DE3106619A1

DE3106619A1 - Pharmaceutical composition in the form of a microenema

Info

Publication number: DE3106619A1
Application number: DE19813106619
Authority: DE
Inventors: Klaus-Dieter Dr. 3550 Marburg Bremecker
Original assignee: BREMECKER KLAUS DIETER DR
Current assignee: BREMECKER KLAUS DIETER DR
Priority date: 1981-02-23
Filing date: 1981-02-23
Publication date: 1982-09-09

Abstract

A pharmaceutical composition in the form of a microenema contains a medicinal substance of low solubility in water in stable aqueous suspension. This suspension, which contains 0.1-40% by weight of at least one colloid former, can be packed in a tube and easily expressed from the latter, whereupon the composition is uniformly distributed in the rectum without an irritant effect.

Description

Pharmazeutische Zubereitung in Form eines Mikro-Pharmaceutical preparation in the form of a micro-

klysmas Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung in Form eines Mikroklysmas mit einem therapeutisch virksamen.Gehalt eines Arzneistoffs im wässrigen System. klysmas The invention relates to a pharmaceutical preparation in Form of a microclysm with a therapeutically effective content of a medicinal substance in the aqueous system.

Zahlreiche Arzneistof£e, wie Analgetika und Antiphlogistika, zu denen auch Indometacin gehört und die beispielsweise zur Behandlung von Gelenkentzündungen eingesetzt werden, können gastrointestinale Irritationen erzeugen, sofern diese Stoffe oral verabreicht werden. Diese peroralen Arzneiformen, wie Tabletten und Kapseln, verursachen bei einigen Patienten u.a. auch Magengeschwüre. Weitere unerwunschte Zustände, wie Anorexia, Nausea, Dispepsia, Durchfall und Erbrechen, werden ebenso insbesondere bei der Verabreichung von Indometacin beobachtet.Numerous drugs, such as analgesics and anti-inflammatory drugs, to which also includes indomethacin and which is used, for example, to treat joint inflammation are used, can cause gastrointestinal irritation, provided this Substances are administered orally. These oral dosage forms, such as tablets and Capsules, among other things, cause stomach ulcers in some patients. More undesirable Conditions, such as anorexia, nausea, dispepsia, diarrhea, and vomiting, are created as well observed especially with the administration of indomethacin.

Es wurde daher die Applikation von Zäpfchen, insbesondere bei Indometacin, vorgeschlagen, um die Magenbelastung zu umgehen. Allerdings kommt es jedoch auch hier zu unerwünschten Nebenvirkungen, beispielsweise zu lokal brennenden Irritationen des Rektums. Neben den rein mechanischen Irritationen, die auf die Einführung des Zäpfchens zurückzuführen sind, entsteht die Reizwirkung der im Handel befindlichen Zäpfchen dadurch, daß die Polyethylenglykolgrundmasse im Rektum mit der Darmflüssigkeit eine hyperosmotische Lösung bildet, was die Darmmukosa derart irritiert, daß ein Defäkationsreiz ausgelöst wird.It was therefore the application of suppositories, especially indomethacin, suggested to bypass the stomach strain. However, it also happens here to undesirable side effects, for example too locally burning Irritation of the rectum. In addition to the purely mechanical irritation that affects the Introduction of the suppository are due to the irritating effect of the trade located suppositories in that the polyethylene glycol base in the rectum with the intestinal fluid forms a hyperosmotic solution, what the intestinal mucosa so irritated that a defecation stimulus is triggered.

Um diese Reizvirkungen einzuschränken bzw. zu vermeiden, wurde bereits die Einführung einer flüssigen, rektal zu verabreichenden Arzneiform als Mikroklysma vorgeschlagen, die bis zu einem Volumen von 20 ml gut toleriert wird, sofern die Lösungen nicht hyperosmotisch sind und keine Tenside oder laxierend virkende Stoffe enthalten. Dementsprechend können nur wasserlösliche Arzneistoffe in Lösung gebracht werden, da solubilisierende Substanzen, wie Tenside und dgl., aus den vorgenannten Gründen nicht eingesetzt werden können.In order to limit or avoid these irritating effects, has already been the introduction of a liquid drug form to be administered rectally as a microclysm suggested which is well tolerated up to a volume of 20 ml, provided the Solutions are not hyperosmotic and do not contain surfactants or laxative substances contain. Accordingly, only water-soluble drugs can be brought into solution as solubilizing substances such as surfactants and the like., From the aforementioned Reasons cannot be used.

Weiterhin sind Lösungsmittelgemische aus Wasser und organischen Lösungsmitteln nicht einsatzfähig, da für eine Löslichkeitsverbesserung der organische Anteil am Gemisch so hoch sein muß, daß stark hypertonische Lösungen entstehen. Um beispielsweise eine therapeutisch wirksame, stabile Lösung von Indometacinherzustellen, das bei einem pH-Wert von 4,96 in Lösung stabil ist und bei einem pH-Wert von ca. 4,6 gut resorbiert wird, müßte derethanolische Bestandteil bei 80%, der Anteil von Polyethylenglykol mindestens bei 70% und der Anteil von 1:1 -Ethylcarbamat-Ethylurea-Lösung bei über 60% liegen, da das Indometacin bei diesen pH-Werten praktisch unlöslich (140/mol) und selbst bei einem pH-Wert von 7 praktisch keine Verbesserung der Löslichkeit festzustellen ist. Zusätzlich wird bei Indometacin beobachtet, daß die Stabilität bei dem letztgenannten pH-Wert abnimmt.There are also solvent mixtures of water and organic solvents not usable because the organic content of the Mixture must be so high that strongly hypertonic solutions arise. For example to produce a therapeutically effective, stable solution of indomethacin, which in a pH value of 4.96 is stable in solution and good at a pH value of approx. 4.6 is absorbed, the ethanolic component would have to be 80%, the proportion of Polyethylene glycol at least at 70% and the proportion of 1: 1 ethyl carbamate-ethylurea solution at over 60% because the indomethacin is practically insoluble at these pH values (140 / mol) and practically no improvement in solubility even at pH 7 is to be determined. In addition, it is observed with indomethacin that the stability decreases at the latter pH.

Insofern sind auch Indometacin-Salz-Lösungen (Lysinat, Argininat, Natriumsalz usw.) wegen der dabei erhaltenen höheren pH-Werte nicht einsetzbar.In this respect, indomethacin salt solutions (lysinate, arginate, Sodium salt etc.) cannot be used because of the higher pH values obtained.

Andererseits existieren bisher keine stabilen wässrigen Suspensionen au£ dem Einsat%gebiet der Mikroklysmen.On the other hand, there are no stable aqueous suspensions to date except for the field of microclysms.

Da die Suspensionsmenge in einem derartigen Behälter beschronkt ist und daher eine relativ hohe Arzneistoffkonzentration in diesem geringen Volumen vorliegt, bedarf es spezieller wässriger Suspensionen. Es ist nämlich zu gewährleisten, daß der Arzneistoff nicht in dem Gemisch ausfällt oder sedimentiert da derartige wässrige Suspensionen als in Plastiktuben gefüllte Mikroklysmen nur in den Handel gebracht werden dürfen, wenn die Arzneidosis ür jede Applikation bekannt und konstant ist. Infolge Sedimentation ändert sich zum einen die Arzneidosis und zum anderen steht die sedimentierte Arzneistoffmenge nicht mehr für die Applikation zur Verfugung und verl)leil)t regelmäßig im Behälter. Da die Homogenisierung einer in Tuben <redimentierten Suspension durch AuSschütteln nicht mehr möglich ist und auch vom Patienten ein Aufschütteln vor der Applikation nicht zu erwarten ist, muß gewährleistet sein, daß die Suspension bis zum Zeitpunkt der Anwendung homogen bleibt. 0U.U. führt die Sedimentation zur Verstopfunq der Tube.Since the amount of suspension in such a container is limited and therefore a relatively high concentration of drug in this small volume special aqueous suspensions are required. It is to be ensured that that the drug does not precipitate or sediment in the mixture as such aqueous suspensions in the form of microclyses filled in plastic tubes are only available on the market may be brought if the drug dose for each application is known and constant is. As a result of sedimentation, on the one hand the drug dose and on the other hand change the sedimented amount of drug is no longer available for application and regularly leaves the container. Since the homogenization of one in tubes <reduced Suspension by shaking is no longer possible and also by the patient Shaking is not expected before application, it must be ensured that that the suspension remains homogeneous until the time of application. 0U.U. leads the Sedimentation to block the tube.

Diese Nachteile könnten durch eine hohe Viskosität des Mediums behoben werden, sofern nicht hierdurch weitere Nachteile erzeugt werden. Hierzu gehören jedoch erhöhte Schwierigkeiten bei der Produktion derartiger Mikroklysmen in Tubenfüllmaschinen und direkt bei der Applikation aus den Tuben in das Rektum, da einerseits das mit dem Arzneistoff beaufschlagte Medium nur mit Schwierigkeiten in das Rektum applizierbar ist, andererseits durch die hohe Viskosität eine homogene Verteilung des Arzneistof£s, die für die gute Resorption Voraussetzung ist, nicht mehr erhalten werden kann.These disadvantages could be remedied by a high viscosity of the medium provided that this does not create further disadvantages. These include however, increased difficulties in producing such microclysms in tube filling machines and directly with the application from the tubes into the rectum, since on the one hand that with The medium loaded with the drug can only be administered into the rectum with difficulty is, on the other hand, a homogeneous distribution of the drug due to the high viscosity, which is a prerequisite for good absorption, can no longer be preserved.

Es muß nämlich sichergestellt sein, daß nach der Applikation die Suspension gut spreitet, um eine möglichst große ontaktfläche zwischen Wirkstoff und Darmwand zu erreichen. Die Gesamtproblematik ist jedoch nicht gelöst, was daraus zu ersehen ist, daß bisher im Handel nur rektale Lösungen, nicht jedoch rektale Suspensionen erhältlich sind.It must be ensured that after the application, the suspension Spreads well to create the largest possible contact area between the active ingredient and the intestinal wall to reach. However, the overall problem is not resolved, as can be seen from it is that so far only rectal solutions, but not rectal suspensions, are commercially available are available.

Bei schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln, wie beispielsweise beim Indometacin, sind noch weitere Schwierigkeiten zu beobachten.With poorly water-soluble drugs, such as the Indomethacin, other difficulties are observed.

Fur eine gute Resorption soll der pH-Wert der Arzneizubereitung dem pKa-Wert des Arneistoffs entsprechen, vährend für die Stabilität der günstigste pH-Bereich gesucht werden muß. Diese Effekte decken sich jedoch häufig nicht mit der Löslichkeit des Arzneistoffs in Wasser, so daß die vorstehend beschriebenen Schvierigkeiten auftreten. Weiterhin sind größere Suspensionsvolumina, durch die die Resorptionsmöglichkeit verbessert werden kann, in der Praxis nicht realisierbar. Derartige größere Volumina (über 5 ml) sind nicht nur aus Produktionsgrilnden ungünstig, sondern werden auch kaum vom Patienten toleriert.For good absorption, the pH value of the medicinal preparation should be equal to pKa value of the drug, while the most favorable for stability pH range must be sought. However, these effects often do not coincide the solubility of the drug in water, so that those described above Difficulties arise. Furthermore, larger suspension volumes through which the possibility of resorption can be improved, not feasible in practice. Such larger volumes (over 5 ml) are not only unfavorable for production reasons, but are also hardly tolerated by the patient.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zubereitung der eingangs erwähnten Art zu schaffen, bei der schwer wässerlösliche Arzneistoffe über einen längeren Zeitraum in einer stabilen Suspension vorliegen, die sowohl günstig herstellbar als auch leicht applizierbar ist und nach der Applikation in das Rektum eine gute Spreitung sicherstellt.The invention is therefore based on the object of a pharmaceutical To create a preparation of the type mentioned above, in the case of the poorly water-soluble Medicinal substances are present in a stable suspension for a longer period of time, which is both inexpensive to manufacture and easy to apply and after application ensures good spreading in the rectum.

Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.This object is achieved by the invention.

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung in Form eines Mikroklysmas mic einem therapeutisch wirksamen Gehalt eines Arzneistoffs im wässrigen System, die dadurch gekennzeichnet ist, daß der schwer wasserlösliche Arzneistoff in wässriger Suspension vorliegt, die 0,1 - 40 Ges.% mindestens eines Kolloidbildners aufweist.The invention relates to a pharmaceutical preparation in the form of a microclysma mic a therapeutically effective content of a drug in the aqueous system, which is characterized in that the poorly water-soluble Medicinal substance is present in aqueous suspension, the 0.1-40% by weight of at least one Has colloid former.

Trotz der bekannten Schwierigkeiten ist es gelungen, eine stabile Suspension eines schwer wasserlöslichen Arzneistoffs, insbesondere des Indometacins herzustellen, wobei beispielsweise etwa 100 mg Arzneistoff in ca. 5 ml Suspension vorliegen. Diese Suspension verändert sich auch über einen Zeitraum von mehreren Monaten nicht und ist ausgezeichnet verträglich, d.h. der in der Suspension vorliegende Arzneistoff besitzt eine verbesserte Bioverfügbarkeit als handelsübliche Arzneistoffzubereitungen.Despite the known difficulties, it was possible to achieve a stable Suspension of a poorly water-soluble drug, especially indomethacin produce, for example, about 100 mg of drug in about 5 ml of suspension are present. This suspension also changes over a period of several Months and is extremely well tolerated, i.e. that in the suspension Medicinal substance has an improved bioavailability than commercially available medicinal substance preparations.

Die erfindungsgemäße Suspension läßt sich leicht nach Ublichen Mischverfahren herstellen und kann ohne zusätzliche Aufwendungen mit bereits bestehenden TubenabfUllmaschinen abgefUllt werden. Sie wird durch Druck oder Belastung sofort in den flüssigen Zustand überführt, aus dem sie sich nach einiger Zeit reversibel wieder in den suspendierten Ausgangszustand zurückbegibt. Wenn also auf die Tube bei rektaler Verabreichung Druck ausgeübt wird, um die Suspension in das Rektum einzuspritzen, wird die Suspension in den flüssigen Zustand überführt, so daß eine optimale Verteilung dieses Gemischs mit geringer Viskosität auf der Mucosa in der Darmwand erhalten wird.The suspension according to the invention can easily be prepared by customary mixing processes and can be used with existing tube filling machines without additional expenditure be filled. It is immediately turned into a liquid state by pressure or stress transferred, from which it reversibly reverts to the suspended state after some time Returns the initial state. So if on the tube for rectal administration Pressure is applied to inject the suspension into the rectum, the suspension becomes transferred into the liquid state, so that an optimal distribution of this mixture with low viscosity on the mucosa in the intestinal wall is obtained.

Die Viskosität dieses Gemischs kann bereits durch geringe Mengen eines Elektrolyten erniedrigt werden, so daß die im Rektum vorliegende-Elektrolytmenge zusätzlich das verabreichte Gemisch völlig verflüssigt.The viscosity of this mixture can already be reduced by small amounts of a Electrolytes are decreased, so that the amount of electrolyte present in the rectum in addition, the administered mixture is completely liquefied.

Als Kolloidbildner können organische oder anorganische Hydrogelbildner in Frage kommen. Zu organischen Hydogel- bildnern gehören beispielsweise polymere Makromoleküle, die entweder in sphärischer oder linearer Form vorliegen können.Organic or inorganic hydrogel formers can be used as colloid formers come into question. To organic hydrogel sculptors include, for example polymeric macromolecules that are either spherical or linear in shape can.

Zu sphärischen Makromolekülen gehört beispielsweise Glykogen. Zu linearen MakromolekUlen, die gegenüber den sphärischen bevorzugt sind, gehören Gummi arabicum, Traganth, Pektin, Alginsäure sowie deren Salze, Stärke sowie Gelatine. Diese letztgenannten Makromoleküle kommen natürlich vor, während Ethylcellulose, deren Ether und Ester, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Na-Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrolidon sowie Polyacrylsäure und deren Salze synthetischer Natur sind.For example, spherical macromolecules include glycogen. Too linear Macromolecules that are preferred over spherical ones include gum arabic, Tragacanth, pectin, alginic acid and their salts, starch and gelatine. The latter Macromolecules occur naturally, while ethyl cellulose, its ethers and esters, Hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, Na-carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrolidone as well as polyacrylic acid and its salts are synthetic in nature.

Diese synthetischen Makromoleküle auf organischer Basis sind gegenüber den natürlichen bevorzugt.These synthetic organic-based macromolecules are opposite preferred the natural.

Es lassen sich Ethylcellulose, das unter der Bezeichnung Ethocel von Dow Chemical Co. oder AT-Cellulose von Bayer im Handel erhältlich ist, in einer Menge von 8 - 30, insbesondere 5 - 25 Gew.%, Hydroxypropylcellulose, das unter der Bezeichnung Klucel von Hercules Inc. im Handel ist, in einer Menge von 3 - 10, insbesondere 4 - 7 Gew.%, Methylcellulose, das unter der Bezeichnung MethocelMC von Dow Chemical im Handel ist, in-einer Menge von 3- 20-, insbesondere 4 - 8 Gew.X, Na-Carboxymethylcellulose, das unter der Bezeichnung Tylose C der Hoechst AG im Handel ist, in einer Menge von 4 - 25, insbesondere 5 - 15 Gew.%, Polyvinylpyrolidon, das unter der Bezeichnung Kollidon oder Luviskol der BASF AG oder unter der Bezeichnung Plasdone von General Aniline vertrieben wird, in einer Menge von 6 - 25, insbesondere 8 - 12 Ges.; und Polyacrylsäure sowie deren Salze, die unter der Bezeichnung Eudispert von Röhm oder Carbopol von Goodrich im Handel sind, in einer Menge von 0,1 - 2, vorzugsweise 0,2 - 0,6 insbesondere ca. 0,4 Gew.% einsetzen.It can be ethyl cellulose, which is sold under the name Ethocel by Dow Chemical Co. or AT-Cellulose from Bayer is commercially available in one Amount of 8-30, in particular 5-25% by weight, of hydroxypropyl cellulose, which under the Name Klucel is commercially available from Hercules Inc., in an amount of 3 - 10, in particular 4-7% by weight, methyl cellulose, sold under the name MethocelMC from Dow Chemical is commercially available, in an amount of 3-20, in particular 4-8% by weight of sodium carboxymethyl cellulose, which is under the name Tylose C of Hoechst AG in the trade, in a quantity of 4 - 25, in particular 5 - 15% by weight, polyvinylpyrolidone, which is known under the name Kollidon or Luviskol from BASF AG or under the name Plasdone from General Aniline is sold in an amount of 6-25, especially 8-12 Ges .; and Polyacrylic acid and its salts, which are available under the name Eudispert von Röhm or Carbopol from Goodrich are commercially available in an amount of 0.1-2, preferably 0.2 - Use 0.6, in particular approx. 0.4% by weight.

Von diesen linearen synthetischen Makromolekülen auf organischer Basis sind die Polyacrylsäure sowie deren Derivate und Salze besonders bevorzugt. Zu einsetzbaren Polyacrylsäuren gehört beispielsweise die unter der Bezeichnung Carbopol 934 von Goodrich vertriebene Polyacrylsäure. Sie kann beispielsweise in Wasser dispergiert und durch Zusatz von Laugen, wie Natronlauge oder Kalilauge, AmmoniaklTriethanolamin unter Salzbildung in Lösung gebracht werden, wobei ein Gel gebildet wird, das auf Scherbelastung hin sich leicht in den angegebenen Gewichtsmengen verflüssigt.From these linear synthetic organic-based macromolecules polyacrylic acid and its derivatives and salts are particularly preferred. To be used Polyacrylic acids include, for example, those under the name Carbopol 934 from Polyacrylic acid sold by Goodrich. For example, it can be dispersed in water and by adding alkaline solutions such as caustic soda or potassium hydroxide, ammonia triethanolamine be brought into solution with salt formation, whereby a gel is formed which on Shear stress is easily liquefied in the specified amounts by weight.

Als Gelbildner sind weiterhin Gelatine in einer Menge von 3 - 50, vorzugsweise 20 - 30 Gew.%, Stärke in einer Menge von 10 - 40, insbesondere 15 - 25, Alginsäure sowie deren Salze-in einer Menge von 10 - 30, insbesondere 15 - 20 sowie Pektin, Traganth und Gummi. arabicum in einer Menge von 7 - 30, insbesondere 8 - 12 Gew.X einsetzbar.Gelatine in an amount of 3 - 50, preferably 20 - 30% by weight, starch in an amount of 10 - 40, especially 15 - 25, alginic acid and its salts - in an amount of 10-30, in particular 15-20 as well as pectin, tragacanth and gum. arabic in an amount of 7-30, in particular 8 - 12 wt. X can be used.

Außer den organischen Gelbildnern lassen sich auch anorganische Gelbildner, wie Bentonit, kolloidales SiO2 oder Quellton in einer Menge von 10 - 40, insbesondere 15 -20 Gew.%, einsetzen.In addition to the organic gel formers, inorganic gel formers, such as bentonite, colloidal SiO2 or swelling clay in an amount of 10 - 40, in particular 15-20% by weight, use.

Die vorstehenden Hydrogelbildner werden im allgemeinen bei Raumtemperatur in der entsprechenden Menge in das vorgelegte Wasser eingerührt, wobei gegebenenfalls zur Erleichterung der Auflösung dieses erwärmt werden kann.The above hydrogel formers are generally used at room temperature stirred into the initially charged water in the appropriate amount, where appropriate this can be heated to facilitate dissolution.

Da häufig der pH-Wert für die Stabilität des Arzneiwirkstoffs oder die Verabreichungsart von ausschlaggebender Bedeutung ist, wird diesem Gemisch eine entsprechende Menge einer Base, beispielsweise Natronlauge, Kalilauge oder Ammoniak, oder einer Säure, beispielsweise Salzsäure, Weinsäure, Essigsäure und dgl. zugesetzt. Sofern man als schwer wasserlöslichen Arzneistoff Indometacin einsetzt und Polyacrylsäure als Kolloidbildner wählt, wird der pH-Wert mit einer Base, beispielsweise mit etwa 4 X Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 4,9 eingestellt.Since often the pH value for the stability of the active pharmaceutical ingredient or the mode of administration is of decisive importance, this mixture becomes one corresponding amount of a base, for example sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution or ammonia, or an acid such as hydrochloric acid, tartaric acid, acetic acid and the like. Added. Unless one is a poorly water-soluble drug indomethacin begins and selects polyacrylic acid as the colloid former, the pH is adjusted with a base, for example adjusted to a pH of about 4.9 with about 4 x sodium hydroxide solution.

Für den Fall, daß das erhaltene Gel hyperosmotisch ist und daher auf das Rektum reizend wirkt, wird diese hyperosmotische Eigenschaft dadurch beseitigt, daß man ein isotonisierendes Mittel zusetzt, das jedoch nicht die Gelstruktur des vorstehenden Gemischs und sein rheologisches Verhalten in Abhängigkeit von der Elektrolytezugabe entscheidend beeinflussen darf. Durch Zugabe derartiger isotonisierender Mittel darf insbesondere nicht die Gelstruktur zusammenbrechen und es darf nicht die Wirkung von Elektrolyten auf das Gel aufgehoben werden.In the event that the gel obtained is hyperosmotic and therefore on the rectum is irritating, this hyperosmotic property is eliminated by that you add an isotonizing agent, but not the gel structure of the above mixture and its rheological behavior depending on the addition of electrolyte may have a decisive influence. By adding such isotonizing agents In particular, the gel structure must not collapse and it must not have the effect of electrolytes to be lifted on the gel.

Zu derartigen isotonisierend wirkenden Mitteln gehören beispielsweise Glucose in einer Menge von 4 - 6, insbesondere 2 - 5 Gew.%, Glyzerin in einer Menge von 3 - 10, insbesondere 4 - 6 Gew.%, Mannit in einer Menge von 5 -40, insbesondere 15 - 35 Gew.%, Polyvinylalkohol in einer Menge von 5 - 40, insbesondere 5 - 25, Polyethylenglykol, das unter der Bezeichnung Carbowax von Union Carbide, Lutrol von BASF KG oder Polyglykol von Hoechst AG im Handel ist, in einer Menge von 5 - 40, insbesondere 5 - 25 Gew.%, Saccharose in einer Menge von 9 - 65, insbesondere 20 - 40 Gew.X, Sorbit in einer Menge von 6 - 85, insbesondere 20 - 40 Ges.%, Ethylenglykol und Propylenglykol jeweils in einer Menge von 4 - 15, insbesondere 4 - 6 Gew.%.Such isotonizing agents include, for example Glucose in an amount of 4-6, in particular 2-5% by weight, glycerine in an amount from 3 to 10, in particular 4 to 6% by weight, mannitol in an amount of 5 to 40, in particular 15 - 35% by weight, polyvinyl alcohol in an amount of 5 - 40, especially 5 - 25, Polyethylene glycol sold under the name Carbowax by Union Carbide, Lutrol from BASF KG or polyglycol from Hoechst AG, in an amount of 5 - 40, in particular 5 - 25% by weight, sucrose in an amount of 9 - 65, in particular 20-40% by weight, sorbitol in an amount of 6-85, in particular 20-40% by weight, ethylene glycol and propylene glycol each in an amount of 4-15, in particular 4-6% by weight.

Ein besonders bevorzugtes isotonisierendes Mittel ist Polyethylenglykol 400 bzw. 4000, das in einer Menge von 8 bzw. 25 Gew.% der Suspension zugefUhrt wird. Ein Zusatz von 8 % PEG 400 erniedrigt zwar die Viskosität des Gels um etwa 30 X, beeinflußt jedoch die AbfUllbarkeit und Lagerstabilität des Gemisches nicht. Ebenso bleibt der Einfluß von Elektrolyten auf das erhaltene Gemisch unverändert.A particularly preferred isotonizing agent is polyethylene glycol 400 or 4000, which is fed in an amount of 8 or 25% by weight of the suspension. An addition of 8% PEG 400 lowers the viscosity of the gel by about 30%, however, does not affect the fillability and storage stability of the mixture. as well remains the Influence of electrolytes on the mixture obtained unchanged.

Eine besonders bevorzugte Gelsuspension enthält etwa 0,1 - 0,5 Gew.% Polyacrylsäure, wie Carbopol 934, und etwa 8 Gew.X PEG 400.A particularly preferred gel suspension contains about 0.1-0.5% by weight Polyacrylic acid, such as Carbopol 934, and about 8% by weight of PEG 400.

Gegebenenfalls können derartige Suspensionen durch Zugabe von an sich bekannten Konservierungsstoffen konserviert werden, wobei wiederum die vorstehenden Bedingungen zu beachten sind. Hierzu gehören beispielsweise PHB-Ester und dergleichen, die in einer Menge bis zu etwa 0,5, insbesondere etwa 0,2 Gew.% der Mischung zugesetzt werden können. Bei derart zugesetzten Mengen wird zwar die Viskosität erniedrigt, jedoch aber nicht so weit, daß der Arzneistoff sedimentiert. Bei Einsatz von Carbopolgelen und Indometacin erübrigt sich üblicherweise eine derartige Konservierung, da Carbopolgele selbst keine Nährböden für Bakterien darstellen und Indometacin eine leicht bakteriostatische Wirkung besitzt.If necessary, suspensions of this type can be made by adding per se known preservatives can be preserved, again with the above Conditions must be observed. These include, for example, PHB esters and the like, which is added in an amount of up to about 0.5, in particular about 0.2% by weight of the mixture can be. With such amounts added, the viscosity is reduced, but not so far that the drug sediments. When using Carbopol gels and indomethacin, such preservation is usually unnecessary as carbopol gels themselves do not represent a breeding ground for bacteria and indomethacin is a slightly bacteriostatic one Has an effect.

Zu schlecht wasserlöslichen Arzneistoffen, die wegen ihrer Magenunverträglichkeit nur ungern oral eingenommen werden, gehören Analgetica auf der Basis von Arylcarbonsäurederivaten, Anthranilsäurederivaten und Pyrazolidindionderivaten.To poorly water-soluble drugs because of their gastric intolerance are reluctant to be taken orally, include analgesics based on arylcarboxylic acid derivatives, Anthranilic acid derivatives and pyrazolidinedione derivatives.

z.B Zu Arylcarbonsäurederivaten gehörenndometacin, Alclofenac und Iboprofen. E.g. Arylcarboxylic acid derivatives include indomethacin, alclofenac and Iboprofen.

Zu Anthranilsäurederivaten gehören beispielsweise Mefanaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure und Nifluminsäure.Anthranilic acid derivatives include, for example, mefanamic acid, Meclofenamic acid, flufenamic acid and nifluminic acid.

Zu einsetzbaren Pyrazolidindionderivaten gehören beispielsweise Phenylbutazon, Mofebutazon, Ketophenylbutazon, Oxyphenbutazon und Sulfinpyrazon. Derartige Arznei- stoffe werden vorteilhafter Weise mikronisiert eingesetzt und besitzen daher eine Korngröße von höchstens 20 insbesondere eine Korngrößenverteilung, bei der etwa 95% der Wirkstoffpartikel unter 5 Fm und etwa 50% der Teilchen unter 2 tm zerkleinert sind.Pyrazolidinedione derivatives that can be used include, for example, phenylbutazone, Mofebutazone, ketophenylbutazone, oxyphenbutazone and sulfinpyrazone. Such medicinal fabrics are advantageously used micronized and therefore have a grain size of at most 20, in particular a particle size distribution in which about 95% of the active ingredient particles below 5 µm and about 50% of the particles below 2 µm are comminuted.

Die Konzentration des Wirkstoffs im fertigen Mikroklysma kann entsprechend der zu verabreichenden Menge gewählt werden. Beispielsweise können in einem Gelvolumen von 5 ml bis zu 1 g Wirkstoff suspendiert sein. Üblicher Weise wird man den Wirkstoff in einer Menge von etwa 20 -400, vorzugsweise 50 - 200, insbesondere 100 mg, einsetzen.The concentration of the active ingredient in the finished microclysis can be accordingly the amount to be administered can be selected. For example, in a gel volume be suspended from 5 ml up to 1 g of active ingredient. Usually one becomes the active ingredient use in an amount of about 20-400, preferably 50-200, in particular 100 mg.

Der Wirkstoff selbst wird vorteilhafter Weise im bereits fertigen Gel, vorzugsweise im Polyacrylsäuregel mikronisiert,daman so im Vergleich zu anderen Verfahren eine optimale Verteilung und Zerteilung des Arzneistoffes im Gel erhält.The active ingredient itself is advantageously already manufactured Gel, preferably micronized in a polyacrylic acid gel, compared to others Process an optimal distribution and division of the drug in the gel is obtained.

Eine geeignete Formulierung kann beispielsweise folgendermaßen aussehen: Indometacin 100 mg 100 mg 100 mg Carbopol 934 10 mg 20 mg 30 mg Natronlauge 4% bis pH 4,9 4,9 4,9 Dest. Wasser ad 5 ml 5 ml 5 ml Abfüllbarkeit mit Injektions mit Tubenfüll- schlecht füllapparaten maschinen abfüllbar gut gut Zur Verflüssigung 0,25 ml 0,25. mi 0,5 ml notwendige Menge Natriumchloridlösung (0,9%) Physikalische gut gut gut und- chemische Stabilität Bei der vorstehenden Formulierung. erfüllt die Gelsuspension mit etwa 0,4'in Acrylsäure am besten die gestellten Bedingungen. Um die hyperosmotischen Eigenschaften dieses Gels aufzuheben, können zusätzlich 8X PEG 400 bzw.A suitable formulation can look like this, for example: Indomethacin 100 mg 100 mg 100 mg Carbopol 934 10 mg 20 mg 30 mg Sodium hydroxide solution 4% bis pH 4.9 4.9 4.9 distilled water ad 5 ml 5 ml 5 ml can be filled with injection with tube filling poor filling apparatus machines can be filled good good For liquefaction 0.25 ml 0.25. With 0.5 ml necessary amount of sodium chloride solution (0.9%) Physical good good good and chemical stability In the above formulation. Fulfills the gel suspension with about 0.4 'in acrylic acid best meets the conditions. To cancel the hyperosmotic properties of this gel, you can also use 8X PEG 400 or

256 PEG 4000 zugesetzt werden. Andrerseits kann aber auch Isotonie mit anderen Stoffen, beispielsweise 8X Macrogol 600 oder 2% Propylenglykol eingestellt werden.256 PEG 4000 can be added. On the other hand, however, isotonicity can also be used adjusted with other substances, for example 8X Macrogol 600 or 2% propylene glycol will.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1: Man streut unter langsamem Rühren 4 g Carbopol 934 in 850 ml destilliertes Wasser und mischt, bis eine homogene Dispersion entsteht. Unter langsamem Rühren gibt man tropfenweise etwa 10 ml 1 N- Natronlauge hinzu, bis pH 5 erreicht ist. Es entsteht ein homogenes klares Gel.Example 1: 4 g of Carbopol 934 are sprinkled in with slow stirring 850 ml of distilled water and mix until a homogeneous dispersion is formed. Under Slowly stirring, about 10 ml of 1N sodium hydroxide solution is added dropwise until the pH is reached 5 is reached. A homogeneous clear gel is produced.

20 g feinkörniges Indometacin-Pulver (85X unter 20 um? wird in das Gel gemischt. Nach Zugabe von 80 g Polyethylenglykol- 400 wird mit einer höheren Geschwindigkeit 5 Minuten gemischt und, falls nötig, der pH-Wert mit Natronlauge auf pH 4,9 korrigiert. Mit destilliertem Wasser wird bis auf 1 kg Gesamtgewicht aufgefüllt und eine Minute-lang gemischt. Anschließend werden die Gaseinschlüsse entfernt, so daß eine blasenfreie Abfüllung gewährleistet ist. Die Suspension wird so abgefüllt, daß die Entnahmedosis 5.g beträgt.20 g fine-grain indomethacin powder (85X under 20 µm?) Is put into the Gel mixed. After adding 80 g of polyethylene glycol 400, a higher Speed mixed for 5 minutes and, if necessary, the pH with sodium hydroxide solution corrected to pH 4.9. With distilled water up to 1 kg total weight topped up and mixed for one minute. Then the gas inclusions removed so that bubble-free filling is guaranteed. The suspension will filled in such a way that the withdrawal dose is 5.g.

Beispiel 2: Man löst 0,7g p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,3g p-Hydroxybenzoesäurepropylester in 850 ml destilliertem Wasser.Example 2: 0.7 g of methyl p-hydroxybenzoate and 0.3 g are dissolved Propyl p-hydroxybenzoate in 850 ml of distilled water.

Die Rezeptur wird.nach Beispiel 1 durchgeführt; allerdings werden nun fünf Gramm Carbopol 934 und anstatt Polyethylenglykol 400 die gleiche Menge Polyethylenglykol 600 eingesetzt.The recipe is carried out according to Example 1; however will now five grams of Carbopol 934 and instead of polyethylene glycol 400 the same amount Polyethylene glycol 600 is used.

Beispiel 3: Die Rezeptur wird nach Beispiel 1 ausgeführt. Statt 4 g Carbopol 934 werden 3,5 g und an Stelle von Polyethylenglykol 400 die gleiche Menge Polyethylenglykol 600 eingesetzt.Example 3: The recipe is carried out according to Example 1. Instead of 4 g Carbopol 934 is 3.5 g and instead of polyethylene glycol 400 the same amount of polyethylene glycol 600 was used.

Die Suspension ist ausgezeichnet verträglich und übertrifft die Wirkung der Suppositorien, so daß eine Herabsetzung der Indometacin-Einzeidosis infolge der günstigen biologischen Verfügbarkeit denkbar ist.The suspension is extremely well tolerated and outperforms the effect of the suppositories, so that a reduction in the single dose of indomethacin as a result the favorable biological availability is conceivable.

Die nach Beispiel 1 oder 2 hergestellte Gelsuspension ist stabil und verändert sich auch nach dreimonatiger Lagerung bei 350C nicht.The gel suspension prepared according to Example 1 or 2 is stable and does not change even after three months of storage at 350C.

Claims

Claims 1. Pharmaceutical preparation in the form of a microclysm with a therapeutic content of a drug in the aqueous system, thereby characterized in that the sparingly water-soluble drug is in aqueous suspension is present which has 0.1-40% by weight of at least one colloid former.

2. Preparation according to claim 1, characterized in that as a colloid former an organic macromolecule is used.

3. Preparation according to claim 2, characterized in that as a colloid former a spherical macromolecule is used.

4. Preparation according to claim 2, characterized in that as a colloid former a linear macromolecule such as ethyl cellulose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, Methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic acid, polyvinylpyrolidone and / or Alginic acid and, if appropriate, its salts are used.

5. Preparation according to claim 1, characterized in that as a colloid former Bentonite, colloidal SiO2 and / or swelling clay can be used.

6. Preparation according to claim 4, characterized in that the polyacrylic acid and or. their salts with bases in an amount of 0.1-2, preferably 0.2-0.6, in particular about 0.4 total% can be used.

7. Preparation according to one of claims 1 - 6, characterized in that that the suspension contains an isotonizing agent such as polyethylene glycol or propylene glycol, is added.

8. Preparation according to one of claims 1 - 7, characterized in that that the suspension contains a preservative such as p-hydroxybenzoic acid and / or its Derivatives, is added.

9. Preparation according to one of claims 1 - 8, characterized in that that the drug is in finely micronized form.

10. Preparation according to one of claims 1 - 9, characterized in that that the single dose of the drug in 2-10, preferably about 5 ml suspension is present.

11. Preparation according to one of claims 1 - 10, characterized in that that indomethacin, alclofenac, ibuprofen, mefenamic acid, meclofenamic acid, Flufenamic acid, nifluminic acid, phenylbutazone, mofebutazone, ketophenylbutazone, oxyphenbutazone and / or sulfinpyrazone can be used.

12. Preparation according to one of claims 1-11, characterized in that that the drug is micronized in the viscous vehicle.