DE2627706A1

DE2627706A1 - SULFONAMIDE / POTENTIATOR SOLUTIONS

Info

Publication number: DE2627706A1
Application number: DE19762627706
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr Franz; Klaus Dipl Chem Dr Stoll
Original assignee: Saarstickstoff-Fatol GmbH
Current assignee: Saarstickstoff-Fatol GmbH
Priority date: 1976-06-21
Filing date: 1976-06-21
Publication date: 1977-12-22
Also published as: CA1073353A; AU2617977A; SE7706807L; FR2355503B1; JPS533513A; FR2355503A1; NL7706841A; BE855687A; DK143997C; GB1540177A; DK143997B; AU514197B2; DK273677A; DE2627706C2; NO772167L

Description

DR. J.-D. FRHR. von UEXKÜLLDR. J.-D. FRHR. by UEXKÜLL ^VJ DR. ULRICH GRAF STOLBERG ^VJ DR. ULRICH GRAF STOLBERG

Schiffweiler/Saar Hamburg, den 18. Juni 1976 Schiffweiler / Saar Hamburg, June 18, 1976

SuIfonamid/PotentiatorlösungenSulfonamide / potentiator solutions

Kombinationen von Sulfonamiden mit bestimmten Pyrimidinabkömmlingen haben als antibakterielle Mittel große praktische Bedeutung erlangt, da sie ein breites Wirkungsspektrum aufweisen und häufig besser vertragen werden als Antibiotika. Besonders bewährt haben sie sich bei der Behandlung bakterieller Erkrankungen des Urogenitaltraktes sowie der Atmungsorgane.Combinations of sulfonamides with certain pyrimidine derivatives have achieved great practical importance as antibacterial agents, since they have a broad spectrum of activity and are often better tolerated than Antibiotics. They have particularly proven themselves in the treatment of bacterial diseases of the urogenital tract as well as the respiratory organs.

Als Sulfonamid können die Kombinationspräparate die bekannten Verbindungen dieser Stoffklasse enthalten, vgl. die Zusammenstellung in Erhart/Ruschig, Arzneimittel, Band 4, Seiten 88 und 89 (1972). Besonders bevorzugt sind die neueren Sulfonamide, insbesondere 3-Sulfanilamino-5-methylisoxazol (SuIfamethoxazol), 2-Sulfanilamino-4,5-dimethyloxazol (SuIfamoxol), 4-Sulfanilamino-2,6-dimethoxypyrimidin (SuIfadimethoxin) und 4-Sulfanilamino-5,6-dimethoxypyrimidin (Sulformetoxin), aber auch 2-Sulfanilaminopyrimidin (SuIfadiazin), 4,6-Dimethylsulfapyrimidin (SuIfadimidin) und ähnliche.The combination preparations can contain the known compounds of this class of substances as sulfonamides, cf. the compilation in Erhart / Ruschig, Arzneimittel, Volume 4, pages 88 and 89 (1972). They are particularly preferred newer sulfonamides, in particular 3-sulfanilamino-5-methylisoxazole (sulfamethoxazole), 2-sulfanilamino-4,5-dimethyloxazole (SuIfamoxol), 4-sulfanilamino-2,6-dimethoxypyrimidine (SuIfadimethoxin) and 4-sulfanilamino-5,6-dimethoxypyrimidine (Sulformetoxin), but also 2-sulfanilaminopyrimidine (suIfadiazine), 4,6-dimethylsulfapyrimidine (suIfadimidine) and similar.

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Als Potentiatoren kommen in erster Linie 2,4-Diaminopyr~ imidine in Betracht, welche in 5-Stellung durch einen substituierten Benzyl- oder Phenylrest substituiert sind und in 6-Stellung einen Alkyl-Substituenten enthalten können. Besonders bevorzugte Verbindungen sind 2,4-Diamino-5(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin (Trimethoprim), 2,4-Diamino-5(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidin (Diaveridin), 2,4-Diamino-5(3,4,6-trimethoxybenzyl)pyrimidin, 2,4-Diamino-5(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin (Ormetoprim), und 2,4-Diamino-5(4-chlorphenyl)6-äthylpyrimidin (Pyrimethamin).The main potentiators are 2,4-diaminopyr ~ imidines which are substituted in the 5-position by a substituted benzyl or phenyl radical and can contain an alkyl substituent in the 6-position. Particularly preferred compounds are 2,4-diamino-5 (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine (Trimethoprim), 2,4-diamino-5 (3,4-dimethoxybenzyl) pyrimidine (Diaveridine), 2,4-diamino-5 (3,4,6-trimethoxybenzyl) pyrimidine, 2,4-diamino-5 (2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine (Ormetoprim), and 2,4-diamino-5 (4-chlorophenyl) 6-ethylpyrimidine (Pyrimethamine).

Besonders bevorzugte Kombinationen, welche auch in der Praxis seit längerem eingesetzt werden, enthalten SuIfamethoxazol oder Sulfamoxol und Trimethoprim. In allen Fällen liegt das Sulfonamid gegenüber dem Potentiator in einem erheblichen Überschuß vor. Im allgemeinen liegt das Verhältnis von Sulfonamid zu Potentiator bei etwa 4 bis 6 : 1, insbesondere 5:1. Sowohl aus toxikologischen als auch pharmakologischen Gründen hat es sich dabei als wichtig erwiesen, das jeweilige optimale Verhältnis der Wirkstoffe zueinander genau einzuhalten.Particularly preferred combinations, which have also been used in practice for a long time, contain sulfamethoxazole or sulfamoxol and trimethoprim. In all cases the sulfonamide lies opposite the potentiator in one substantial excess. In general, the ratio of sulfonamide to potentiator is around 4 to 6: 1, especially 5: 1. It has proven to be important for both toxicological and pharmacological reasons proven to precisely adhere to the optimal ratio of the active ingredients to each other.

Diese Forderung läßt sich bei der Herstellung von Tabletten für die orale Verabreichung ohne größere Schwierigkeiten einhalten. Dagegen treten erhebliche Probleme bei der Formulierung von Säften oder Sirups, wie sie insbesondere in der Kinderheilkunde erwünscht sind, sowie von injizierbarenThis requirement can be met without major difficulties in the manufacture of tablets for oral administration retain. On the other hand, there are considerable problems in the formulation of juices or syrups, as they are in particular in of pediatrics, as well as injectables

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Zubereitungen auf, welche sowohl in der Humanmedizin (zum Zwecke der parenteralen Injektion oder als Zusatz zu einer Infusionslösung) als auch in der Veterinärmedizin benötigt werden. Die Schwierigkeiten beruhen darauf, daß beide Wirkstoffklassen in den üblichen Lösungsmitteln einschließlich Wasser nur eine sehr geringe Löslichkeit aufweisen und zudem zur Bildung schwer löslicher Komplexe neigen. Alle bislang bekannt gewordenen Zubereitungen in Saftform liegen als Suspensionen vor. Abgesehen von den technologischen Schwierigkeiten bei der Herstellung solcher Suspensionen (vgl. H.J. Dechow et al., Arzneim.-Forsch. 2J5, 596 bis 612, insbesondere 6o5 (1976)) ist es ein großer Nachteil, daß eine vollständig homogene Verteilung der Wirkstoffe nicht sicher zu gewährleisten ist. Vor Gebrauch müssen derartige Suspensionen aufgeschüttelt werden, doch ist die Gefahr unexakter Dosierung groß. Insbesondere besteht die Gefahr, daß bei Beginn der Therapie durch ungenügendes Schütteln zu niedrig, im späteren Verlauf dafür zu hoch dosiert wird und daß sich das Verhältnis der Wirkstoffe zueinander verschiebt.Preparations which are used both in human medicine (for the purpose of parenteral injection or as an additive to a Infusion solution) as well as in veterinary medicine. The difficulties stem from both Classes of active substances in the usual solvents including water have only a very low solubility and also tend to form poorly soluble complexes. All preparations known so far in juice form exist as suspensions. Apart from the technological difficulties involved in making such suspensions (cf. H.J. Dechow et al., Arzneimittel-Forsch. 2J5, 596 to 612, in particular 605 (1976)) it is a great disadvantage that a completely homogeneous distribution of the active ingredients cannot be guaranteed with certainty. Such suspensions must be shaken before use, but the risk of inaccurate dosing is great. In particular, there is a risk that at the start of therapy by insufficient Shaking too low, the dosage is too high in the later course and that the ratio of the active ingredients shifts to each other.

Die aus der Literatur bekannt gewordenen Versuche zur Herstellung von Lösungen der Wirkstoffe haben bislang zu keinen befriedigenden Ergebnissen geführt, wie allein schon die Tatsache beweist, daß bis heute eine oral verabreichbare Zubereitung in Form eines klaren Saftes oder Sirups, in welchem die Wirkstoffe gelöst sind, nicht auf den Markt ge-The attempts to produce solutions of the active ingredients that have become known from the literature have so far failed to produce any led to satisfactory results, as the fact alone shows that to date an orally administrable Preparation in the form of a clear juice or syrup, in which the active ingredients are dissolved, not on the market

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kommen ist. Die EI-PS 198/66 beschreibt die Herstellung von Lösungen, welche Sulfachinoxalin in Form des Natriumsalzes sowie Diaveridin enthalten. Als Lösungsmittel dienen Propylenglykol, Polyäthylenglykol und ähnliche organische Lösungsmittel zusammen mit bis zu 1o Gew.% Wasser. Die Lösungen weisen nur eine verhältnismäßig niedrige Wirkstoffkonzentration auf und zeigen bei längerem Stehen eine unzureichende Stabilität. Besonders schwerwiegend ist, daß sie bei Verdünnung mit größeren Mengen Wassers augenblicklich eine Ausfällung des Wirkstoffes ergeben. Aufgrund der Verwendung des Sulfonamids in Form eines Alkalisalzes reagieren die Lösungen stark alkalisch, was ihre Verwendbarkeit einschränkt und ihre Stabilität ungünstig beeinflußt. An der Luft verändern sich die Lösungen unter Gelbfärbung, so daß sie unter Sauerstoffausschluß aufbewahrt werden müssen.is coming. The EI-PS 198/66 describes the preparation of solutions which sulfachinoxaline in the form of the sodium salt as well as diaveridin. Propylene glycol, polyethylene glycol and similar organic solvents are used Solvent together with up to 10% by weight of water. The solutions only have a relatively low concentration of active ingredient and show insufficient stability when standing for a long time. What is particularly serious is that they are diluted with larger amounts of water result in an instant precipitation of the active ingredient. Because of the use of the sulfonamide in the form of an alkali salt, the solutions have a strongly alkaline reaction, which limits their usability and adversely affects their stability. When exposed to air, the solutions change their color to yellow, so that they must be stored in the absence of oxygen.

Das Gleiche gilt auch für die aus der AU-PS 27o 869 bekanntgewordenen Lösungen, welche das Natriumsalz des Sulfonamids und den Potentiator in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst enthalten. Als organische Lösungsmittel sind unter anderem Polyathylenglykoläther des Tetrahydrofurfurylalkohols, bestimmte Glykole sowie Glycerinformal (Gemische aus 4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolan und 5-Hydroxy-1,3-dioxan) genannt. Aufgrund ihres hohen pH-Wertes, welcher in der Regel oberhalb von 1o liegt, müssen diese Lösungen luftdicht in Ampullen abgefüllt und nach Zusatz zu einer InfusionsträgerlösungThe same applies to those made known from AU-PS 27o 869 Solutions containing the sodium salt of sulfonamide and the potentiator in a mixed solvent of water and an organic water-miscible solvent in dissolved form. As organic solvents are below other polyethylene glycol ethers of tetrahydrofurfuryl alcohol, certain glycols as well as glycerol formal (mixtures of 4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane and 5-hydroxy-1,3-dioxane). Due to their high pH value, which is usually above of 1o, these solutions must be filled airtight in ampoules and after addition to an infusion carrier solution

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alsbald verbraucht werden. Für die Herstellung von oral verabreichbaren Zubereitungen sind sie nicht geeignet.will be used up soon. They are not suitable for the production of orally administrable preparations.

Der Erfindung liegt demgegenüber in erster Linie die Aufgabe zugrunde, Sulfonamid/Potentiatorlösungen zu schaffen, welche neutral reagieren und vollständig stabil sind. Die Lösungen sollen wasserhaltig oder mit Wasser verdünnbar sein, so daß sie gewünschtenfalls wäßrigen Infusionsträgerlösungen zugesetzt werden können.In contrast, the invention is primarily based on the task of creating sulfonamide / potentiator solutions, which react neutrally and are completely stable. The solutions should contain water or can be diluted with water be so that they, if desired, aqueous infusion carrier solutions can be added.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß diese Aufgabe trotz der bisherigen vergeblichen Versuche der Fachwelt gelöst werden kann, wenn man für die Herstellung der Lösungen als Lösungsmittel Glycerinformal in Kombination mit bestimmten Lösungsvermittlern einsetzt oder das sauer reagierende Glycerinformal (pH 5,6) durch Zusatz von Alkanolamin, vorzugsweise Triäthanolamin, auf einen neutralen pH-Wert (etwa 6,5 bis 7,5) bringt.It has been found, surprisingly, that this task can be achieved despite previous unsuccessful attempts by experts can be solved if glycerol formal in combination as a solvent for the preparation of the solutions with certain solubilizers or the acidic glycerol formal (pH 5.6) by adding Alkanolamine, preferably triethanolamine, brings to a neutral pH (about 6.5 to 7.5).

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß wasserhaltige und/ oder mit wäßrigen Trägerlösungen verdünnbare stabile Sulfonamid/Potentiatorlösungen, welche etwa 5 bis 10 Gew.% der Wirkstoffkombination mit einem Wirkstoffverhältnis von SuIfonamid zu Potentiator von etwa 4 bis 6:1 enthalten und welche dadurch gekennzeichnet sind, daß die Wirkstoffe in Glycerinformal unter Zusatz von - jeweils bezogen auf das Glycerinformal - 20 bis 50 Gew.% Äthanol und/oder 4 bisThe invention accordingly relates to stable stable solutions which contain water and / or can be diluted with aqueous carrier solutions Sulfonamide / potentiator solutions, which contain about 5 to 10% by weight of the active ingredient combination with an active ingredient ratio of SuIfonamid to potentiator of about 4 to 6: 1 and contain which are characterized in that the active ingredients in glycerol formal with the addition of - each based on the Glycerin formal - 20 to 50 wt% ethanol and / or 4 to

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10 Gew.% Polyvinylpyrrolidon und/oder 4 bis 10 Gew.% eines neutralen Gemisches eines Alkali- oder Aminsalzes einer ein- oder mehrbasischen organischen Oxysäure mit der freien Säure und/oder Alkanolamin bis zum Erreichen eines pH von 6,5 bis 7,5 gelöst sind. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Stabilität der Lösungen unter bestimmten Verhältnissen, insbesondere bei Verwendung von Glycerinformal/Äthanol oder Glycerinformal/Alkanolamin als Lösungsmittelsystem, durch Zusatz eines Äthylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymeren noch gesteigert werden. 10% by weight polyvinylpyrrolidone and / or 4 to 10% by weight of one neutral mixture of an alkali or amine salt of a monobasic or polybasic organic oxyacid with the free Acid and / or alkanolamine are dissolved until a pH of 6.5 to 7.5 is reached. According to a preferred embodiment of the invention can affect the stability of the solutions under certain conditions, especially when using of glycerin formal / ethanol or glycerin formal / alkanolamine as a solvent system, by adding an ethylene oxide / propylene oxide block copolymer can still be increased.

Die erfindungsgemäßen Lösungen können sowohl als wasserfreie Konzentrate, welche ohne Ausfällungserscheinungen mit Wasser verdünnbar sind, als auch als wasserhaltige Zubereitungen hergestellt werden. Insbesondere für die Verdünnbarkeit mit größeren Wassermengen sind die erfindungsgemäß vorgesehenen zusätzlichen Lösungsvermittler von ausschlaggebender Bedeutung, da anderenfalls eine Ausfällung der Wirkstoffe beobachtet wird. So wird beispielsweise eine klare Mischbarkeit mit Wasser oder wäßrigen Trägerlösungen erreicht, wenn man der Lösung der Wirkstoffkombination in Glycerinformal allein oder in einem Gemisch aus Glycerin einem Gemisch aus Glycerinformal und Äthanol Polyvinylpyrrolidon zusetzt. Den gleichen Effekt erreicht man durch Zugabe der Alkalioder Aminsalze organischer Oxysäuren, wie Milchsäure,The solutions according to the invention can be used both as anhydrous Concentrates, which can be diluted with water without precipitation phenomena, as well as those containing water Preparations are made. In particular for the dilutability with larger amounts of water are those according to the invention provided additional solubilizer of crucial importance, otherwise a Precipitation of the active ingredients is observed. For example, a clear miscibility with water or aqueous Carrier solutions achieved when the solution of the active ingredient combination in glycerol formal alone or in polyvinylpyrrolidone is added to a mixture of glycerol and a mixture of glycerol formal and ethanol. The the same effect can be achieved by adding the alkali or amine salts of organic oxyacids, such as lactic acid,

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Zitronensäure, Salicylsäure, Glucuronsäure oder Glucuronsäurelakton. Als Amine kommen insbesondere Alkylamine, z.B. Diäthylenamin, und Alkanolamine, z.B. Triäthanolamin in Frage. Besonders bevorzugte Verbindungen sind
Natriumlaktat, -citrat und -salicylat sowie Diäthylenamin- oder Triäthanolaminlaktat. Das Verhältnis von Base zu
Oxysäure wird dabei so gewählt, daß das Gemisch neutral reagiert. Meist ist hierzu ein Überschuß an Säure erforderlich. Citric acid, salicylic acid, glucuronic acid or glucuronic acid lactone. Particularly suitable amines are alkylamines, for example diethylenamine, and alkanolamines, for example triethanolamine. Particularly preferred compounds are
Sodium lactate, citrate and salicylate as well as diethylenamine or triethanolamine lactate. The ratio of base to
Oxy acid is chosen so that the mixture reacts neutrally. An excess of acid is usually required for this.

Mit Hilfe der Erfindung wird es erstmals möglich, oral verabreichbare Sirups oder Säfte herzustellen, in welchen die Wirkstoffe nicht suspendiert, sondern klar gelöst sind. Dies wird dadurch erreicht, daß sich in den erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmittelkombinationen nicht nur die Wirkstoffe, sondern auch die für derartige Zubereitungen erforderlichen Geschmacksstoffe (z.B. Anisol, Caramelöl, Vanillin) und Süßungsmittel (Zucker, Natriumcyclamat, Saccharin) in der jeweils benötigten
Konzentration lösen lassen. Dies ist deshalb besonders überraschend, weil sich die Süßungsmittel nicht in GIycerinformal lösen lassen. Durch Zusatz von Äthanol und Wasser gelingt es jedoch, diese Zusatzstoffe in Lösung zu bringen, ohne daß die Wirkstoffe selbst ausfallen.
Sogar eine geringe Menge Kochsalz, das zur Geschmacksabrundung nützlich ist, kann ohne weiteres zugefügt werden. With the help of the invention it is possible for the first time to produce orally administrable syrups or juices in which the active ingredients are not suspended but are clearly dissolved. This is achieved by the fact that in the solvent combinations used according to the invention not only the active ingredients, but also the flavorings (e.g. anisole, caramel oil, vanillin) and sweeteners (sugar, sodium cyclamate, saccharin) required for such preparations are in the respective required
Let concentration dissolve. This is particularly surprising because the sweeteners cannot be dissolved in glycerol formal. By adding ethanol and water, however, it is possible to bring these additives into solution without the active ingredients themselves precipitating.
Even a small amount of table salt, which is useful for flavoring, can easily be added.

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In der galenischen Literatur über die Sulfonamid/Potentiatorkombinationen werden die Frage der Korngröße der Wirkstoffe und die Notwendigkeit der Beifügung oberflächenaktiver Hilfsstoffe sehr breit erörtert, wobei es nicht nur um die Haltbarkeit der Suspensionen, sondern auch um die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe geht. Es liegt auf der Hand, daß die Verfügbarkeit in den erfindungsgemäßen Lösungen gegenüber den vorbekannten Suspensionen erheblich verbessert ist.In the galenic literature on the sulfonamide / potentiator combinations the question of the particle size of the active ingredients and the need to add more surface-active ingredients Excipients discussed very broadly, whereby it is not only about the shelf life of the suspensions, but also about the bioavailability of the active ingredients goes down. It is obvious that the availability in the inventive Solutions compared to the previously known suspensions is significantly improved.

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Lösungen für die parenterale Verabreichung, z.B. als Zusatz zu Infusionsträgerlösungen (physiologische Kochsalzlösungen oder Traubenzuckerlösungen) ist es lediglich erforderlich, die Lösungen keim- und pyrogenfrei zu erzeugen. Da die Lösungen hitzestabil sind, bietet ihre Sterilisation keine Schwierigkeiten. Für diese Anwendungsform eignen sich insbesondere solche Lösungen, welche zusätzlich Polyvinylpyrrolidon und/oder ein neutrales Gemisch eines Salzes einer organischen Oxysäure mit der freien Säure und/oder Alkanolamin bis zur neutralen Reaktion enthalten. When using the solutions according to the invention for the parenteral administration, e.g. as an additive to infusion carrier solutions (physiological saline solutions or Dextrose solutions) it is only necessary to produce the solutions free of germs and pyrogens. Since the If solutions are heat-stable, their sterilization presents no difficulties. Suitable for this type of application in particular those solutions which additionally contain polyvinylpyrrolidone and / or a neutral mixture of a Salt of an organic oxyacid with the free acid and / or alkanolamine contain up to a neutral reaction.

Zur näheren Erläuterung der Erfindung sollen die nachfolgenden Beispiele dienen.The following examples are intended to provide a more detailed explanation of the invention.

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example 1

Zur Herstellung eines Saftes wurden die folgenden Bestandteile miteinander in Lösung gebracht:To make a juice, the following ingredients were brought into solution with one another:

4/000 g Sulfmethoxazol4/000 g sulfmethoxazole

0,800 g Trimethoprim0.800 g trimethoprim

48/600 g Glycerinformal48/600 g glycerin formal

17/400 g Äthylalkohol17/400 g of ethyl alcohol

2,000 g Äthylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymer, Molekulargewicht 6 800 - bis 8 975 (im Handel unter der Bezeichnung "Pluronic F 68"2.000 g ethylene oxide / propylene oxide block copolymer, Molecular weight 6,800 to 8,975 (commercially available under the name "Pluronic F 68"

0,500 g Saccharinnatrium 1,500 g Natriumcyclamat 0,030 g Anisol 0,030 g Natriumchlorid destilliertes Wasser ad 100 000 ml0.500 g sodium saccharin 1.500 g sodium cyclamate 0.030 g anisole 0.030 g sodium chloride distilled water to 100,000 ml

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Es wurde ein Saft erhalten, in welchem alle Wirkstoffe klar gelöst waren und welcher sich auch bei längerer Lagerung als vollständig stabil erwies. Der bittere Geschmack der Wirkstoffe ist durch die Geschmacksstoffe und Süßungsmittel ausreichend korrigiert.A juice was obtained in which all the active ingredients were clearly dissolved and which was also found on prolonged storage proved to be completely stable. The bitter taste of the active ingredients is due to the flavors and sweeteners corrected sufficiently.

Example 2

Zur Herstellung eines Konzentrats wurden 2 g Sulfamethoxazol und o.4 g Trimethoprim in 15 ml Glycerinformal gelöst. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von 2 g Polyvinylpyrrolidon in 1o ml Äthylalkohol versetzt, worauf mit Glycerinformal auf 3o ml Lösung aufgefüllt wurde.2 g of sulfamethoxazole were used to prepare a concentrate and o.4 g of trimethoprim dissolved in 15 ml of glycerol formal. This solution was made with a solution of 2 g of polyvinylpyrrolidone added in 10 ml of ethyl alcohol, whereupon the solution was made up with glycerol formal to 3o ml.

Example 3

Zur Herstellung eines Konzentrats wurden 2 g Sulfamethoxazol und o.4 g Trimethoprim in 15 ml Glycerinformal gelöst und mit einer Lösung von 2 g Polyvinylpyrrolidon in 1o ml Wasser versetzt. Anschließend wurde mit Glycerinformal auf 3o ml Lösung aufgefüllt.To prepare a concentrate, 2 g of sulfamethoxazole and 4 g of trimethoprim were dissolved in 15 ml of glycerol formal and mixed with a solution of 2 g of polyvinylpyrrolidone in 10 ml of water. Glycerin formal was then added to 3o ml Solution filled up.

Example 4

Zur Herstellung eines Konzentrats wurden 2 g Sulfamethoxazol und o. 4 cj Trimethoprim in 15 ml Glycerinformal gelöst. Getrennt hiervon wurden 2 ml Triäthanolarnin mit Milchsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt, worauf mit Wasser auf 1o ml aufge-2 g of sulfamethoxazole were used to prepare a concentrate and o. 4 cj trimethoprim dissolved in 15 ml glycerol formal. Separated of this, 2 ml of triethanolamine were adjusted to pH 7 with lactic acid, whereupon it was made up to 10 ml with water.

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füllt wurde. Anschließend wurden die beiden Lösungen miteinander vermischt, worauf mit Glycerinformal auf 3o ml Lösung aufgefüllt wurde.was filled. The two solutions were then mixed with one another, whereupon glycerol formal to 3o ml Solution has been topped up.

Example 5

2 g SuIfamethoxazol und o.4 g Trimethoprim wurden in 15 ml Glycerinformal gelöst. Getrennt hiervon wurden 1 ml Diäthylenamin mit Milchsäure auf den pH-Wert 7 gebracht, worauf mit Wasser auf 1o ml aufgefüllt wurde. Beide Lösungen wurden miteinander vermischt, worauf mit Glycerinformal auf 3o ml Lösung aufgefüllt wurde.2 g of sulfamethoxazole and 4 g of trimethoprim were in 15 ml Glycerin formal dissolved. Separately from this, 1 ml of diethylenamine was brought to pH 7 with lactic acid, followed by with Water was made up to 10 ml. Both solutions were mixed with one another, whereupon glycerol formal to 3o ml Solution has been topped up.

Example 6

2 g SuIfamethoxazol und ο.4 g Trimethoprim wurden in 15 ml Glycerinformal gelöst. Getrennt hiervon wurden 2 g Natriumlaktat in 1o ml Wasser gelöst und mit Milchsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt. Die Lösungen wurden miteinander vermischt und mit Glycerinformal auf 3o ml Lösung aufgefüllt.2 g sulfamethoxazole and ο.4 g trimethoprim were in 15 ml Glycerin formal dissolved. Separately, 2 g of sodium lactate were dissolved in 10 ml of water and treated with lactic acid pH 7 adjusted. The solutions were mixed with one another and made up to 30 ml of solution with glycerol formal.

Example 7

2 g SuIfamethoxazol und o.4 g Trimethoprim wurden in 15 ml Glycerinformal gelöst. Getrennt hiervon wurden 2 g Natriumcitrat in 1o ml Wasser gelöst und durch Zusatz von Zitronen-2 g of sulfamethoxazole and 4 g of trimethoprim were in 15 ml Glycerin formal dissolved. Separately from this, 2 g of sodium citrate were dissolved in 10 ml of water and, by adding lemon juice

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säure auf den pH-Wert 7 eingestellt. Nach Vermischen beider Lösungen wurde mit Glycerinformal auf 30 ml Lösung aufgefüllt. acid adjusted to pH 7. After mixing both Solutions were made up to 30 ml of solution with glycerol formal.

Example 8

2 g Sulfaitiethoxazol und 0,4 g Trimethoprim wurden in 15 ml Glycerinformal gelöst. Getrennt hiervon wurden 2 g Natriumsalicylat in 10 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von Salicylsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt. Beide Lösungen wurden miteinander vermischt und anschließend durch Zusatz von Äthylalkohol auf 30 ml Lösung aufgefüllt.2 g sulfaitiethoxazole and 0.4 g trimethoprim were in 15 ml Glycerin formal dissolved. Separately, 2 g of sodium salicylate was dissolved in 10 ml of water and added with salicylic acid adjusted to pH 7. Both solutions were mixed with one another and then by adding Ethyl alcohol made up to 30 ml of solution.

Example 9

2 g Sulfamethoxazol und 0,4 g Trimethoprim wurden in 2O ml Glycerinformal gelöst und mit Äthanol auf 25 ml aufgefüllt, Mit Triäthanolamin wurde auf pH 7 eingestellt.2 g sulfamethoxazole and 0.4 g trimethoprim were in 2O ml Glycerin formal dissolved and made up to 25 ml with ethanol. The pH was adjusted to 7 with triethanolamine.

Example 10

2 g Sulfamethoxazol und 0,4 g Trimethoprim wurden mit 0,5 g Polyvinylpyrrolidon in 10 ml Glycerinformal gelöst und mit 1,2-Propylenglykol auf 20 ml aufgefüllt, worauf mit O,35 g Triäthanolamin auf pH 7 eingestellt wurde.2 g of sulfamethoxazole and 0.4 g of trimethoprim were added with 0.5 g Polyvinylpyrrolidone dissolved in 10 ml of glycerol formal and made up to 20 ml with 1,2-propylene glycol, whereupon with 0.35 g Triethanolamine was adjusted to pH 7.

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Die Konzentrate der Beispiele 2 bis 10 eignen sich einmal für die Herstellung von Säften oder Sirups für die orale Verabreichung. In diesen Fällen müssen, wie in Beispiel 1 beschrieben, noch Geschmacksstoffe und Süßungsmittel zugesetzt werden, um den bitteren Geschmack der Wirkstoffe zu überdecken.The concentrates of Examples 2 to 10 are suitable on the one hand for the production of juices or syrups for oral use Administration. In these cases, as described in Example 1, flavorings and sweeteners must also be added to mask the bitter taste of the active ingredients.

Andererseits sind die Konzentrate der Beispiele 2 bis 10 auch für die parenterale Verabreichung geeignet, wobei ihre neutrale Reaktion besonders wertvoll ist. Die Mischbarkeit der Konzentrate mit wäßrigen Lösungen ist so gut, daß sich handelsfertige Infusionslösungen mit Gehalt an Sulfonamid/ Potentiator herstellen lassen. Bei der Anwendung ist es dann nicht mehr erforderlich, das in Ampullen abgefüllte Konzentrat vor der Infusion in eine Trägerlösung zu geben, sondern es steht sofort die fertige Infusionslösung zur Verfügung.On the other hand, the concentrates of Examples 2 to 10 are also suitable for parenteral administration, with their neutral response is particularly valuable. The miscibility of the concentrates with aqueous solutions is so good that Prepare ready-to-use infusion solutions with sulfonamide / potentiator content. In the application it is then it is no longer necessary to add the concentrate filled into ampoules to a carrier solution before the infusion, the finished infusion solution is available immediately.

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Claims

λι water-containing and / or dilutable with aqueous carrier solutions, stable sulfonamide / potentiator solutions, which contain about 5 to 10 GeWi% of the active ingredient combination with an active ingredient ratio of sulfonamide to potentiator of about 4 to 6: 1, characterized in that the active ingredients in glycerol with addition of - in each case based on the glycerol formal - 20 to 50% by weight of ethanol and / or 4 to 10% by weight of polyvinylpyrrolidone and / or 4 to 10% by weight of a neutral mixture of an alkali or amine salt of a monobasic or polybasic organic oxy acid with the free acid and / or alkanolamine are dissolved until a pH value of 6.5 to 7.5 is reached.

2. Solutions according to claim 1, characterized in that they also contain an ethylene oxide / propylene oxide block copolymer contain.

3. Orally administrable therapeutic composition in the form of a juice based on a solution according to claims 1 or 2, characterized by one Content of about 5% by weight of the active ingredient combination and also of customary flavors and sweeteners in about 45 to 55% by weight glycerin formal, about

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15 to 20% by weight of ethanol, about 1 to 4% by weight of ethylene oxide / propylene oxide block copolymer and water as a supplement to 100% by weight

ugs: blü: bü

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