätigt, daß micellare Etoposidlösungen entstehen. Dies zeigt sich darin, daß sich die Oberflächenspannung nicht weiter verringert, wenn man die TaurocholinsäurekonzentratiQn in der Lösung erhöht. Diejenige Konzentration, bei der keine weitere Verringerung der Oberflächenspannung zu beobachten ist, wird als die kritische micellare Konzentration bezeichnet.mentioned table have confirmed that micellar etoposide solutions are formed. This shows in that the surface tension does not go any further decreases when the taurocholic acid concentration in the solution is increased. The concentration where no further reduction in surface tension is observed, considered the critical micellar Called concentration.
25 Das Phänomen der durch Gallensäure, einschließlich25 The phenomenon of bile acid, including
Taurocholinsäure, vermittelten micellaren Solubilisierung von schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln wurde für Griseofulvin, Hexesterol, Glutethimid (Bates et al. , Journal of Pharmaceutical Sciences, 55, 191-199), Reserpin (Malone et al., ibid. 55, 972-974 (1966), Fettsäuren und Cholesterin (Westergaard et al., Journal of Clinical Investigation, 58, 97-108 (1976) bereits beschrieben .Taurocholic acid, mediated micellar solubilization of poorly water-soluble drugs, has been used for Griseofulvin, hexesterol, glutethimide (Bates et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 55, 191-199), reserpine (Malone et al., Ibid. 55, 972-974 (1966), fatty acids and cholesterol (Westergaard et al., Journal of Clinical Investigation, 58, 97-108 (1976) already described.
Wirkung der Zugabe von Gallensäuren auf die PräzipitatbildungEffect of the addition of bile acids on precipitate formation
oder
-salzBile acid
or
-salt
(mg)Etoposide amount *
(mg)
Gallensäure/
Salz (mg)Amount of
Bile acid /
Salt (mg)
bildung
Zeit (Std.)Precipitate-
education
Time (hours)
pHsolution
pH
* Verwandung als Lösung mit folgender Zusammensetzung* Use as a solution with the following composition
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5 Die Erfindung betrifft eine Etoposidlösung für5 The invention relates to an etoposide solution for
pharmazeutische Zwecke, die beim Verdünnen mit 1 τ 10p Volumina Wasser eine stabile scheinbare Lösung des Arzneimittels ergibt. Die Lösung ist stabil und es ist während eines Zeitraumes von wenigstens 2 Stunden kein Präzipitat zu beobachten. Dieser Zeitraum reicht aus, um die Verabreichung und Absorption des Arzneimittels durch den Organismus von Säugetieren zu erlauben. Es wurde gefunden, daß die Bioverfügbarkeit von Etoposid nach oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Dosierungs-pharmaceutical purposes, when diluted with 1 τ 10p Volumes of water will give a stable apparent solution of the drug. The solution is stable and it is no precipitate is observed for a period of at least 2 hours. This period is sufficient to allow administration and absorption of the drug by the mammalian organism. It it was found that the bioavailability of etoposide after oral administration of the dosage according to the invention
15 form im wesentlichen derjenigen Bioverfügbarkeit15 form essentially that of bioavailability
äquivalent ist, die bei intravenöser Verabreichung e4-ne,r Lösung des Arzneimittels erzielt wird. Man nimmt an, daß die Einnahme der erfindungsgemäßen Dosierungsfprm und deren Verdünnung durch den Mageninhalt zur Bildung einer micellaren Etoposidlösung im Magen führt, welche vom Gastrointestinaltrakt leicht absorbiert wird. Diese theoretische Erklärung des Mechanismus soll die Erfindung jedoch nicht begrenzen.is equivalent to the e4-ne, r when administered intravenously Dissolution of the drug is achieved. It is believed that taking the dosage form according to the invention and their dilution by the stomach contents leads to the formation of a micellar etoposide solution in the stomach, which is easily absorbed from the gastrointestinal tract. This theoretical explanation of the mechanism is intended to enhance the invention but do not limit.
25 Als Träger für die erfindungsgemäßen Mittel dientServes as a carrier for the agents according to the invention
Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 400. Polyethylenglykol hat das für Etoposid erforderliche Lösungsvermögen und besitzt eine akzeptable Viskosität und Dispergierbarkeit in Wasser, um die erfindungsgemäßePolyethylene glycol with a molecular weight of 200 400. Polyethylene glycol has what is required for etoposide Solvent power and has an acceptable viscosity and dispersibility in water to the invention
3Q Aufgabe zu lösen. Polyethylenglykol mit einem Molekular^· gewicht von 200 - 300 ist bevorzugt, weil es weniger viskos als Polyethylenglykol 400 ist. Die geringere Viskosität erleichtert die Handhabung bei der Herstellung und erhöht die Dispergierbarkeit des Mittels beim Vermischen mit Wasser oder dem Mageninhalt. Die weiteren Bestandteile des erfindungsgemäßen Mittels dienen zur3Q task to be solved. Polyethylene glycol with a molecular ^ Weight 200-300 is preferred because it is less viscous than polyethylene glycol 400. The lesser one Viscosity facilitates handling during manufacture and increases the dispersibility of the agent during mixing with water or the contents of the stomach. The other components of the agent according to the invention are used for
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. ί·. ί ·
Verbesserung der Dispergierbarkeit und zur leichteren Micellenbildung beim Vermischen mit Wasser oder auch um die Kompatiblität der Lösung mit der Kapselhülle zu verbessern, wenn das Material, gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, in eine Weichgelatinekapsel eingekapselt wird.Improvement of the dispersibility and for easier micelle formation when mixing with water or also around to improve the compatibility of the solution with the capsule shell, if the material, according to a preferred embodiment of the invention, is encapsulated in a soft gelatin capsule.
Vorzugsweise verwendet man 5-9 Gew.-Teile Polyethylenglykol 300 pro Gew.-Teil Etoposid. Innerhalb dieses Bereiches ist die Auflösungsgeschwindigkeit von Etoposid ausreichend, um eine bequeme Herstellung zu gewährleisten. Weiter liegt in diesem Bereich eine, für eine leichte Handhabung ausreichende, fluide Mischung vor und die Lösung ist genügend konzentriert, so daß eine Dosiseinheit in einem ausreichend geringen Lösungsvolumen enthalten ist, welche die Einkapselung in eine Weichgelatinekapsel erlaubt. Es können jedoch auch verdünntere Lösungen für eine Verabreichung als Tropfen oder Teelöffeldosierung hergestellt werden.Preferably, 5-9 parts by weight of polyethylene glycol 300 are used per part by weight of etoposide. Inside this The dissolution rate of etoposide is sufficient to ensure convenient manufacture. Furthermore, in this area there is a fluid mixture sufficient for easy handling and the solution is sufficiently concentrated that one dose unit is contained in a sufficiently small volume of solution, which allows encapsulation in a soft gelatin capsule. However, more dilute solutions can also be used administration as a drop or a teaspoon dose.
Etoposid wird vorzugsweise vor Formulierung der erfindungsgemäßen Mittel mikronisiert. Eine Mikronisierung ist zweckmäßig, aber nicht unbedingt erforderlich, weileine echte Etoposidlösung in Polyethylenglykol gebildet wird. Wenn man Etoposid in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel löst und die erhaltene Lösung mit Wasser vermischt, fällt Etoposid üblicherweise aus, weil es eine sehr geringe Wasserlöslichkeit besitzt. Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten Taurocholinsäure, die wahrscheinlich zur Bildung einer micellaren Lösung führt, wenn die Mittel mit Wasser vermischt werden.Etoposide is preferably micronized before the agents according to the invention are formulated. A micronization is useful, but not essential, because a true etoposide solution is formed in polyethylene glycol. When etoposide is dissolved in a water-soluble organic solvent and the resulting solution with water mixed, etoposide usually precipitates because it has very low water solubility. The invention Means contain taurocholic acid, which probably leads to the formation of a micellar solution, when the agents are mixed with water.
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5 Weitere Gallensäuren führen in gleicher Weise zur5 Other bile acids lead in the same way to
Bildung scheinbarer, micellarer Lösungen beim Vermischen der Polyethylenglykollösung mit Wasser. Diese Gallensäuren sind jedoch zur Anwendung in den erfindungsgemäßen Mitteln ungeeignet, weil die auf diese Weise erhaltenen micellaren Lösungen instabil sind oder sich bei sauren pH-Werten nicht bilden.Natrxumdeoxycholat oder Natriumcholat bilden micellare Lösungen mit Etoposid, diese micellaren Lösungen besitzen jedoch pH-Werte von 1Q,9 und 11,0. Beim Ansäuern fällt Etoposid aus diesen Lösungen aus. Diese Lösungen sind deshalb wegen der Magensäure nicht zur Einnahme geeignet. Darüber hinaus ist auch zur Einkapselung in eine Wexchgelatinekapsel ein saurer pH-Wert bevorzugt, weil die Gelatinekapsel durch das Einfüllen von Lösungen mit pH-Werten oberhalb von 8,0 zerstört wird. Es wurde empirisch gefunden, daß die Verwendung von vorzugsweise ungefähr 3,5 Gew.-Teilen Taurocholinsäure pro Gew.-Teil Etoposid für die Bildung einer stabilen micellaren Lösung beim Verdünnen des Mittels mit Wasser am zweckmäßigsten ist. Man kann jedoch geringere Mengen, wie 2,0 Gew.-Teile, und größere Mengen Taurocholinsäure verwenden. Die Verwendung von mehr als 10 Gew.-Teilen Taurocholinsäure pro Gewf-Tei,l Etoposid bringt keinen Vorteil.Formation of apparent, micellar solutions when the polyethylene glycol solution is mixed with water. However, these bile acids are unsuitable for use in the agents according to the invention because the micellar solutions obtained in this way are unstable or do not form at acidic pH values. Sodium deoxycholate or sodium cholate form micellar solutions with etoposide, but these micellar solutions have pH values of 1Q, 9 and 11.0. Etoposide precipitates from these solutions on acidification. These solutions are therefore unsuitable for ingestion because of the stomach acid. In addition, an acidic pH value is also preferred for encapsulation in a removable gelatin capsule, because the gelatin capsule is destroyed by filling solutions with pH values above 8.0. It has been empirically found that the use of preferably about 3.5 parts by weight of taurocholic acid per part by weight of etoposide is most expedient for the formation of a stable micellar solution when the agent is diluted with water. However, smaller amounts, such as 2.0 parts by weight, and larger amounts of taurocholic acid can be used. The use of more than 10 parts by weight of taurocholic acid per weight -Tei f, l etoposide is no advantage.
Die erfindungsgemäßen Mittel umfassen auch eine wasserlösliche Säure, um sicherzustellen, daß beim Verdünnen ein saurer pH-Wert vorliegt und eine micellare Lösung gebildet wird. Um die Handhabung bei der Herstellung zu vereinfachen, ist es bevorzugt, eine feste, wasserlösliche, organische Carbonsäure zu verwenden. Man kannThe agents according to the invention also include a water-soluble one Acid to ensure that when diluted there is an acidic pH and a micellar solution is formed. In order to simplify handling during manufacture, it is preferred to use a solid, water-soluble, to use organic carboxylic acid. One can
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jedoch auch andere Säuren einsetzen. Bevorzugt sind Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure oder Ascorbinsäure, bei denen es sich um wasserlösliche, nichttoxische und leicht zu handhabende Stoffe handelt. Am bevorzugtesten ist Zitronensäure,von der am zweckmäßigsten 0,1 - 0,5 Gew.-Teil pro Gew.-Teil Etoposid verwendet werden. Am bevorzugtesten kommen 0,2 Gew.-Teile Zitronensäure pro Gew„--Teil Etoposid zum Einsatz.however, other acids can also be used. Maleic acid, tartaric acid, citric acid, or gluconic acid are preferred Ascorbic acid, which are water-soluble, non-toxic and easy to handle substances. At the Citric acid is most preferred, of the most convenient 0.1-0.5 part by weight per part by weight of etoposide can be used. Most preferred are 0.2 parts by weight Citric acid per part by weight of etoposide is used.
Die Verwendung von Ethanol in den erfindungsgemäßen Mitteln hat den Zweck, eine rasche Dispersion beim Vermischen mit Wasser zu fördern und die Bildung einer micellaren Lösung zu erleichtern. Auch weitere wasserlösliche, polare organische Lösungsmittel, wie Methanol, Propanol, Aceton, erfüllen diesen Zweck, sie sind aber zur Einnahme nicht geeignet. Aus diesem Grund wurde Ethanol ausgewählt. Wenigstens 5 Gew.-% Ethanol, bezogen auf das Gewicht des Mittels, sind erforderlich. Es können jedoch auch größere Mengen bis zu 20 Gew.-% zur Anwendung kommen, insbesondere wenn die Formulierung von Tropfen oder einer Dosierungsform, die sich zur Einnahme mittels Teelöffel eignet, beabsichtigt ist. Für die Einkapselung in eine Weichgelatinekapsel verwendet man maximal 10 Gew.-% Ethanol in den erfindungsgemäßen Mitteln. Lösungen mit höheren Ethanolkonzentrationen als 10 Gew.-% können eine Dehydratisierung der Wand der Gelatinekapsel zur Folge haben und sind deshalb zur Anwendung bei dieser Kapselart nicht geeignet.The use of ethanol in the compositions according to the invention has the purpose of rapid dispersion when mixing to promote with water and to facilitate the formation of a micellar solution. Also other water-soluble, polar organic solvents such as methanol, propanol, acetone serve this purpose, but they are not suitable for ingestion. For this reason, ethanol was chosen. At least 5% by weight of ethanol, based on on the weight of the remedy, are required. However, larger amounts of up to 20% by weight can also be used come especially if the formulation means drops or a dosage form that is intended for ingestion Teaspoon is intended. For the encapsulation in a soft gelatin capsule one uses a maximum 10% by weight of ethanol in the agents according to the invention. Solutions with higher ethanol concentrations than 10% by weight can cause dehydration of the wall of the gelatin capsule and should therefore be used with it Capsule type not suitable.
Für die Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel in Form einer Dosierungseinheit, die/einer WeichgelatinekapselFor the use of the agents according to the invention in the form of a dosage unit, the / a soft gelatin capsule
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enthalten ist, ist es zweckmäßig, bis zu etwa 1 Gew.-Teil Wasser pro Gew.-Teil Etoposid zu verwenden, um die Kompatibilität des Mittels mit der Weichgelatinekapsel zu verbessern. Die Hydrophilie von Polyethylenglykpl, Ethanol, Zitronensäure und Taurocholinsäure führt dazu, daß das Mittel der Kapselhülle Wasser entzieht, was bei längerer Lagerung den Bruch der Kapsel zur Folge haben kann. Man setzt den erfindungsgemäßen Mitteln deshalb ausreichend Wasser zu, vorzugsweise 1 Gew.-Teil pro Gew.-Teil Etoposid, um die Mittel mit der Kapselhülle kompatibel zu machen und deren Dehydratisierung zu verhindern. Zweckmäßigerweise wählt man die Wassermenge so» daß, wenn die Kapseln in einem geschlossenen Behälter bewahrt werden, diese bei 2-jähriger Lagerung stabil bleiben.is included, it is appropriate to use up to about 1 part by weight of water per part by weight of etoposide to the To improve the compatibility of the agent with the soft gelatin capsule. The hydrophilicity of polyethylene glycol, Ethanol, citric acid and taurocholic acid cause the agent to remove water from the capsule shell, which is the case prolonged storage can break the capsule. The agents according to the invention are therefore used Adequate water to, preferably 1 part by weight per part by weight of etoposide, to keep the agent with the capsule shell to make them compatible and to prevent their dehydration. It is advisable to choose the amount of water as » that if the capsules are kept in a closed container, they will be stable after 2 years of storage stay.
Die bevorzugten Ausführungsformen des Erfindungsgegenstandes sind stabile, flüssige Mittel in Form echter Lösungen mit folgenden Zusammensetzungen:The preferred embodiments of the subject matter of the invention are stable, liquid agents in the form of real ones Solutions with the following compositions:
Polyethylenglykol 300 Etoposid Zitronensäure Taurocholinsäure EthanolPolyethylene Glycol 300 Etoposide Citric Acid Taurocholic Acid Ethanol
5-95-9
0,1 - 0,5 2,0 - 10 5-20 Gew.-% des Gewichts der gesamten Lösung0.1-0.5 2.0-10 5-20% by weight of the weight of the whole solution
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J*J *
./ί3·./ί3·
5 Die bevorzugteste Ausführungsform besitzt folgende Zusammensetzung:5 The most preferred embodiment has the following composition:
Bestandteile GewichtsteileComponents parts by weight
Das folgende Beispiel beschreibt das bevorzugte, erfindungsgemäße Mittel.The following example describes the preferred agent according to the invention.
Beispiel
20example
20th
Man wiegt die folgenden Bestandteile ab:Weigh the following components:
Etoposid 25,0 gEtoposide 25.0 g
wasserfreie Zitronensäure, USP 5,0 ganhydrous citric acid, USP 5.0 g
Polyethylenglykol 300 170,0 gPolyethylene glycol 300 170.0 g
Alkohol, USP 25,0 gAlcohol, USP 25.0 g
Taurocholinsäure 87,5 gTaurocholic acid 87.5 g
gereinigtes Wasser, USP 25,0 gpurified water, USP 25.0 g
Man gibt die Taurocholinsäure unter Rühren portionsweise zu dem Polyethylenglykol 300, wobei man eine Suspension erhält. Anschließend gibt man das Wasser zu und danach den Alkohol und die Zitronensäure. Es bildet 35 sich eine Lösung, die auf 65°C erwärmt wird. Man läßtThe taurocholic acid is added in portions to the polyethylene glycol 300 with stirring, a suspension being obtained. Then you add the water and then the alcohol and citric acid. It forms 35 a solution which is heated to 65 ° C. One lets
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• A·• A ·
auf 35°C abkühlen und filtriert (Millipore AP 25 29325} Diese Schritte führt man unter einer Stickstoffatmosphäre über der Lösung durch. Das Filtrat hält man bei 30 - 35° und löst dann anschließend darin da« Etoposid. Die Lösung wird dann untersucht (gefunden wurde 71,3 mg/g Etoposid) und so in Weichgelatinekapseln abgefüllt, daß 100 mg Etoposid pro Kapsel vorliegen.cool to 35 ° C and filter (Millipore AP 25 29325} These steps are carried out under a nitrogen atmosphere over the solution. The filtrate is kept at 30 - 35 ° and then dissolves in it « Etoposide. The solution is then examined (71.3 mg / g etoposide was found) and so in soft gelatin capsules bottled that 100 mg etoposide are present per capsule.
Die obige Lösung für die Kapselfüllung besitzt die folgenden Eigenschaften und Stabilitätswerte.The above solution for the capsule filling has the following properties and stability values.
StabilitätswerteStability values
LagertemperaturStorage temperature
Lagerungs zeit (Tage)Storage time (days )
erhalten gebliebene Kapseln (%)preserved capsules (% )
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