DE2538678A1 - Injectable solns. contg. trimethoprim and sulphamethoxazole - of physiologically tolerable pH and contg. only small amts. of organic solvents - Google Patents

Injectable solns. contg. trimethoprim and sulphamethoxazole - of physiologically tolerable pH and contg. only small amts. of organic solvents

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Abstract

Injectable solns. of trimethoprim. (I)-sulphamethoxazole (II) mixts. of prepd. by first dissolving (I) in water with addn. of enough of an acidic buffer to give a soln. This soln. is then lyophilized and dissolved again in a soln. of (II) in aq. alkali, opt. in the presence of auxiliary solvents, such that together the alkali and acid buffer provide a pH of 7.2-7.6. Also claimed is a pharmaceutical compsn. comprising lyophilized (I) and an aq. alkali soln. of (II) which are stored separately and mixed before use. (I) and (II) mixts. are known antibacterial combinations esp. for oral use. The new solns. have a physiologically-tolerable pH; are sufficiently conc. to be used without dilution, and contain only small amts. of organic auxiliaries so do not cause side effects. They are esp. useful for intravenous application but may also be given by infusion or mixed with drinking water etc., orally.

Description

Injizierbare Lösungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind injizierbare Lösungen von Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Gemischen. Injectable solutions are the subject of the present invention injectable solutions of trimethoprim-sulfamethoxazole mixtures.

Es ist bekannt, daß sich die antibakteriellen Aktivitäten von Trimethoprim und Sulfamethoxazol gegenseitig verstärken, wenn diese Mittel zusammen im menschlichen oder tierischen Organismus wirken (US-Patent 3,515,783). Obwohl derartige Zubereitungen seit langem in oral applizierbaren Formen benutzt werden, besteht immer noch ein Bedürfnis an einer injizierbaren Formulierung.It is known that the antibacterial activities of trimethoprim and sulfamethoxazole are mutually reinforcing when these agents work together in human or animal organism (US Patent 3,515,783). Although such preparations Long used in orally administered forms still exists Need for an injectable formulation.

In dem Brit. Patent 1,176,395 wird vorgeschlagen, ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Sulfamethoxazols in Wasser zu lösen und diese Lösung mit der Lösung des Trimethoprims in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zu vermischen. Weiterhin wurde im DBP 2.112.049 vorgeschlagen, ein pharmakologisch verträgliches Salz des Sulfonamids in Wasser zu lösen und Trimethoprim in feinst-verteilter Form darin zu suspendieren. Nach beiden Vorschlägen entstehen Lösungen bzw.In the Brit. U.S. Patent 1,176,395 suggests a pharmaceutical compatible salt of sulfamethoxazole to dissolve in water and this solution with the solution of the trimethoprime in a water-miscible organic solvent to mix. Furthermore, it was proposed in DBP 2.112.049, a pharmacological Compatible salt of the sulfonamide to dissolve in water and trimethoprim in finely divided Suspend form in it. According to both proposals, solutions or

Dispersionen, die stark alkalisch reagieren (pH-Wert von 10 bis 14). Die Injektion so alkalischer Präparate bewirkt eine starke Reizung des Gewebes, die verhindert, daß solche Präparate direkt appliziert werden können. Bei der Dispersion kommt noch hinzu, daß aufgrund der Partikel-förmigen Natur eine Verabfolgung als intravenöse Lösung zusätzlich ausgeschlossen ist.Dispersions that react strongly alkaline (pH value from 10 to 14). The injection of such alkaline preparations causes strong irritation of the tissue, which prevents such preparations can be applied directly. In the case of dispersion In addition, due to its particulate nature, administration as intravenous solution is also excluded.

In der DT-OS 2.400.218 wird weiterhin vorgeschlagen, ein Sulfonamid, z.B. Sulfamethoxazol, in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel zu lösen und die Lösung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes des Trimethoprims in Wasser zuzufügen. So hergestellte Lösungen haben pH-Werte im Bereich von 2-7. Es hat sich dabei herausgestellt, daß sehr große Anteile der organischen Lösungsmittel verwendet werden müssen, um bei diesen pH-Bedingungen das Sulfonamid in Lösung zu halten. Allein schon aufgrund des hohen Gehaltes an organischen Lösungsmitteln von 55-85 %, besonders aber auch im Verein mit unphysiologisch sauren pH-Verhältnissen, sind solche Rezepturen bei unverdünnter Injektion schmerzhaft und gewebeunverträglich.DT-OS 2.400.218 also proposes a sulfonamide, e.g. sulfamethoxazole, to be dissolved in a water-miscible organic solvent and the solution of a pharmaceutically acceptable salt of trimethoprime in water to add. Solutions prepared in this way have pH values in the range from 2-7. It has been found that very large proportions of the organic solvents must be used to dissolve the sulfonamide at these pH conditions keep. Already due to the high content of organic solvents of 55-85%, but especially in combination with non-physiologically acidic pH conditions, such formulations are painful and tissue-intolerant when injected undiluted.

In den DT-OS 2.445.400 und 2.445.401 sind weiterhin therapeutische Zubereitungen zur Injektion beschrieben, in denen ebenfalls Gemische von Sulfamethoxazol bzw. ähnlichen Sulfonamiden mit Trimethoprim hergestellt werden. Gemäß diesen Patentanmeldungen werden die Komponenten in N,N-Dimethylacetamid, das gegebenenfalls noch etwas Wasser enthält, gelöst und injiziert. Obwohl Dimethylacetamid offensichtlich eines der besten Lösungsmittel für diese Wirkstoffe darstellt, so daß sich Lösungen relativ hoher Konzentration erzeugen lassen, die auch direkt injiziert werden können, ist Dimethylacetamid nach neueren Erkenntnissen als Lösungsmittel für Injektionspräparate am Menschen nicht mehr geeignet (Argus M.F., Arzneim,-Forsch. 16, 740-46 (l96); Teichmann, B., Archiv f. Geschwulstforschung 37, 313-326 (1971); Freudenthal,R., Internat. J. Biochem., 1, 121-124 (1970); Hatidian, Z., J. Nat. Cancer Inst., 41, 985-1036 (1968)). In the DT-OS 2,445,400 and 2,445,401 are still therapeutic Preparations for injection are described, which also contain mixtures of sulfamethoxazole or similar sulfonamides are produced with trimethoprim. According to these patent applications the components are in N, N-dimethylacetamide, which optionally also some water contains, dissolved and injected. Although dimethylacetamide is obviously one of the represents the best solvent for these active ingredients, so that solutions are relative high concentration, which can also be injected directly, is Dimethylacetamide according to more recent findings as a solvent for injection preparations no longer suitable for humans (Argus M.F., Arzneimittel, -Forsch. 16, 740-46 (196); Teichmann, B., Archiv f. Geschwulstforschung 37, 313-326 (1971); Freudenthal, R., Boarding school J. Biochem., 1, 121-124 (1970); Hatidian, Z., J. Nat. Cancer Inst., 41, 985-1036 (1968)).

Es besteht damit weiterhin das Bedürfnis nach einer- vorzugsweise wäßrigen Lösung dieser beiden Wirkstoffe, die genügend hochkonzentriert ist, um unverdünnt injiziert werden zu können, und einen pH-Wert besitzt, der dem physiologischen pH von 7,4 entspricht oder doch zumindest sehr nahe kommt, so daß keine Gewebsreizungen eintreten, und die zusätzlich so wenig organische Hilfsstoffe, insbesondere Lösungsmittel, enthält, daß auch aus diesem Grunde eine Injektion ohne Nebenwirkungen erfolgen kann.There is thus still the need for a - preferably aqueous solution of these two active ingredients, which is sufficiently highly concentrated to can be injected undiluted, and has a pH value that is physiological pH of 7.4 corresponds or at least comes very close, so that no tissue irritation occur, and the additional so few organic auxiliaries, especially solvents, contains that for this reason, too, an injection should be made without side effects can.

Nach den Angaben der DT-OS 2.400.218, Seite 2, Absatz 2, hätte erwartet werden müssen, daß sich solche Lösungen überhaupt nicht herstellen lassen, da Sulfamethoxazol und Trimethoprim bei neutralem oder annähernd neutralem pH-Wert in wäßriger Lösung unlösliche Komplexe bilden, die solche Präparate zur Injektion ungeeignet machen. Überraschenderweise wurde nunmehr von uns festgestellt, daß auch bei einem pH von ungefähr 7,4 unter bestimmten Bedingungen wäßrige Injektionslösungen von Trimethoprim und Sulfamethoxazol hergestellt werden können, die über mehrere Stunden klar und stabil bleiben, eine vorzügliche Gewebsverträglichkeit aufweisen und insbesondere für intravenöse Injektionen vorzüglich geeignet sind.According to the information from DT-OS 2.400.218, page 2, paragraph 2, would have expected must be that such solutions are at all not manufacture leave, as sulfamethoxazole and trimethoprim at neutral or nearly neutral pH-value in aqueous solution form insoluble complexes, which such preparations for Make injection unsuitable. Surprisingly, we have now found that even at a pH of about 7.4 under certain conditions aqueous injection solutions Trimethoprim and sulfamethoxazole can be produced over several Remain clear and stable for hours, have excellent tissue compatibility and are particularly suitable for intravenous injections.

Die erfindungsgemäßen injizierbaren Lösungen von Trimethoprim-Sulfamethoxazol-Gemischen sind dadurch gekennzeichnet, daß man Trimethoprim in Wasser unter Zusatz einer zur Lösung-ausreichenden Menge eines sauren Puffers löst, die Lösung lyophilisiert und mit einer Lösung des Sulfamethoxazols in wäßrigem Alkali, dem gegebenenfalls Lösungsvermittler zugesetzt sind, wieder auflöst, wobei der verwendete Puffer mit dem Alkali zusammen einen pH-Wert von 7,2-7,6 einstellt.The injectable solutions of trimethoprim-sulfamethoxazole mixtures according to the invention are characterized in that you trimethoprim in water with the addition of a for Solution-sufficient amount of an acidic buffer dissolves, the solution lyophilized and with a solution of the sulfamethoxazole in aqueous alkali, the optionally solubilizer are added, redissolves, the buffer used together with the alkali adjusts a pH value of 7.2-7.6.

Trimethoprim und Sulfamethoxazol können in solchen Lösungen in dem nach dem Stand der Technik als optimal wirksam erkannten Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:10 enthalten sein, ohne daß die Stabilität dieser Lösungen darunter leidet; bevorzugt wird ein Verhältnis von 1:5.Trimethoprim and sulfamethoxazole can be used in such solutions in the weight ratio of 1: 1 to 1:10 can be included without the stability of these solutions being adversely affected; a ratio of 1: 5 is preferred.

Als saure Puffer, die in einer Menge von 1 bis 10 Teilen einem Teil Trimethoprim zugesetzt werden, kommen die üblichen pharmakologisch verträglichen Säuren sowie sauren Salze in Frage, die mit Trimethoprim gut wasserlösliche Salze bilden und in wäßrig alkoholischer Lösung mit Alkaliionen ebenfalls leicht lösliche Salze bilden. Bevorzugt sind organische Säuren wie Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure sowie ihre sauren Salze, insbesondere bevorzugt wird ein Gemisch aus Zitronensäure und Natriumcitrat, das leicht erhältlich und sehr gut verträglich ist.As an acidic buffer, which is in an amount of 1 to 10 parts one part Trimethoprim is added, the usual pharmacologically acceptable come Acids as well as acid salts in question, the salts that are readily water-soluble with trimethoprim form and also easily soluble in aqueous alcoholic solution with alkali ions Form salts. Organic acids such as acetic acid, tartaric acid, citric acid are preferred, Lactic acid and its acidic salts, particularly preferred is a mixture of Citric acid and sodium citrate, which are easily available and very well tolerated is.

Als Lösungsvermittler haben sich niedere Alkohole, insbesondere Äthanol, Isopropylalkohol, Glykol, Propylenglykol und Glycerin, sowie flüssige Polyglykole und Polyäthylenglykoläther, insbesondere Polyäthylenglykole mit einem Mol.-Gewicht von etwa 100-1000, Polyvinylpyrrolidon und ähnliche Substanzen bewährt. Die Lösungsvermittler können, da sie pharmakologisch verträglich sind, auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen und bis zu 50 % der Lösung ausmachen.As solubilizers, lower alcohols, in particular ethanol, Isopropyl alcohol, glycol, propylene glycol and glycerin, as well as liquid polyglycols and polyethylene glycol ethers, especially polyethylene glycols with a molar weight from about 100-1000, polyvinylpyrrolidone and similar substances have been tried and tested. The solubilizers can, since they are pharmacologically compatible, also act as solvents at the same time serve and make up to 50% of the solution.

Die erfindungsgemäß hergestellten Lösungen sind mindestens 12 Stunden stabil, d.h. innerhalb von solchen Zeiten treten keinerlei Trübungen auf. Da bei längerer Lagerung eventuell doch Trübungen durch einen Ausfall der Wirkstoffe eintreten, wird das Lyophilisat getrennt von der Lösung gelagert und kurz vor der Applikation gemischt. Als Lagerungsbehälter kommen insbesondere sogenannte Zweikammerspritzampullen in Frage (DBP 1.085.653), die eine Lagerung, Mischung und Applikation von Dosiseinheiten in besonders einfacher Weise ermöglichen.The solutions prepared according to the invention are at least 12 hours stable, i.e. no cloudiness occurs within such times. Included after longer storage, cloudiness may occur due to failure of the active ingredients, the lyophilizate is stored separately from the solution and shortly before application mixed. So-called two-chamber syringe ampoules are used in particular as storage containers in question (DBP 1.085.653), the storage, mixing and application of dose units enable in a particularly simple manner.

Aufgrund des physiologischen pH-Wertes von ungefähr 7,4 und der geringen Menge von organischem Lösungsmittel sind diese Produkte optimal Gewebe- und insbesondere Venenverträglich, so daß die relativ hoch konzentrierten Lösungen z.B. direkt intravenös appliziert werden können. Auch Mischungen mit größeren Mengen von Infusionslösungen (Kochsalz-, Dextrose-, Hartmann-, Ringer-Lösung etc.) weisen eine vorzügliche Stabilität auf und können durch einfaches Zusammenfügen und Umschütteln der Komponenten leicht hergestellt werden.Due to the physiological pH of around 7.4 and the low Amount of organic solvent, these products are optimal tissue and in particular Vein-compatible, so that the relatively highly concentrated solutions can be administered intravenously, for example can be applied. Also mixtures with larger amounts of infusion solutions (Saline, dextrose, Hartmann, Ringer solution, etc.) have excellent stability and can easily be opened by simply putting the components together and shaking them getting produced.

Obwohl Sulfamethoxazolsalz-Lösungen gemäß DT-OS 2.400.218 beim üblichen Hitze-sterilisieren (20 Minuten, 1200) starke oxidative Veränderungen, insbesondere gelbliche Verfärbungen erleiden, kann die erfindungsgemäß hergestellte Sulfamethoxazol-Lösung, die noch kein Trimethoprim enthält, ohne Zersetzung Hitze-sterilisiert werden. Das Lyophylisat, das getrennt von der Sulfamethoxazol-Lösung aufbewahrt wird, bleibt über längere Zeiträume völlig unverändert.Although sulfamethoxazole salt solutions according to DT-OS 2.400.218 in the usual Heat-sterilize (20 minutes, 1200) strong oxidative changes, in particular suffer yellowish discoloration, the sulfamethoxazole solution prepared according to the invention, which does not yet contain trimethoprim, Heat-sterilized without decomposition will. The lyophilisate, which is stored separately from the sulfamethoxazole solution remains completely unchanged over long periods of time.

Die Menge der injizierbaren Lösung, die zur Behandlung von bakteriellen Infektionen verabfolgt werden muß, variiert nach der Art, der Größe und dem Alter des befallenen Individiums und der Art und Schwere der Infektion. Bei Menschen, mit einem durchschnittlichen Gewicht von ca. 75 kg, rechnet man üblicherweise mit einer Wirkstoffmenge von 80 mg Trimethoprim und 400 mg Sulfamethoxazol, die 1- bis 5-mal täglich appliziert werden sollen. Eine solche Menge läßt sich in der erfindungsgemäßen Zubereitungsform mit etwa 10 ml Lösung-applizieren. Es ist bekannt, die diese Mittel ausgezeichnet verträglich sind, so daß diese Dosisbereiche in keiner Weise kritisch sind und die Dosierungen den Erfordernissen entsprechend auch erhöht werden können.The amount of injectable solution used to treat bacterial Infections must be administered varies by type, size, and age the affected individual and the type and severity of the infection. In people with an average weight of approx. 75 kg, one usually calculates an amount of active ingredient of 80 mg trimethoprim and 400 mg sulfamethoxazole, the 1- to Should be applied 5 times a day. Such an amount can be in the inventive Apply preparation form with about 10 ml of solution. It is well known that this means are excellently tolerated, so that these dose ranges are in no way critical and the dosages can also be increased as required.

Das Produkt dieser Erfindung ist in erster Linie zur direkten Injektion vorgesehen, es kann jedoch auch nach Verdünnung mit einer entsprechenden Infusionslösung infundiert werden. Es kann jedoch ebenso auch oral appliziert werden, wobei gegebenenfalls auch eine Verdünnung durch Zugabe von Trinkwasser, Milch-, Fruchtsäften usw. erfolgen kann. Bei oraler Applikation können Geschmacksstoffe und Aromastoffe zugesetzt werden.The product of this invention is primarily for direct injection provided, but it can also be diluted with an appropriate infusion solution be infused. However, it can also be administered orally, where appropriate can also be diluted by adding drinking water, milk, fruit juices, etc. can. In the case of oral administration, flavorings and aromas can be added.

In den nachfolgenden Beispielen ist die Erfindung näher erläutert.The invention is explained in more detail in the following examples.

Beispiel a) Herstellung des Trimethoprim-Lvophilisats 0,65 kg Zitronensäure-mono-hydrat, 0,60 kg Trinatriumcitrat-di-hydrat, 2,0 1 Äthanol (96 %ig) und 14,0 1 Wasser werden gemischt und in der Lösung 0,80 kg Trimethoprim suspendiert. Durch Erwärmen auf 50-60° wird das Trimethoprim gelöst und die klare Lösung mit Wasser auf 50 1 aufgefüllt, und unter aseptischen Bedingungen jeweils 5 ml der Lösung in 10 ml Injektionsflaschen abgefüllt. Die gefüllten Fläschchen werden in üblicher Weise lyophilisiert und mit einem durchstechbaren Stopfen verschlossen. Example a) Production of the trimethoprim Lvophilisats 0.65 kg citric acid monohydrate, 0.60 kg of trisodium citrate dihydrate, 2.0 l of ethanol (96%) and 14.0 l of water mixed and suspended in the solution 0.80 kg trimethoprim. By warming up The trimethoprim is dissolved at 50-60 ° and the clear solution is made up to 50 l with water, and under aseptic conditions 5 ml of the solution in 10 ml injection bottles bottled. The filled vials are lyophilized in the usual way and with sealed with a pierceable stopper.

b) Herstellung der Sulfamethoxazol-Lösung 4,0 1 Wasser, 30,0 1 Polyäthylenglykol 400, 10,0 1 Äthanol (96 %ig) werden gemischt und darin 4,0 kg Sulfamethoxazol suspendiert und durch Zusatz von 0,5 kg Natriumhydroxyd in 5 1 Wasser in Lösung gebracht. Danach werden 0,60 kg 2-Amino-2-hydroxymethyl-l.3-propandiol und 0,20 kg Polyvinylpyrrolidon zugefügt und unter Rühren gelöst, worauf die Lösung mit Wasser auf 100 1 aufgefüllt wird. Die Lösung wird steril filtriert, zu jeweils 10 ml in Ampullen abgefüllt, die bei 1200 20 Min. sterilisiert werden.b) Preparation of the sulfamethoxazole solution 4.0 1 water, 30.0 1 polyethylene glycol 400, 10.0 l of ethanol (96%) are mixed and 4.0 kg of sulfamethoxazole are suspended in it and brought into solution by adding 0.5 kg of sodium hydroxide in 5 l of water. Thereafter 0.60 kg of 2-amino-2-hydroxymethyl-1.3-propanediol and 0.20 kg of polyvinylpyrrolidone are added added and dissolved with stirring, whereupon the solution made up to 100 l with water will. The solution is filtered sterile, filled into ampoules of 10 ml each, which are sterilized at 1200 for 20 minutes.

c) Herstellung der Injektionslösung Die gemäß b) hergestellte Ampulle wird geöffnet, der Inhalt in eine Injektionsspritze aufgesaugt, und nach Durchstechen des Stopfens in ein Lyophilisatfläschchen gemäß a) überführt. Durch Umschütteln oder mehrfaches Aufsaugen und Entleeren der Spritze wird das Lyophilisat klar gelöst. Diese Lösung kann direkt injiziert werden.c) Production of the injection solution The ampoule produced according to b) is opened, the contents aspirated into a syringe, and after piercing of the stopper into a lyophilizate bottle according to a). By shaking it or repeated aspiration and emptying of the syringe, the lyophilizate is clearly dissolved. This solution can be injected directly.

Claims (6)

P a t e n t a n s p r ü c h e P a t e n t a n s p r ü c h e (4 Injizierbare Lösungen von Trimethoprim/Sulfamethoxazol-Gemischen, dadurch gekeenzeichnet, daß man Trimethoprim in Wasser unter Zusatz einer zur Lösung ausreichenden Menge eines sauren Puffers löst, die Lösung lyophilisiert und mit einer Lösung des Sulfamethoxazols in wäßrigem Alkali dem gegebenenfalls Lösungsvermittler zugesetzt sind, wieder auflöst, wobei der verwendete Puffer mit dem Alkali zusammen einen pH-Wert von 7,2-7,6 einstellt.(4 injectable solutions of trimethoprim / sulfamethoxazole mixtures, characterized in that one trimethoprim in water with the addition of a solution Dissolve a sufficient amount of an acidic buffer, lyophilize the solution and add a solution of the sulfamethoxazole in aqueous alkali, the optionally solubilizer are added, redissolves, the buffer used together with the alkali adjusts a pH value of 7.2-7.6. 2. Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethoprim und Sulfamethoxazol im Verhältnis von 1:1 bis 1:10, vorzugsweise 1:5, enthalten sind.2. Solutions according to claim 1, characterized in that trimethoprim and sulfamethoxazole in a ratio of 1: 1 to 1:10, preferably 1: 5 are. 3. Lösungen nach Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Puffer aus etwa gleichen Mengen Zitronensäure und Natriumcitrat verwendet wird.3. Solutions according to claims 1-2, characterized in that a buffer from approximately equal amounts of citric acid and sodium citrate is used. 4. Lösungen nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler flüssige Polyglykole, insbesondere Polyäthylenglykole und niedere Alkohole wie Äthanol und Isopropylalkohol verwendet werden 5. Lösungen nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Teil Trimethoprim mit 1-2 Teilen eines Puffers gemäß Anspruch 3 in ca. 50 Teilen Wasser unter Zusatz von 1-4. Solutions according to one of claims 1-3, characterized in that that as a solubilizer liquid polyglycols, especially polyethylene glycols and lower alcohols such as ethanol and isopropyl alcohol can be used 5. Solutions according to one of claims 1-4, characterized in that a part of trimethoprim with 1-2 parts of a buffer according to claim 3 in about 50 parts of water with the addition from 1- 5 Teilen Äthanol gelöst und lyophilisiert wird und mit einer Lösung aus vier Teilen Sulfamethoxazol in 20-50 Teilen Polyäthylenglykol, 5-20 Teilen Äthanol, 0,5-2 Teilen eines Netzmittels und 40-80 Teilen Wasser versetzt wird.5 parts of ethanol is dissolved and lyophilized and with a solution of four Parts of sulfamethoxazole in 20-50 parts of polyethylene glycol, 5-20 parts of ethanol, 0.5-2 Parts of a wetting agent and 40-80 parts of water are added. 6. Pharmazeutisches Kombinationspräparat, bestehend aus einem Trimethoprim-Lyophylisat und einer Sulfamethoxazol-Lösung gemäß Anspruch 5, die getrennt gelagert und vor Gebrauch gemischt werden können.6. Pharmaceutical combination preparation, consisting of a trimethoprim lyophilisate and a sulfamethoxazole solution according to claim 5, which is stored separately and before Uses can be mixed.
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LT3063B (en) 1991-10-11 1994-10-25 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Injectable veterinary composition free from side toxic effects and process for the preparation thereof
LT3395B (en) 1992-11-06 1995-09-25 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Stable and water-soluble veterinary composition and process for preparing thereof

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