DE3042975A1

DE3042975A1 - Micro:dispersion of pharmaceutical or reagent salt - contg. amphiphilic cpd., esp. lecithin, as dispersion agent, used for treatment of mastitis

Info

Publication number: DE3042975A1
Application number: DE19803042975
Authority: DE
Inventors: geb. Martinkova Alice Dipl.-Chem. 2057 Reinbek Nasner; Kuno Dipl.-Chem. Dr.rer.nat. 2000 Hamburg Strauss
Original assignee: Meyer Lucas GmbH and Co
Current assignee: Meyer Lucas GmbH and Co
Priority date: 1980-11-14
Filing date: 1980-11-14
Publication date: 1982-09-09

Abstract

Microdispersion contains as disperse phase the anhydrous salt form of an active ingredient or reagent (I) have particles of size smaller than the wavelength of visible light. (I) is present in a dispersion agent which is at least 10wt.% of an amphiphilic substance. Esp. the dispersing agent comprises lecithin, a nonionic polyether glycol of formula HO(C2H4O)x. (C3H6O)y. (C2H4O)z.H which has mol.wt. at least 1000 or a sugar carboxylate ester. Partic. it is an alcohol-soluble lecithin fraction used at 10-95, esp. 20-50, wt.%. Compsns. are optically clear, have long storage lifetimes and (for pharmaceuticals) good resorbability and tissue transport properties. Compsn. contg. Na penicillin G are esp. useful for treatment of mastitis, those contg. other (I) are used e.g. in cosmetics, dietic formulations, diagnosis and analysis.

Description

Mikrodispersion mit einem Wirkstoff und/ Microdispersion with an active ingredient and /

oder einem Reagens in Salzform als disperser Phase. or a reagent in salt form as the disperse phase.

Die Erfindung bezieht sich auf Mikrodispersionen mit einem Wirkstoff und/oder einem Reagens in Salzform als disperser Phase, auf diese enthaltende Arzneimittel und auf Verfahren zu deren Herstellung. The invention relates to microdispersions with an active ingredient and / or a reagent in salt form as a disperse phase, to medicaments containing them and processes for their manufacture.

Bei der Anwendung vieler pharmakologischer, kosmetischer oder diätetischer Wirkstoffe oder diagnostischer oder analytischer Reagenzien ist es erwünscht, daß die den Wirkstoff oder das Reagens enthaltenden Mittel optisch blank bzw. leer sind. Optisch leere Mittel bzw. Präparate haben einerseits ein besseres Aussehen, beispielsweise bei der Verwendung in Gelatinekapseln; ein anderer, wichtiger Grund ist jedoch, daß bei pharmazeutischen Präparaten, insbesondere bei Präparaten für parenterale Anwendung, eine visuelle Reinheitskontrolle üblich ist. Nur optisch leere Präparate können einer solchen Kontrolle unterzogen werden. When applying many pharmacological, cosmetic or dietetic Active ingredients or diagnostic or analytical reagents, it is desirable that the agents containing the active ingredient or the reagent are optically blank or empty. On the one hand, optically empty agents or preparations have a better appearance, for example when used in gelatin capsules; another, more important reason is, however, that in pharmaceutical preparations, especially in preparations for parenteral use, a visual purity check is common. Only optically Empty specimens can be subjected to such a control.

Für die Erzielung von optisch leeren Präparaten muß die Bedingung eingehalten werden, daß die darin enthaltenen Teilchen eine Größe unterhalb des Wellenlängenbereichs des sichtbaren Lichts haben. Eine so geringe Teilcilcngröße hat zahlreiche weitere Vorteile: Sie führen im Gegensatz zu vielen grobdispersen, kristallinen Wirkstoffen zu keiner Hautreizung bzw. Beschädigung von Zellmembranen, wenn sie z. B. auf Schleimhäute aufgebracht werden. Eine Verletzung von Zellmembranen bzw. -wänden ist gleichzeitig mit einer erhöhten Infektionsgefahr verbunden, da Mikroorganismen bevorzugt durch verletzte Zellen eintreten.In order to obtain optically empty specimens, the condition be observed that the particles contained therein a size below the Have visible light wavelength range. Such a small part size has numerous other advantages: In contrast to many coarsely dispersed, crystalline active ingredients do not irritate the skin or damage cell membranes, if you z. B. be applied to mucous membranes. An injury to cell membranes or walls is at the same time associated with an increased risk of infection because Microorganisms enter preferentially through injured cells.

Außerdem wird durch die äußerst feine Verteilung der Teilchen eine erhebliche OberflächenvergröRerung des kristallinen Wirkstoffs erzielt, die sich vorteilhaft auf das Resorptionsverhalten auswirkt, da die Resorption nur von der Wirkstoffoberfläche her erfolgen kann. Durch die mikrodisperse Verteilung eines Wirkstoffs in einem Nicht-Lösungsmittel wird auch die Lagerstabilität des Wirkstoffs erhöht, was anderenfalls häufig nur durch Oberflächenverkleinerung des Wirkstoffs mittels komplizierter Verfahren erreicht werden kann.In addition, the extremely fine distribution of the particles makes a considerable surface enlargement of the crystalline active substance is achieved has a beneficial effect on the absorption behavior, since absorption only depends on the Active ingredient surface can be done ago. Due to the microdisperse distribution of a Active ingredient in a non-solvent will also increase the shelf life of the active ingredient increased, which otherwise often only by reducing the surface area of the active ingredient can be achieved by means of complicated procedures.

Amphiphile Verbindungen, d. h. kettenförmige Verbindungen, die sowohl ein hydrophiles als auch ein hydrophobes (lipophiles) Ende haben, insbesondere Lecithin, sind als Träger bzw. Dispersionsmittel für Mikrodispersionen besonders wünschenswert.So entfaltet, z.B. Lecithin eine antioxidative Wirkung, und es würde eine flüssige oder halbflüssige Präparateform in einem streng wasserfreien, aber hydrophilen Träger erlauben und wäre dadurch insbesondere auch als Träger für wasserempfindliche Wirkstoffe geeignet, zu denen z. B. das Penicillin-G-Natrium gehört. Amphiphilic compounds, d. H. chain links that both have a hydrophilic and a hydrophobic (lipophilic) end, especially lecithin, are particularly desirable as carriers or dispersants for microdispersions e.g. lecithin has an antioxidant effect and it becomes liquid or semi-liquid preparation form in a strictly anhydrous but hydrophilic carrier allow and would therefore also be used in particular as a carrier for water-sensitive active ingredients suitable, to which z. B. the penicillin G sodium belongs.

Falls es möglich wäre, Lecithin als Dispersionsmittel für Mikrodispersionen von Wirkstoffen oder Reagenzien einzusetzen, könnten weitere Vorteile erzielt werden.If possible, use lecithin as a dispersant for microdispersions using active ingredients or reagents, further advantages could be achieved.

Zum Beispiel fördert Lecithin in pharmazeutischen, kosmetischen und diätetischen Mitteln bzw. Präparaten die Resorption des Wirkstoffs, ohne daß das Präparat bzw.For example, lecithin promotes in pharmaceutical, cosmetic and dietary agents or preparations, the absorption of the active ingredient without the Preparation or

Mittel vor der Anwendung noch einer vorbereitenden Behandlung bedarf, die beispielsweise in der llerstellung einer Emulsion bestehen könnte. In diesem Sinne ist ein synergistischer Einfluß des Lecithins auf den Wirkstoff anzunehmen. Falls Lecithin als Dispersionsmittel für die vorstehend beschriebenen Mikrodispersionen eingesetzt werden könnte, könnte seine hydrophile Wirkung durch geeignete Zusalxmensetzung des Phosphatidkomplea:es, durch Beimischung von Neutralöl oder durch Beimischung hydrotroper Zusätze variiert werden, da das Lecithin keine lösende Wirkung auf den Wirkstoff auszuüben braucht. Im Rahmen dieser Variationsmöglichkeit könnte über Lecithin als Träger auch eine Depotwirkung erzielt werden.Agent requires preparatory treatment before use, which could consist, for example, in the preparation of an emulsion. In this A synergistic influence of the lecithin on the active ingredient is to be assumed. If lecithin is used as a dispersant for the microdispersions described above could be used, its hydrophilic effect could be achieved by suitable composition of the phosphatide complex: es, by adding neutral oil or by adding it hydrotropic additives can be varied, as the lecithin has no dissolving effect on the Active ingredient needs to be exercised. Within the scope of this variation option, about Lecithin as a carrier also has a depot effect.

Wegen der vorstehend erwähnten, besonders günstigen Eigenschaften des Lecithins als Trägersubstanz wäre es besonders erwünscht, wenn Lecithin als Dispersionsmittel in einer Penicillin-G-Natrium enthaltenden Nikrodispersion eingesetzt werden könnte. Penicillin-G-Natrium wird gegenwartig als die mit Sicherheit beste Substanz geyen die Euterentzündung (Mastitis) bei Milchtieren angesehen. Mastitis ist eine Infektionskrankheit, die durch Staphylokokken, Streptokokken, Coli-Bakterien und pyrogene Keime hervorgerufen wird. Because of the particularly favorable properties mentioned above of the lecithin as a carrier substance, it would be particularly desirable if lecithin as Dispersing agent used in a Nikrodispersion containing penicillin G sodium could be. Penicillin G Sodium is currently considered to be the best for sure Substance geyen considered to be inflammation of the udder (mastitis) in dairy animals. mastitis is an infectious disease caused by staphylococci, streptococci, coli bacteria and pyrogenic germs is caused.

Die Behandlung der Mastitis erfolgt durch vorbeugende Injektionen durch die Milchkanäle in die Cisterna des Euters. Als Impfstoff wird dabei eine ein Antibiotikum enthaltende Trägersubstanz eingesetzt. Als Trägersubstanz werden Vaseline und Salbengrundstoffe verwendet, diese Träger sind jedoch nicht geeignet, in das Gewebe einzudringen und so die notwendige Dosis an Antibiotikum mitzuführen. Vielmehr werden nur die an der Oberfläche der Tröpfchen der fettigen Substanz vorhandenen Mengen des Antibiotikums resorbiert, so daß eine bis zu 10-fache Uberdosierung notwendig ist, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, was außer zu erhöhten Kosten auch zu unerwünschten Nebenwirkungen führt. Ein weiteres Problem bei der Anwendung solcher Träger besteht darin, daß diese über längere Zeit mit den AntVDiotika in der Milch verbleiben und auf diese Weise mit ausyemolken werden. Für die Mastitis-Bekämpfung wird z. Z. in erster Linie Penicillin Procain verwendet, mit dem keinerlei Lösungsprobleme bestehen. Penicillin Procain ist jedoch nicht erinwandfrei verträglich und führt zu Entzündungen und damit zur Sensibilisierung des Euters und zu einer erneuten Gefahr der Mastitis-Erkrankung. Wie schon erwähnt wurde, stellt Penicillin-G-Natrium das Antibiotikum der Wahl gegen Mastitis dar, es war bisher jedoch noch nicht möglich, Penicillin-G-Natrium in einer nicht-wäßrigen Substanz in Lösung zu bringen, während es in einem wäßrigen Lösungsmittel äußerst unbeständig ist. Aus den vorstehend genannten Grüi:den wäre es daher äußerst wünschenswert, Penicillin G-Natrium mittels Lecithin, das die vorstehend erwähnten Vorteile besitzt, in die Form einer Mikrodispersion zu bringen.Treatment of mastitis is carried out through preventive injections through the milk ducts into the cisterna of the udder. As a vaccine a carrier substance containing an antibiotic is used. As a carrier substance Vaseline and ointment bases are used, but these carriers are not able to penetrate the tissue and thus the necessary dose of antibiotic to carry with you. Rather, only those on the surface of the droplets are the greasy Substance present amounts of the antibiotic are absorbed, so that one up to 10-fold Overdose is necessary to achieve the desired effect, besides what to do increased cost also leads to undesirable side effects. Another Problem when using such a carrier is that this over a long period of time The antVDiotics remain in the milk and are thus wheyed out with it. For the fight against mastitis z. Currently primarily used penicillin procaine, with which there are no solution problems. However, penicillin is not procaine It is perfectly tolerated and leads to inflammation and thus to sensitization of the udder and a renewed risk of mastitis disease. As already mentioned penicillin G sodium is the antibiotic of choice against mastitis, However, it was not previously possible to use penicillin G sodium in a non-aqueous solution Bringing substance into solution while extremely in an aqueous solvent is inconsistent. For the reasons mentioned above, it would therefore be extremely desirable Penicillin G sodium using lecithin, which has the advantages mentioned above, in the form of a microdispersion.

Aus der US-Patentschrift 3 G36 194 ist ein Mittel zur Bekämpfung der Mastitis bekannt, bei dem Lecithin in einem bevorzugten Mengenanteil von 0,5 bis 7 % als Emulgator für ein in einer überwiegenden Menge als Träger eingesetztes, pflanzliches öl verwendet wird. From US Pat. No. 3 G36 194 there is an agent for combating known of mastitis, in which lecithin in a preferred proportion of 0.5 up to 7% as an emulsifier for a predominantly used carrier, vegetable oil is used.

Die auf diese Weise gebildete Emulsion hat jedoch den Nachteil, daß der Wirkstoff in hohem Maße in die Milch übertritt, statt in das Gewebe einzutreten.However, the emulsion formed in this way has the disadvantage that the active ingredient passes into the milk to a large extent instead of entering the tissue.

Aus der deutschen Patentschrift 938 208 ist ein Verfahren bekannt, bei dem Lecithin in Form einer Lösung in einem hochsiedenden Lösungsmittel auf Penicillinsalz aufgesprüht wird, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß keine luikrodisperse Verteilung des Penicillinsalzes erzielt werden kann. A method is known from German patent specification 938 208 in the case of lecithin in the form of a solution in a high-boiling solvent on penicillin salt is sprayed on, whereupon the solvent is removed in vacuo. This method however, it has the disadvantage that there is no luikrodisperse distribution of the penicillin salt can be achieved.

Aus der US-Patentschrift 28 32 721 ist ein Verfahren zur Ilerstellung von iecithinhaltigen Vitaminemulsionen bekannt, bei dem man eine Lösung von Lecithin in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung eines Vitamins in einem auiederen, aliphatischen Alkohol vereinigt, unter Rühren Wasser zugibt und dann das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Die auf diese Weise gebildete Vitaminemulsion ist jedoch optisch nicht leer1 was für die parenterale Anwendung als schwerwiegender Nachteil gelten muß, da die Feinheit der Emulsion bzw. From US Pat. No. 2,832,721 there is a method for producing of iecithin-containing vitamin emulsions, in which a solution of lecithin is used in an organic solvent with a solution of a vitamin in an external one, aliphatic alcohol combined, water is added with stirring and then the organic Solvent removed under vacuum. The vitamin emulsion formed in this way However, it is not optically empty1 which is more serious for parenteral use Disadvantage must apply, since the fineness of the emulsion or

ihre Lagerstabilität durch Sichtkontrolle nicht geprüft werden kann.their storage stability cannot be checked by visual inspection.

Aufgabe der Erfindung ist demnach eine Mikrodispersion, die als disperse Phase in einem Dispersionsmittel einen Wirkstoff oder ein Reagens in Salzform in äußerst feiner Verteilun(y enthält, eine hohe I.ac3erstabilität hat und vorzugsweise eine gute Resorbierbarkeit und Gewebedurchlässigkeit aufweist. The object of the invention is therefore a microdispersion that is used as a disperse Phase an active ingredient or reagent in salt form in a dispersant extremely fine distribution, has high stability and preferably has good absorbability and tissue permeability.

Diese Aufgabe wird durch eine Mikrodispersion gelöst, die im wesentlichen wasserfrei ist und als Dispersionsmittel eine amphiphile Substanz in einem Anteil von mindestens 10 Gew.-% enthält, wobei der Wirkstoff oder das Reagens eine Teilchengröße unterhalb des Wellenlängenbere ichs des sichtbaren Lichts haben. This object is achieved by a microdispersion that essentially is anhydrous and as a dispersant an amphiphilic substance in a proportion of at least 10 wt .-%, wherein the active ingredient or the reagent have a particle size below the wavelength range of visible light.

Die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen enthalten als Dispersionsmittel vorzugsweise Lecithin, ein flüssiges, nichtionogenes Polyätherglykol der allgemeinen Formel HO (C2H4O)x(C3H6O)y(C2H4O)zH mit einem Molekulargewicht von 1000 und mehr (Pluronic) oder einen Zuckercarbonsäureester. The microdispersions according to the invention contain as dispersants preferably lecithin, a liquid, nonionic polyether glycol of the general type Formula HO (C2H4O) x (C3H6O) y (C2H4O) zH with a molecular weight of 1000 and more (Pluronic) or a sugar carboxylic acid ester.

Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mikrodispersion enthält als Dispersionsmittel eine alkohollösliche Lecithinfraktion in einer Menge von 10 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise von 20 bis 50 cJew.-t, insbesondere um 30 Gew.-%. A preferred embodiment of the microdispersion according to the invention contains an alcohol-soluble lecithin fraction as a dispersant in an amount from 10 to 95% by weight, preferably from 20 to 50 cJew.-t, in particular around 30% by weight.

Eine weitere1 besondere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Mikrodispersion ist dadurch gekennzeichnet, daß sie als pharmakologischen Wirkstoff Penicillin-G-Natriumsalz in einer Menge von 1 bis 15 Gew.-% und als Dispersionsmittel eine alkohollösliche Lecithinfraktion in einer Menge von 20 bis 50 Gew.-% enthält. Another 1 particular embodiment of the microdispersion according to the invention is characterized in that it is the pharmacological active ingredient penicillin G sodium salt in an amount of 1 to 15% by weight and, as a dispersing agent, an alcohol-soluble one Contains lecithin fraction in an amount of 20 to 50% by weight.

Beispiele für Reagenzien, die in den erfindungsgemäßen Mikrodispersionen enthalten sein können, sind Phenolphthalein, Methylviolett, Malachitgrün und Fluorescein. Examples of reagents in the microdispersions according to the invention May contain phenolphthalein, methyl violet, malachite green and fluorescein.

Beispiele für Wirkstoffe, die in den erfindungsgemäßen Mikrodispersionen enthalten sein können, sind Penicillin, Sterine, Ascorbinsäure und Azobenzol. Examples of active ingredients in the microdispersions according to the invention May contain penicillin, sterols, ascorbic acid and azobenzene.

Die erfindungsgemäßen Mikrodispcrsionen können ein Viskositätskorrigens in einer Menge von 1 bis 70 Gew.-%, insbesondere von 10 bis 50 Gew.-%, enthalten, wobei als Viskositätskorrigens Neutralöl oder insbesondere ein Mono-/Diglycerid, ein Gemisch von Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge (Miglyol 812) oder eine Fettsäure bevorzugt werden. The microdispersions according to the invention can correct the viscosity contained in an amount of 1 to 70% by weight, in particular 10 to 50% by weight, with neutral oil or, in particular, a mono- / diglyceride as a viscosity corrector, a mixture of triglycerides of saturated vegetable fatty acids of medium chain length (Miglyol 812) or a fatty acid are preferred.

Die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen können auch einen hydrotropen Zusatz enthalten. The microdispersions according to the invention can also be hydrotropic Addition included.

Die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen enthalten den Wirkstoff oder das Reagens im allgemeinen in einer Menge von 10 ppm bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 011 bis 2 Gew.-%. The microdispersions according to the invention contain the active ingredient or the reagent generally in an amount of from 10 ppm to 10% by weight, preferably from 0.1 to 5% by weight, in particular from 011 to 2% by weight.

Die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen sind optisch blank bzw. leer und werden insbesondere im Fall der Verwendung von Lecithin als Dispersionsmittel sehr gut in Gewebe resorbiert. Sie haben eine hohe Lagestabilität, weil sie im wesentlichen wasserfrei sind. The microdispersions according to the invention are optically blank or empty and are particularly used in the case of using lecithin as a dispersing agent very well absorbed in tissue. They have a high level of positional stability because they are essentially are anhydrous.

Die erfindungsgemäßen Mikrodisysersionen können bei der Antibiotika-Therapie, der Chemotherapie, in der Kosmetik, der Diätektik (z. B. in Form von verkapselten Vitaminpräparaten), 1 in der Diagnostik und der Analytik Anwendung finden. The microdispersions according to the invention can be used in antibiotic therapy, chemotherapy, cosmetics, dietetics (e.g. in the form of encapsulated Vitamin preparations), 1 are used in diagnostics and analysis.

Eine besondere Ausgestaltung der Erfindung besteht in einem Arzneimittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es einen pharmakologischen Wirkstoff in einer erfindung gemäßen Mikrodispersion neben üblichen pharmazeutisch verträglichen Zusätzen enthält. A special embodiment of the invention consists in a medicament, which is characterized in that it is a pharmacological agent in one microdispersion according to the invention in addition to customary pharmaceutically acceptable additives contains.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können z. 13. The medicaments according to the invention can, for. 13th

in Form von Augentropfen, Schnupfentropfen, Salben oder Dragees hergestellt werden, und sie können beispielsweise durch orale Einnahme oder durch Infusion verabreicht werden. Die !rzneiinittel innen in Drageeform bis zu 95 % Lecithin enthalten.in the form of eye drops, runny nose drops, ointments or coated tablets and they can be administered, for example, by oral ingestion or by infusion will. The medication inside in tablet form contain up to 95% lecithin.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten als Dispersionsmittel vorzugsweise eine alkohollösliche Lecithinfraktion. The medicaments according to the invention contain as dispersants preferably an alcohol-soluble lecithin fraction.

Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthält als Dispersionsmittel eine alkohollösliche Lecithinfraktion und als pharmakologischen wirstoff Penicillin-G-Natriumsalz. Dieses Arzneimittel ist zur Bekämpfung von Mastitis in hervorragender Weise geeignet, wie nachstehend näher erläutert wird. A preferred embodiment of the medicaments according to the invention contains an alcohol-soluble lecithin fraction as a dispersant and a pharmacological one active substance penicillin G sodium salt. This medicine is used to fight mastitis excellently suited, as will be explained in more detail below.

Eine besondere Ausgestaltung der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Mikrodispersion, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen salzförmigen oder ionenbildenden pharmakologischen1 kosmetischen oder diätetischen Wirkstoff oder ein salzförmiges oder ionenbildendes diagnostisches oder analytisches Reagens entweder (a) in Wasser oder (b) in einem organischen Lösungsmittel A löst, daß man eine amphiphile Substanz, in der der Wirkstoff oder das Agens nicht löslich ist, in einem organischen Lösungsmittel B löst, wobei das Lösungsmittel 13 entweder (a) mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet oder. A particular embodiment of the invention consists in a method for the production of a microdispersion according to the invention, which is characterized is that you can use a saline or ion-forming pharmacological1 cosmetic or dietetic active ingredient or a salt-form or ion-forming diagnostic or analytical reagent either (a) in water or (b) in an organic solvent A solves that one is an amphiphilic substance in which the active ingredient or the agent is not is soluble, dissolves in an organic solvent B, the solvent 13 either (a) forms an azeotropic mixture with water or.

(b) entweder mit dem Lösungsmittel A identisch ist oder in diesem löslich ist und mit diesem ein azeotropes Gemisch bilden kann, daß man die Lösung des Wirkstoffs oder des Reagens und die Lösung der amphiphilen Substanz vereinigt und daß man (a) das Losungsmittel B und Wasser oder (b) das Lösungsmittel B und das Lösungsmittel A im Vakuum verdampft. (b) is either identical to or in solvent A is soluble and can form an azeotropic mixture with this that the solution of the active ingredient or the reagent and the solution of the amphiphilic substance combined and that one (a) the solvent B and water or (b) the solvent B and the solvent A evaporated in vacuo.

Als organische Lösungsmittel werden im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Äthanol oder Isopropanol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform oder Dichlormethan, eingesetzt. Als amphiphile Substanz wird beim erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise Lecithin, insbesondere eine alkohollösliche Lecithinfraktion, eingesetzt. The organic solvents used in the process according to the invention preferably lower aliphatic alcohols, in particular ethanol or isopropanol, or chlorinated hydrocarbons, especially chloroform or dichloromethane, used. The preferred amphiphilic substance in the method according to the invention is Lecithin, in particular an alcohol-soluble lecithin fraction, is used.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man eine Lösung eines Wirkstoffs oder Reagens in Wasser oder Äthanol mit einer Lösung einer alkohollöslichen Lecithinfrakti.on in Athanol vereinigt. A preferred embodiment of the method according to the invention consists in the fact that a solution of an active ingredient or reagent in water or Ethanol combined with a solution of an alcohol-soluble lecithin fraction in ethanol.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann ein Viskositätskorrigens eingearbeitet werden, vorzugsweise1 indem man es gemeinsam mit der amphiphilen Substanz in Lösung bringt. Als Viskositätskorrigens kann beispielsweise Neutralöl eingesetzt werden, besser geeignet sind jedoch häufig blono-/Diglyceride, iglol 812 oder eine Fettsäure. When carrying out the method according to the invention, a viscosity correction can be carried out be incorporated, preferably1 by mixing it with the amphiphilic substance brings into solution. Neutral oil, for example, can be used as a viscosity corrector However, blono- / diglycerides, iglol 812 or a are often more suitable Fatty acid.

Durch geeignete Verdampfung werden die organischen Lösungsmittel, im gegebenen Fall auch das Wasser, im wesentlichen restlos, gegebenenfalls unter Bildung eines Azeotrops, entfernt, wobei irgendeine geeignete Verdampfungsvorrichtung, z. B. ein Rotationsverdampfer, eingesetzt werden kann. Die Verdampfungsgeschwindigkeit wird in Abstimmung mit der mechanischen Bewegung des Sumpfes so gesteuert, daß der Wirkstoff oder das Reagens in der gewünschten feindispersen Form anfällt. The organic solvents, in the given case also the water, essentially completely, optionally under Formation of an azeotrope, removed using any suitable evaporation device, z. B. a rotary evaporator can be used. The rate of evaporation is controlled in coordination with the mechanical movement of the sump so that the Active ingredient or reagent is obtained in the desired finely divided form.

Die einzelnen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens werden anhand des nachstehenden, beispielhaften Blockschemas näher erläutert. Das Blockschema entspricht einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der als amphiphile Substanz Lecithin, als Lösungsmittel B für die amphiphile Substanz absoluter Alkohol und als Lösungsmittel für einen Wirkstoff Wasser eingesetzt wird. Viskositäts- Lecithin Alkohol Öl Wirkstoff Wasser korrigens Lösen Lösen Lösung L Lösung W Mischen Verdampfen Wärme Vakuum Erzeugung von Phasenüber- gangsflächen alkoholisches Trocknen Azeotrop Alkohol Wirkstoff- dispersion Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.The individual steps of the method according to the invention are explained in more detail using the following exemplary block diagram. The block diagram corresponds to a preferred embodiment of the method according to the invention in which lecithin is used as the amphiphilic substance, absolute alcohol is used as the solvent B for the amphiphilic substance and water is used as the solvent for an active substance. Viscosity lecithin alcohol oil active ingredient water corrective Solve Solve Solution L Solution W Mix Evaporate heat vacuum Generation of phase over- gangways alcoholic drying Azeotrope alcohol Active ingredient dispersion The invention is illustrated in more detail by the following examples.

Beispiel 1 480 mg Penicillin-G-Na wurden in 119 ml Wasser aufgelöst (Lösung 1). 4 q Epikuron 145V (alkohollösliche Fraktion von Lecithin; an Phosphatidylcholin angereicherte Fraktion isolierter Sojaphospholipide), 4 g Miglyol 812 (Gemisch von Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge) und 50 g absolutes äthanol wurden zusammengemischt, bis eine klare Lösung (Lösung 2) entstanden war. Lösung 1 und Lösung 2 wurden zusammengegossen, und das äthanol wurde bei 40 °C unter Vakuum als Azeotrop abgezogen, wobei eine klare, gießbare Mikrodispersion entstand. (Beim Zusammegießen von Lösung 1 und Lösung 2 fiel zwar Penicillin aus, es wurde jedoch unter Bildung der Mikrodispersion wieder eingearbeitet). Example 1 480 mg of penicillin-G-Na were dissolved in 119 ml of water (Solution 1). 4 q Epikuron 145V (alcohol-soluble fraction of lecithin; in phosphatidylcholine enriched fraction of isolated soy phospholipids), 4 g Miglyol 812 (mixture of Triglycerides of saturated vegetable fatty acids of medium chain length) and 50 g absolute ethanol were mixed together until a clear solution (solution 2) was obtained. Solution 1 and solution 2 were poured together, and the ethanol was taken at 40 ° C Vacuum removed as an azeotrope, a clear, pourable microdispersion being formed. (When solution 1 and solution 2 were poured together, penicillin precipitated, but it became but incorporated again to form the microdispersion).

beispiel 2 Beispiel 1 wurde unter Einsatz von 312 g Epikuron 145V und 4,8 g Miglyol 812 unter sonst gleichen Bedingungen wiederholt, und man erhielt wieder eine klare, gießbare Mikrodispersion. Example 2 Example 1 was made using 312 g of Epikuron 145V and 4.8 g of Miglyol 812 were repeated under otherwise identical conditions, and were obtained again a clear, pourable microdispersion.

Beispiel 3 2215 g Penicillin-G-Na wurden in 11,3 ml Wasser aufgelöst. 150 g Epikuron 145V und 225 gMiglyol 812 wurden in 4 G0 ml absolutem äthanol aufgelöst. Nach dem Zusammengießen der beiden Lösungen und Abziehen des Athanols unter Vakuum bei 40 °C als Azeotrop erhielt man eine klare Mikrodispersion. Example 3 2215 g of penicillin G-Na were dissolved in 11.3 ml of water. 150 g Epikuron 145V and 225 g Miglyol 812 were dissolved in 4 G0 ml absolute ethanol. After the two solutions have been poured together and the ethanol has been stripped off under vacuum at 40 ° C. as an azeotrope, a clear microdispersion was obtained.

Beispiel 4 6 g Penicillin-G-Na wurden in 5 ml. Wasser aufgelöst. Example 4 6 g of penicillin G-Na were dissolved in 5 ml of water.

40 g Epikuron 145V, 40 gL4iglyol 812 und 20 g ölsäure wurden in 200 ml absolutem Athanol aufgelöst. Die beiden Lösungen wurden vereinigt, und das Äthanol wurde unter Vakuum bei 40 °C als Azeotrop abgetrennt. Man erhielt eine klare, zä'hflüssige Mikrodispersion.40 g Epikuron 145V, 40 gL4iglyol 812 and 20 g oleic acid were added to 200 ml of absolute ethanol dissolved. The two solutions were combined, and the ethanol was separated off as an azeotrope under vacuum at 40 ° C. A clear, viscous one was obtained Microdispersion.

Beispiel 5 Mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Mastitisbekämpfung wurden folgende Versuche durchgeführt: (a) Verträglichkeitstest: Zur Prüfung der Verträglichkeit wurden einer gesunden Kuh in jeden Euterquadranten folgende Mengen des Arzneimittels durch Infusion verabreicht: I) 5 ml; keine Reaktion, d. h. keine Veränderung der Leukozytenzahl. Example 5 With a medicament according to the invention for combating mastitis The following tests were carried out: (a) Compatibility test: To test the The tolerability of a healthy cow was measured in the following quantities in each udder quadrant of the drug administered by infusion: I) 5 ml; no reaction, d. H. no Change in white blood cell count.

II) 10 rnl; geringfügige Reaktion III) 20 ml; Reaktion nach 48 h, und zwar erst abends, als die Milchkanzentration schon sehr gering war. II) 10 ml; minor reaction III) 20 ml; Reaction after 48 h, and only in the evening when the milk cheek concentration was already very low.

In allen Fällen wurde 24 h nach der Verabreichung in der Milch. kein Antibiotikum gefunden. Auch im Blut wurde kein Antibiotikum gefunden, woraus hervorgeht, daß das Lecithin mit dem Antibiotikum rasch in die Blutbahn gelangte. Demnach ist über eine begrenzte Zeitdauer eine hohe, lokale Wirkungskonzentration gewährleistet. Auf diese Weise besteht die Möglichkeit, die Dosierung bei gleicher Wirkung im Vergleich mit bekannten Mastitispräparaten, bei denen synthetische Träger wie Vaseline eingesetzt werden, zu reduzieren. Das Antibiotikum wurde im Harn gefunden, woraus hervorgeht, daß es aus der Milch in das Gewebe und in das Blutserum gelangt war. Das Verhalten des mit dem erfindungsgemäßen Mastitispräparat verabreichten Antibiotikums Penicillin-G-Na im Körperinneren bzw. im Blutserum kann durch die nachstehend gezeigte Dosis-Wirkungs-Kurve erläutert werden: Konzentration im Blutserum Erfindungsgemäßes Bekanntes Mastitispräparat Zeit Die Tatsache, daß Penicillin-G-Na zusammen mit Lecithin so weitgehend in das Körperinnere ein- und aus der Milch heraustreten kann, wie es aus den vorstehend beschriebenen Versuchen hervorgeht, ist völlig überraschend.In all cases it was in the milk 24 h after administration. no antibiotic found. No antibiotic was found in the blood either, which shows that the lecithin quickly got into the bloodstream with the antibiotic. Accordingly, a high, local concentration of action is guaranteed over a limited period of time. In this way it is possible to reduce the dosage with the same effect in comparison with known mastitis preparations in which synthetic carriers such as petrolatum are used. The antibiotic was found in the urine, indicating that it had gotten into the tissues and blood serum from the milk. The behavior of the antibiotic penicillin-G-Na administered with the mastitis preparation according to the invention inside the body or in the blood serum can be explained by the dose-effect curve shown below: Concentration in the blood serum Known according to the invention Mastitispräparat Zeit The fact that penicillin-G-Na together with lecithin can so largely enter the inside of the body and leave the milk, as is evident from the experiments described above, is completely surprising.

(b) Haltbarkeitstest: Zur Prüfung der Haltbarkeit wurde das erfindungsgefäße Mastitispräparat in Glasröhrchen eingeschmolzen und darin aufbewahrt. Auch nach einer Zeit von mehr als einem Jahr konnte keine Trübung beobachtet werden, und die Wirksamkeit des Präparats war erhalten geblieben. (b) Durability test: The container according to the invention was used to test the durability Mastitis preparation melted in glass tubes and stored in them. Even after a time of more than a year no turbidity observed and the effectiveness of the preparation was retained.

(c) Wirksamkeitstest: Zur Prüfung der Wirksamkeit des erfindungsgemäBen Mastitispräparats wurde das Präparat einer an Mastitis erkrankten Kuh verabreicht. (c) Effectiveness test: To test the effectiveness of the inventive In the mastitis preparation, the preparation was administered to a cow suffering from mastitis.

Beispiel 6 0,5 g p-Sitosterin wurden unter Erzielung einer klaren Lösung in 100 ml Ethanol aufgelöst. 5 g Epikuron 145V und 5 g Miglyol 812 wurden in wenig Äthanol aufgelöst. Beide Lösungen wurden zusammengegeben, und das Äthanol wurde unter Vakuum bei 40 OC abgezogen, wobei man eine Mikrodispersion in Form einer klaren, .gießbaren Flüssigkeit erhielt. Example 6 0.5 g of p-sitosterol were obtained to give a clear Solution dissolved in 100 ml of ethanol. 5 g Epikuron 145V and 5 g Miglyol 812 were dissolved in a little ethanol. Both solutions were put together, and the ethanol was stripped off under vacuum at 40 ° C., a microdispersion in the form of a clear, pourable liquid.

Beispiel 7 Eine 1 %ige, äthanolische Phenolphthalein-Lösung wurde zu einer Lösung von 5 g Epikuron 145V und 5 g Miglyol 812 in wenig 96 %igem Äthanol hinzugegeben. Example 7 A 1%, ethanolic phenolphthalein solution was to a solution of 5 g Epikuron 145V and 5 g Miglyol 812 in a little 96% ethanol added.

Das Äthanol wurde unter Vakuum bei 40 OC abgezogen, und man erhielt eine Mikrodispersion in Form einer klaren Flüssigkeit.The ethanol was stripped off in vacuo at 40 ° C. and was obtained a microdispersion in the form of a clear liquid.

In der nachfolgenden Tabelle sind weitere 28 Beispiele zusammengestellt worden. Nr. Lecithin- Ölzusatz Verhält- Wirkstoff Lösungs- Viskositäts- Beurteilung art nis Leci- Name c (%) vermitt- korrigenz thin/Öl ler Name (%) (w/w) 8 Soja-Le- Miglyol 2/1 Penicillin- Äthanol ./. klar cithin 812 G-Natrium 3 (alkohol- lösl. Fraktion) 9 - " - - " - 1/1 - " - 3 - " - ./. klar 10 - " - - " - 1/1 - " - 6 - " - ./. klar 11 - " - - " - 1/1 Phenol- phthalein 1 - " - ./. klar 12 - " - - " - 1/1 ß-Sito- 5 - " - ./. klar sterin 13 - " - - " - 2/3 Penicillin- G-Natrium 6 - " - ./. klar 14 - " - - " - 1/4 - " - 6 - " - ./. klar 15 - " - - " - 1/9 - " - 6 - " - ./. Entmischung 16 - " - - " - 4/5 - " - 6 - " - Ölsäure 10 klar 17 - " - - " - 1/1 - " - 6 - " - - " - 20 klar 18 - " - - " - 2/3 - " - 5,4 - " - Benzyl- alkohol 10 klar Nr. Lecithin- Ölzusatz Verhält- Wirkstoff Lösungs- Viskositäts- Beurteilung art nis Leci- Name c (%) vermitt- korrigenz thin/Öl ler Name (%) (w/w) 19 Soja-Le- Miglyol 2/3 Penicillin- Äthanol Polyoxyäthyl- cithin 812 G-Natrium 5,4 lensorbitan- (alkohol- monooelat 10 klar lösl. Fraktion) 20 - " - - " - 2/3 - " - 5,4 - " - - " - 5 trübe 21 - " - - " - 3/7 - " - 6 - " - Monooleat (40 %ig) 5 klar 22 - " - - " - 2/3 Ascorin- - " - ./. Entmischung säure 10 23 - " - - " - 2/3 - " - 5 - " - ./. klar 24 - " - - " - 2/3 - " - 6 - " - ./. Entmischung 25 - " - - " - 2/3 - " - 7 - " - ./. Entmischung 26 - " - - " - 2/3 - " - 8 - " - ./. Entmischung 27 - " - - " - 2/3 - " - 9 - " - ./. Entmischung 28 - " - - " - 2/3 - " - 5 - " - ./. Entmischung 29 - " - - " - 1/9 - " - 5 - " - ./. Entmischung Nr. Lecithin- Ölzusatz Verhält- Wirkstoff Lösungs- Viskositäts- Beurteilung art nis Leci- Name c (%) vermitt- korrigenz thin/Öl ler Name (%) (w/w) 30 Soja-Leci- Miglyol 1/1 Azobenzol 10 Chloro- ./. klar thin 812 form (alkohol- lösl. Fraktion) 31 Soja-Roh- Ascorbin- 5 Äthanol ./. klar lecithin säure 32 Soja-Leci- - " - 3/7 Penicillin- thin G-Natrium 6 Äthanol Mionooleat klar (alkohol- (40 %ig) 55 + lösl. 0,2 % PHB Fraktion) 33 etnöles - " - 3/7 - " - 6 - " - ./. klar Lecithin 34 Soja-Leci- - " - 2/3 Acetylsali- thin cylsäure 5 - " - ./. klar (alkohol- lösl. Fraktion) 35 - " - - " - 2/3 Natriumsali- cylat 5 - " - ./. klar A further 28 examples have been compiled in the table below. No. Lecithin Oil Addition Ratio Active Ingredient Solution Viscosity Assessment art nis Leci- name c (%) mediating corr thin / oil name (%) (w / w) 8 Soy Le Miglyol 2/1 Penicillin Ethanol ./. clear cithin 812 G sodium 3 (alcohol- sol. Fraction) 9 - "- -" - 1/1 - "- 3 -" - ./. clear 10 - "- -" - 1/1 - "- 6 -" - ./. clear 11 - "- -" - 1/1 phenolic phthalein 1 - "- ./. clear 12 - "- -" - 1/1 ß-Sito- 5 - "- ./. Clear sterol 13 - "- -" - 2/3 penicillin- G-sodium 6 - "- ./. Clear 14 - "- -" - 1/4 - "- 6 -" - ./. clear 15 - "- -" - 1/9 - "- 6 -" - ./. Segregation 16 - "- -" - 4/5 - "- 6 -" - oleic acid 10 clear 17 - "- -" - 1/1 - "- 6 -" - - "- 20 clear 18 - "- -" - 2/3 - "- 5.4 -" - Benzyl- alcohol 10 clear No. Lecithin Oil Addition Ratio Active Ingredient Solution Viscosity Assessment art nis Leci- name c (%) mediating corr thin / oil name (%) (w / w) 19 Soy-Le- Miglyol 2/3 Penicillin- Ethanol Polyoxyethyl- cithin 812 G-sodium 5.4 lensorbitan- (alcohol monooelate 10 clear sol. Fraction) 20 - "- -" - 2/3 - "- 5.4 -" - - "- 5 cloudy 21 - "- -" - 3/7 - "- 6 -" - monooleate (40%) 5 clear 22 - "- -" - 2/3 ascorine- - "- ./. Segregation acid 10 23 - "- -" - 2/3 - "- 5 -" - ./. clear 24 - "- -" - 2/3 - "- 6 -" - ./. Segregation 25 - "- -" - 2/3 - "- 7 -" - ./. Segregation 26 - "- -" - 2/3 - "- 8 -" - ./. Segregation 27 - "- -" - 2/3 - "- 9 -" - ./. Segregation 28 - "- -" - 2/3 - "- 5 -" - ./. Segregation 29 - "- -" - 1/9 - "- 5 -" - ./. Segregation No. Lecithin Oil Addition Ratio Active Ingredient Solution Viscosity Assessment art nis Leci- name c (%) mediating corr thin / oil name (%) (w / w) 30 soy leci- miglyol 1/1 azobenzene 10 chloro- ./. clear thin 812 form (alcohol- sol. Fraction) 31 soy crude ascorbic 5 ethanol ./. clear lecithic acid 32 soy leci- - "- 3/7 penicillin- thin G-sodium 6 ethanol Mionooleate clear (alcohol (40%) 55 + sol. 0.2% PHB Fraction) 33 etnöles - "- 3/7 -" - 6 - "- ./. Clear Lecithin 34 soy leci- - "- 2/3 acetylsali- thin cyclic acid 5 - "- ./. clear (alcohol- sol. Fraction) 35 - "- -" - 2/3 sodium saline cylat 5 - "- ./. clear

Claims

Claims 1. Microdispersion containing the disperse phase in a dispersant, an active ingredient or a reagent in salt form, thereby characterized in that it is essentially anhydrous and as a dispersant contains an amphiphilic substance in a proportion of at least 10% by weight, wherein the active ingredient or reagent has a particle size below the wavelength range of visible light.

2. microdispersion according to claim 1, characterized in that it as a dispersing agent lecithin, a non-ionic polyether glycol of general Formula HO (C2H4O) x (C3H6O) y (C2H4O) zH with a molecular weight of 1000 and more or contains a sugar carboxylic acid ester.

3. microdispersion according to claim 1 or 2, characterized in that that they use an alcohol-soluble lecithin fraction as a dispersing agent in an amount from 10 to 95% by weight, preferably from 20 to 50% by weight.

4. Microdispersion according to one of the preceding claims, thereby characterized in that they are used as the pharmacological active ingredient PenicilllnLG sodium salt in an amount of 1 to 15% by weight and, as a dispersing agent, an alcohol-soluble one Contains lecithin fraction in an amount of 20 to 50% by weight.

5. microdispersion according to one of claims 1 to 3, characterized in that that they use phenolphthalein, mathyl violet, malachite green or fluorescein as a reagent contains in dispersed form.

6. microdispersion according to one of claims 1 to 3, characterized in that that they are a sterol, ascorbic acid, azobenzene, acetylsalicylic acid and / or sodium salicylate contains as an active ingredient in dispersed form.

7. microdispersion according to one of claims 1 to 3, characterized in that that they contain at least one of the pharmacological active ingredients according to claim 4, at least one of the reagents according to claim 5 and / or at least one of the active ingredients according to Claim 6 old.

8. microdispersion according to any one of the preceding claims ,, thereby characterized in that they contain a viscosity corrector in an amount of 1 to 70 wt. in particular in an amount of 5 to 50% by weight, preferably 5 to 20% by weight.

9. microdispersion according to any one of the preceding claims, characterized characterized as being a viscosity corrector Neutral oil or in particular a mono- / diglyceride, a mixture of triglycerides of medium chain length or contains a fatty acid.

10. Microdispersion according to one of the preceding claims, characterized characterized in that it contains a hydrotropic additive.

11. Microdispersion according to one of the preceding claims, characterized characterized in that they contain the active ingredient or the reagent in an amount of 10 ppm up to 10% by weight, preferably from 0.1 to 5% by weight, in particular from 0.1 to 2% by weight, contains.

12. Medicament, characterized in that there is at least one pharmacological active ingredient in a microdispersion according to one of claims 1 to 4 and 6 to 11 in addition to the usual pharmaceutically acceptable additives.

13, medicament according to claim 12, characterized in that it as a dispersant lecithin, in particular at least one alcohol-soluble lecithin fraction contains.

14. Medicament according to claim 12, characterized in that it as the macological active ingredient penicillin G sodium salt, ß-sitosterol, acetylsalicylic acid and / or sodium salicylate.

15. A method for producing a microdispersion according to one of the Claims 1 to 11, characterized in that a salt-like or ion-forming pharmacological, cosmetic or dietary agent or either a saline or ion-forming diagnostic or analytical reagent (A) in water or (b) in an organic solvent A dissolves that one becomes an amphiphilic Substance in which the active ingredient or reagent is not soluble, in an organic one Solvent B dissolves, with solvent B either (a) being an azeotropic with water Forms mixture or (b) is either identical to the solvent A or in this is soluble and can form an azeotropic mixture with this that the solution of the active ingredient or the reagent and the solution of the amphiphilic substance combined and that (a) the solvent B and water or (b) the solvent B and the solvent A evaporated in vacuo.

16. The method according to claim 15, characterized in that as organic solvents, lower aliphatic alcohols, especially ethanol or Isopropanol, or chlorinated hydrocarbons, especially chloroform or dichloromethane, begins.

17. The method according to claim 15 or 16, characterized in that lecithin is used as the amphiphilic substance.

18. The method according to claims 15 to 17, characterized in that that a solution of the active ingredient and / or reagent in water and / or ethanol combined with a solution of an alcohol-soluble lecithin fraction in ethanol.

19. The method according to any one of claims 15 to 18, characterized in, that you incorporate a viscosity corrector, preferably by doing it together brings into solution with the amphiphilic substance.