CH671881A5 - - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG DESCRIPTION
Die Erfindung betrifft eine Temazepam (3-Hydroxydi-azepam)zusammensetzung. The invention relates to a temazepam (3-hydroxydi-azepam) composition.
Die Zusammensetzung ist eine flüssige Temazepamzube-reitung, die zur oralen Verabreichung geeignet ist. Kapseln, die Temazepam zur oralen Verabreichung enthalten, sind schon bekannt, und das Ziel zur Entwicklung einer flüssigen Zubereitung des-Arzneimittels war es, eine schnellere Absorption und somit eine schnelle Herbeiführung des Schlafes zu fördern, sowie für praktische Ärzte und Patienten eine nützliche Alternative zur Verfügung zu stellen. The composition is a liquid temazepam preparation suitable for oral administration. Capsules containing temazepam for oral administration are already known, and the goal of developing a liquid preparation of the drug has been to promote faster absorption and hence rapid sleep, as well as a useful alternative for practitioners and patients To make available.
Temazepam ist nur leicht löslich in Wasser und in wässri-ger Lösung instabil. Bei längerem Stehen neigen Temazepam selbst und seine Zersetzungsprodukte somit dazu, aus wäss-riger Lösung auszufallen. Andererseits sind nichtwässrige Lösungsmittel im allgemeinen für menschlichen Verzehr unannehmbar. Temazepam is only slightly soluble in water and unstable in aqueous solution. When standing for a long time, temazepam itself and its decomposition products tend to precipitate out of an aqueous solution. On the other hand, non-aqueous solvents are generally unacceptable for human consumption.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine flüssige Temazepamzubereitung zur Verfügung zu stellen, die zur oralen Verabreichung geeignet und wohlschmeckend ist, während sie eine annehmbare Lagerbeständigkeit und Viskosität aufweist. The invention is therefore based on the object of providing a liquid temazepam preparation which is suitable for oral administration and is tasty, while having an acceptable shelf life and viscosity.
Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch eine gat-tungsgemässe Zusammensetzung gelöst, wie sie in Patentanspruch 1 definiert ist. According to the invention, this object is achieved by a generic composition as defined in claim 1.
Die Konzentration von Temazepam liegt vorzugsweise bei etwa 0,2%, was einer Konzentration von 10 mg/5 ml entspricht, d.h. eine Normaldosis pro Teelöffel. The concentration of temazepam is preferably about 0.2%, which corresponds to a concentration of 10 mg / 5 ml, i.e. a normal dose per teaspoon.
Der Lösungsvermittler sorgt dafür, das Temazepam und den (die) Geschmacksstoff(e) (die im allgemeinen wasserunlöslich sind) zu stabilisieren, dispergieren und komplexieren, und umfasst vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon (Povidon), das wenigstens 2% Gew./Vol. der Zusammensetzung ausmacht. The solubilizer acts to stabilize, disperse and complex the temazepam and flavor (s) (which are generally water-insoluble), and preferably comprises polyvinylpyrrolidone (povidone), which contains at least 2% w / v. of the composition.
Die Zusammensetzung enthält ein Lösungsmittelsystem, das typischerweise aus wasserfreiem Ethanol, Glycerin, einem Polyethylenglycol und einem sechswertigen Alkohol, wie Mannit oder Sorbit, gebildet ist. Das Ethanol wird benötigt als ein Lösungsmittel für das Temazepam, um die Viskosität der Zusammensetzung während der Herstellung und Verwendung auf einem annehmbaren niedrigen Niveau zu halten, und als Konservierungsmittel, um mikrobielles Wachstum zu hemmen. Die Menge an Ethanol sollte vorzugsweise etwa 10% nicht übersteigen. The composition contains a solvent system, which is typically formed from anhydrous ethanol, glycerin, a polyethylene glycol and a hexavalent alcohol, such as mannitol or sorbitol. The ethanol is needed as a solvent for the temazepam to keep the viscosity of the composition at an acceptable low level during manufacture and use and as a preservative to inhibit microbial growth. The amount of ethanol should preferably not exceed about 10%.
Das Polyethylenglycol kann Polyethylenglycol 100 sein, ist vorzugsweise aber Polyethylenglycol 400. Der sechswertige Alkohol ist vorzugsweise Sorbit, das leichter verfügbar ist und eine bessere Löslichkeit in Wasser hat als Mannit. Die Menge an Glycerin liegt vorzugsweise bei wenigstens 50% Gew./Vol. Diese Menge sollte nicht zu sehr erhöht werden, da dies den osmotischen Druck der Zusammensetzung erhöhen und zu einem «brennenden» Geschmack führen würde, während das Reduzieren des Glyceringehalts unter etwa 40% seine Wirkung als Konservierungsmittel verhindern würde. The polyethylene glycol can be polyethylene glycol 100, but is preferably polyethylene glycol 400. The hexavalent alcohol is preferably sorbitol, which is more readily available and has better solubility in water than mannitol. The amount of glycerin is preferably at least 50% w / v. This amount should not be increased too much, as this would increase the osmotic pressure of the composition and lead to a "burning" taste, while reducing the glycerol content below about 40% would prevent its action as a preservative.
Temazepam ist pH-empfindlich, wobei auch dessen eigene Zersetzung über die Zeit gesehen den pH der Zusammensetzung ändern kann. Daher ist eine Puffersubstanz erforderlich, und der anfängliche pH liegt vorzugsweise bei etwa 7,8. Geeignete Puffersubstanzen schliessen Dinatriumhydro-genphosphat (Natriumphosphat BP, wasserfrei) und Zitronensäuremonohydrat (wobei die Wassermenge, die in der geringen Menge Zitronensäure, die verwendet wird, vorhanden ist, vernachlässigbar ist) ein. Temazepam is pH sensitive, although its own decomposition can change the pH of the composition over time. Therefore, a buffer substance is required, and the initial pH is preferably about 7.8. Suitable buffers include disodium hydrogen phosphate (sodium phosphate BP, anhydrous) and citric acid monohydrate (the amount of water present in the small amount of citric acid used being negligible).
Der (die) Aromastoff(e) kann (können) Pfefferminzöl BP und/oder Zitronenöl umfassen. Das Zitronenöl ist vorzugsweise terpenfrei, um seine Wassermischbarkeit zu verbessern. The flavoring (s) may include peppermint oil BP and / or lemon oil. The lemon oil is preferably terpene-free to improve its water miscibility.
2 2nd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3rd
671 881 671 881
Die Zusammensetzung umfasst typischerweise zusätzlich einen Farbstoff, wie Chlorophyll, um ihren ästhetischen Eindruck zu verbessern. The composition typically additionally includes a dye, such as chlorophyll, to improve its aesthetic appearance.
Die Reihenfolge, in der die Bestandteile der Zusammensetzung vermischt werden, ist wichtig. Vorzugsweise besteht das Verfahren darin, dass die wässrige Lösung und die Puf-fersubstanz(en) zu einer ersten Lösung A kombiniert werden, dass der (die) alkoholischen) Bestandteil(e), der Lösungsvermittler und das Temazepam zu einer zweiten Lösung B kombiniert werden, dass die Lösungen A und B kombiniert werden, und dass der (die) Aromastoff(e) hinzugefügt werden. The order in which the ingredients of the composition are mixed is important. The method preferably consists in that the aqueous solution and the buffer substance (s) are combined to form a first solution A, the alcoholic constituent (s), the solubilizer and the temazepam are combined to form a second solution B. that solutions A and B are combined and that the flavoring (s) are added.
Die Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf ein Beispiel näher beschrieben. The invention is described in more detail below with reference to an example.
Beispiel example
Eine erfindungsgemässe Zusammensetzung wurde aus den Bestandteilen, die in der Tabelle aufgelistet sind, hergestellt. A composition according to the invention was produced from the components listed in the table.
Tabelle table
% Gew./Vol. (g/100ml) % W / v (g / 100ml)
mg/5 ml mg / 5 ml
Temazepam* Temazepam *
0,206 0.206
10 10th
Povidon (Kollidon 25) BP Povidon (Kollidon 25) BP
2,000 2,000
100 100
Polyethylenglycol 400 BP Polyethylene glycol 400 BP
5,000 5,000
250 250
absolutes Ethanol (wasserfrei) BP absolute ethanol (anhydrous) BP
8,800 8,800
440 440
Glycerin BP Glycerin BP
50,000 50,000
2500 2500
Natriumphosphat (wasserfrei) BP Sodium phosphate (anhydrous) BP
2,500 2,500
125 125
Zitronensäure citric acid
0,125 0.125
6,25 6.25
Chlorophyll <JJ> Chlorophyll <JJ>
0,012 0.012
0,60 0.60
Sorbitlösung (70%) BP Sorbitol solution (70%) BP
45,000 45,000
2250 2250
Pfefferminzöl BP Peppermint oil BP
0,035 0.035
1,75 1.75
Zitronenaroma Supara SL 2300 Lemon aroma Supara SL 2300
0,060 0.060
3 3rd
Glycerin BP Glycerin BP
auf 100,000 Vol.- to 100,000 vol.
Teile/5 ml Parts / 5 ml
* Ein Überschuss von 3% ist eingerechnet worden. Die Entscheidung, dieses einzurechnen, basierte auf den Versuchsergebnissen von Pilotproduktionschargen, bei denen Verluste zwischen 2 und 7 % auftraten. Es wird vermutet, dass die Verluste auf der hohen Viskosität der Temazepamlösung, die zum Glycerin hinzugefügt wird, beruhen. * A surplus of 3% has been included. The decision to include this was based on the test results from pilot production batches, in which losses of between 2 and 7% occurred. The losses are believed to be due to the high viscosity of the temazepam solution added to the glycerin.
Der Sorbitsirup wurde in einen rostfreien Stahlbehälter hineindispensiert und auf 60 °C erhitzt. Das wasserfreie Natriumphosphat wurde hinzugefügt und mit einem Hochlei-stungsrührer bis zur Auflösung verrührt. Die Mischung liess man auf etwa 40 JC abkühlen, und die Zitronensäure wurde hinzugefügt und mit einem Hochleistungsrührer bis zur Auflösung verrührt. Das Chlorophyll JJ wurde dann hinzugefügt und mit einem Hochleistungsrührer verrührt, bis eine gleichmässig grüne Lösung entstanden war. Die Mischung liess man etwa 24 Stunden lang auf Raumtemperatur (d.h. etwa 20 "C) abkühlen, und erhielt so Lösung A. The sorbitol syrup was dispensed into a stainless steel container and heated to 60 ° C. The anhydrous sodium phosphate was added and stirred with a high performance stirrer until dissolved. The mixture was allowed to cool to about 40 JC, and the citric acid was added and stirred with a high performance stirrer until dissolved. The chlorophyll JJ was then added and stirred with a high performance stirrer until a uniform green solution was formed. The mixture was allowed to cool to room temperature (i.e., about 20 "C) for about 24 hours to give Solution A.
In einen separaten rostfreien Stahlbehälter wurde Glycerin eingewogen, und das Polyethylenglycol 400 und 90% des Ethanols wurden dann hinzugefügt und mit einem Hochleistungsrührer verrührt. Unter kontinuierlichem Rühren wurde dann das Povidon langsam hinzugefügt und bis zur Auflösung verrührt. Das Temazepam wurde dann hinzugefügt und bis zur Auflösung verrührt, und man erhielt so Lösung B. Glycerin was weighed into a separate stainless steel container, and the polyethylene glycol 400 and 90% of the ethanol were then added and stirred with a high performance stirrer. The povidone was then slowly added with continuous stirring and stirred until dissolved. The temazepam was then added and stirred until dissolved to give solution B.
Die abgekühlte Lösung A wurde langsam zur Lösung B hinzugefügt, wobei mit einem Paddel verrührt wurde. Die Pfefferminz- und Zitronenaromen wurden dann hinzugefügt und verrührt. Die Aromabehälter wurden mit dem restlichen Ethanol gespült und die Waschflüssigkeiten zur Zubereitung hinzugefügt und verrührt. Die Zubereitung wurde mit Glycerin auf Volumen aufgefüllt und verrührt, und der pH wurde auf 7,6 bis 8,0 unter Verwendung von Zitronensäure oder, wenn dazu geeignet, konzentrierter Natriumhydroxidlösung eingestellt. The cooled solution A was slowly added to solution B, stirring with a paddle. The peppermint and lemon flavors were then added and stirred. The aroma containers were rinsed with the remaining ethanol and the washing liquids were added to the preparation and stirred. The preparation was made up to volume with glycerin and stirred and the pH was adjusted to 7.6 to 8.0 using citric acid or, if appropriate, concentrated sodium hydroxide solution.
Das erhaltene Produkt war eine klare, helle, viskose grüne Flüssigkeit mit dem Geruch und Geschmack von Zitrone und Pfefferminz. Der pH lag bei 20 °C zwischen 7,3 und 8,3 und das Gewicht pro ml zwischen 1,20 und 1,26 g bei 20 =C. Absorptionsspektren zeigten das Vorhandensein von Temazepam und Chlorophyll und das HPLC zeigte das Vorhandensein von 1,96 bis 2,2 mg pro ml (98 bis 110%) Temazepam. HPLC und spektrophotofluorometrische Analyse zeigten das Vorhandensein von nicht mehr als 2,5% organischen Verunreinigungen, einschliesslich nicht mehr als 0,5% 2-Me-thylamino-5-chlorbenzophenon und fluoreszierenden Abbauprodukten. Das GLC zeigte einen Ethanolgehalt zwischen 7,4 und 9% Gew./Vol. The product obtained was a clear, light, viscous green liquid with the smell and taste of lemon and peppermint. The pH was between 7.3 and 8.3 at 20 ° C and the weight per ml between 1.20 and 1.26 g at 20 = C. Absorption spectra showed the presence of temazepam and chlorophyll and HPLC showed the presence of 1.96 to 2.2 mg per ml (98 to 110%) temazepam. HPLC and spectrophotofluorometric analysis showed the presence of no more than 2.5% organic contaminants, including no more than 0.5% 2-methylamino-5-chlorobenzophenone and fluorescent degradation products. The GLC showed an ethanol content between 7.4 and 9% w / v.
Beim Stehenlassen blieb die Spezifikation des Produktes wie oben ausgeführt, nur dass der Temazepamgehalt auf nicht weniger als 1,8 mg/ml (90%) abnahm und das Verhältnis von organischen Verunreinigungen auf nicht mehr als 5% anstieg, einschliesslich nicht mehr als 2,5% 2-Methyl-amino-5-chlorbenzophenon und nicht mehr als 1,5% fluoreszierenden Abbauprodukten. Das Produkt blieb innerhalb dieser (annehmbaren) Grenzwerte für nicht weniger als 2'/a Jahre. When standing, the specification of the product remained as stated above, except that the temazepam content decreased to not less than 1.8 mg / ml (90%) and the ratio of organic impurities to not more than 5%, including not more than 2, 5% 2-methyl-amino-5-chlorobenzophenone and no more than 1.5% fluorescent degradation products. The product remained within these (acceptable) limits for no less than 2 '/ a years.
Zusätzlich wurde festgestellt, dass das Produkt annehmbar im Geschmack ist und eine schnelle Absorption begünstigt, wobei die therapeutischen Plasmaniveaus des Temaze-pams etwa 15 Minuten nach Einnahme erreicht wurden, im Vergleich zu 30 Minuten, die vorher mit Kapseln erzielt wurden. In addition, the product was found to be acceptable in taste and favored rapid absorption, with the therapeutic plasma levels of the tempam pam being reached approximately 15 minutes after ingestion, compared to 30 minutes previously achieved with capsules.
Die in der vorstehenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebigen Kombinationen für die Verwirklichung der Erfindung an ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein. The features of the invention disclosed in the above description and in the claims can be essential both individually and in any combination for the implementation of the invention in its various embodiments.
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