WO2000059468A1 - Suspension pharmaceutique buvable - Google Patents

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WO2000059468A1
WO2000059468A1 PCT/FR2000/000870 FR0000870W WO0059468A1 WO 2000059468 A1 WO2000059468 A1 WO 2000059468A1 FR 0000870 W FR0000870 W FR 0000870W WO 0059468 A1 WO0059468 A1 WO 0059468A1
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suspension
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PCT/FR2000/000870
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Christophe Lebon
Emmanuel Guerin
Pascal Suplie
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Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm
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    • A61P33/04—Amoebicides

Definitions

  • the present invention relates to a drinkable pharmaceutical composition intended for facilitated oral administration.
  • the oral administration of solid forms such as tablets can prove difficult or even dangerous for children and the elderly, who prefer chewable tablets, tablets which melt. in the mouth or in a spoon of water, granules, powders, solutions or suspensions
  • the active ingredients incorporated in these types of formulations sometimes have a bitter taste which persists for a long time and which cannot be effectively masked by the addition of a sweetener or flavoring agent
  • the taste and the taste-flavor are important criteria for the patient's acceptance of the drug
  • the active principle is generally coated with a lipid substance, either directly or after having been incorporated into a nucleus
  • the lipid substances used are for example a partially hydrogenated vegetable oil (EP 670 722), stearic acid and / or palmitic acid (FR 2 615 101), glyceryl t ⁇ palmitate (EP 664 701), a mixture of glyceryl monostearate and beeswax in the proportions 9 / 1 (EP 769 948)
  • the granules containing the active principle are coated with a soluble polymeric membrane at a pH greater than or equal to 5
  • the granules also contain 1 to 20% by weight of an acidic compound intended to reduce the dissolution of the membrane in the oral cavity Ibuprofen is an active ingredient with a bitter taste which has been the subject of numerous studies to formulate it in stable compositions in which its taste is masked
  • a solution of the prior art consists in coating the granules containing the Ibuprofen with a polymer intended to mask its bitter taste.
  • This polymer is for example a phthalate (WO 91/16043), a vinyl acetal (JP 91/83922), a cellulose acetate phthalate (WO 95/05166) or a methacrylic acid copolymer (EP 524 180)
  • the disadvantage of these formulations lies in the properties of the polymer used. Indeed, all the polymers of the prior art used to mask the taste of Ibuprofen causes the delayed release of the active principle so that its dissolution profile is modified.
  • Another solution of the prior art consists in preparing an aqueous suspension of Ibuprofen.
  • This suspension contains either a lipid substance and a surfactant (WO 94/25006, US 5 110 606, WO 96/22762, WO 94/05260), or a suspending agent, such as a polysaccharide (JP 98/182 449) , a mixture of cellulose and xanthan gum (EP 556,057), a mixture of polyethylene glycol and sodium carboxymethylcellulose (US 5,602,182), a mixture of xanthan gum and pregelatinized starch (EP 405,930) xanthan gum, microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose (EP 298 740).
  • a suspending agent such as a polysaccharide (JP 98/182 449) , a mixture of cellulose and xanthan gum (EP 556,057), a mixture of polyethylene glycol and sodium carboxymethylcellulose (US 5,602,182), a mixture of xanthan gum and pregelatinized starch (EP 405,930) xanthan
  • the object of the present invention is an oral pharmaceutical suspension consisting of a liquid phase in which one or more solid active ingredients is dispersed, characterized in that the soluble fraction of said active ingredient (s) in the liquid phase is less than 10% by weight, preferably 5% by weight, more preferably 1% by weight relative to the weight of the suspension.
  • the active principle is in the form of crystals, preferably crystals of dimension less than 500 microns, or formulated in granules or flexible spheroids.
  • the granules can be coated with a material intended either to ensure the modified or prolonged release of the active ingredient (s) attached to the center of the granules, or to mask the taste of the said active ingredient (s), or to avoid dissolving the active ingredient (s) in the liquid phase of the suspension.
  • the granules and spheroids have a final size of between 50 and 1000 microns, preferably between 200 and 600 microns. They consist of an inert core of size substantially between 100 and 350 microns and of spherical shape to which the active ingredient (s) is applied by means of a binder or by simple absorption if the active ingredients are in solution.
  • the granules are for example obtained by mounting the active ingredient (s) on a neutral support, consisting of sugar and starch.
  • the assembly can be carried out according to several techniques, such as dusting, spraying a solution, the MELT technique, or any other conventional technology known to those skilled in the art.
  • the neutral support coated with active principle is then optionally coated with a polymer film consisting of a single polymer or of a combination of several polymers or a succession of different layers of polymer, depending on the expected effect.
  • This step can be carried out using the various excipients and technologies well known to those skilled in the art. It is preferable to use aqueous solvents or the MELT technique.
  • Soft spheroids are the subject of applications FR 97 146 31 and FR 97 146 35 not yet published, the content of which is included by reference in the present application.
  • thermoplastic excipient has a melting point of between 25 and 100 ° C; it is characterized by a pasty to semi-solid consistency, at 20 ° C. It can be chosen among others from partially hydrogenated oils, beeswax and silicone waxes.
  • the polymeric material is preferably an acrylic, vinyl or cellulosic copolymer, to which a plasticizer is optionally added so that its percentage of elongation is greater than 50%.
  • the oral pharmaceutical suspension according to the invention advantageously consists of an aqueous liquid phase or consists of a mixture of water with a co-solvent, for example an oil, propylene glycol, glycerin or a sorbitol solution.
  • a co-solvent for example an oil, propylene glycol, glycerin or a sorbitol solution.
  • the active principle can be chosen without limitation from Ibuprofen, Secnidazoie hydrate, Erythromycin and its derivatives, Paracetamol, Tinidazole and Codeine.
  • the pharmaceutical oral suspension according to the invention contains a viscosity agent, a bulking agent and a preservative.
  • the viscosity agent is chosen from pharmaceutically acceptable viscosity agents, for example xanthan gum, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, carageenane, carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrolidone and carboxyvinyl copolymers.
  • the viscosity agent is preferably a carboxyvinyl copolymer, such as Carbopol ®. This viscosity agent has the advantage of being used in small quantities.
  • the viscosity agent represents 0.1 to 10%, preferably 0.1 to 2.5%, by weight relative to the weight of the suspension.
  • the bulking agent represents 10 to 70%, preferably 30 to 55%, by weight relative to the weight of the suspension.
  • the preservative represents 0.05 to 3%, preferably 0.1 to 1%, by weight relative to the weight of the suspension.
  • the preservative is chosen from methyl hydroxybenzoates, propyl hydroxybenzoates, alkylparabens and sorbic acid.
  • the oral suspension according to the invention may also contain at least one agent chosen from an alkalizing or acidifying agent, a flavoring agent, an antioxidant agent, a surface-active agent, a coloring agent, a stabilizing agent, a lubricating agent. and a sweetener.
  • at least one agent chosen from an alkalizing or acidifying agent, a flavoring agent, an antioxidant agent, a surface-active agent, a coloring agent, a stabilizing agent, a lubricating agent. and a sweetener.
  • the sweetener is chosen, for example, from natural or synthetic sweeteners such as sorbitol, sucrose, xylitol, aspartame, sodium saccharin, sodium cyclamate and their mixtures.
  • the flavoring agent is chosen, for example, from products with a mint, strawberry and banana flavor. It represents 0.1 to 3% by weight relative to the weight of the suspension.
  • the dye is for example a pigment with titanium dioxide or with iron oxide
  • the lubricating agent is for example talc, aluminum oxide or silica
  • the surfactant is for example chosen from sodium lauryl sulfate, polyethylene copolymers, nonionic polyoxypropylene copolymers and their mixtures
  • the surfactant preferably represents 0.1 to 10% by weight relative to the weight of the suspension
  • the suspension according to the invention is offered to the patient in ready-to-use liquid form or in the form of a reconstitutable powder.
  • the reconstitutable powder is prepared by mixing the active principle in the form of crystals, granules or spheroids, and the suspension adjuvant. It can be granulated according to the various conventional granulation techniques well known to those skilled in the art. The powder is then divided into vials or unit sachets The vials are large enough that the amount of water needed for reconstitution can be added
  • Example 1 suspension of Ibuprofen crystals.
  • a batch corresponding to 300 liters of suspension, ie 2000 vials of 150 ml, is prepared from the following formula
  • the content does not vary significantly during filling
  • the suspension remains homogeneous Stability tests performed under accelerated conditions
  • the suspension is made according to the following formula
  • the total parabens representing 0.1% o (w / w) of the suspension are a mixture of three esters of parahydroxybenzoates in the following proportions 73% Methylparaben 16% o Ethylparaben 11% Propylparaben This suspension is subjected to accelerated storage conditions (40 ° C and
  • the suspension is stable for six months under these conditions.
  • a microbiological test is carried out according to the method described in the European Pharmacopoeia 3rd ed.
  • the test meets the criteria of the European Pharmacopoeia 3rd ed
  • concentration of 0.1% (w /) in total parabens allows effective protection of the suspension
  • microgranules are produced by spraying successive layers of active ingredients and then a coating dispersion enabling the bitterness of the active principle to be masked.
  • the Ibuprofene granules titrated at 200 mg / g are added to obtain a suspension at 20 mg / ml of Ibuprofene.
  • the syrup is produced according to the previous examples.
  • microgranules are prepared as in Example 4.
  • the various dry components are mixed for 15 minutes in a cubic mixer.
  • the excipients are then granulated by adding purified water to the mixture, for a sufficient time.
  • the granules are dried at 35 ° C for 3 hours, then calibrated on a 1.25 mm mesh grid.
  • a quantity of sparkiets and granules is added according to the proportion defined in the table above.
  • the suspension is prepared by adding water to the bottle. By vigorous stirring, the granules are dispersed in the liquid phase. After 1 to 2 minutes at rest, the suspension is reacted. The granules are then homogeneously distributed in the liquid phase and remain in suspension.
  • microgranules are prepared as in Example 1.
  • microgranules are prepared as in Example 1.

Abstract

Cette invention concerne une suspension pharmaceutique buvable dans laquelle la fraction soluble du ou des principes actifs qu'elle contient est inférieure à 10 % en poids par rapport au poids de la suspension.

Description

"Suspension pharmaceutique buvable"
La présente invention concerne une composition pharmaceutique buvable destinée à une administration orale facilitée L'administration orale de formes solides comme les comprimés peut s'avérer difficile voire dangereuse pour les enfants et les personnes âgées, qui préfèrent des comprimés à mâcher, des comprimés qui fondent dans la bouche ou dans une cuillère d'eau, des granules, des poudres, des solutions ou des suspensions Les principes actifs incorporés dans ces types de formulations ont parfois un goût amer qui persiste longtemps et qui ne peut être masqué de façon efficace par l'addition d'un édulcorant ou d'un aromatisant Or le goût et l'arnère-goût sont des critères importants pour l'acceptance du médicament par le malade
Dans les suspensions buvables de principe actif amer déjà décrites dans l'art antérieur, le principe actif est généralement enrobé avec une substance lipidique, soit directement, soit après avoir été incorporé dans un noyau Les substances lipidiques utilisées sont par exemple une huile végétale partiellement hydrogénée (EP 670 722), l'acide stéaπque et/ou l'acide palmitique (FR 2 615 101 ), le tπpalmitate de glycéryle (EP 664 701), un mélange de monostéarate de glycéryle et de cire d'abeille dans les proportions 9/1 (EP 769 948)
Dans WO 91/16043, les granules contenant le principe actif sont enrobes d'une membrane polyméπque soluble à un pH supérieur ou égal à 5 Les granules contiennent également 1 à 20 % en poids d'un composé acide destiné à réduire la dissolution de la membrane dans la cavité orale L'Ibuprofène est un principe actif au goût amer qui a fait l'objet de nombreuses études pour le formuler dans des compositions stables dans lesquelles son goût est masqué
Une solution de l'art antérieur consiste à enrober les granules contenant l'Ibuprofène avec un polymère destiné à masquer son goût amer Ce polymère est par exemple un phtalate (WO 91/16043), un vinyl-acétal (JP 91/83922), un phtalate acétate de cellulose (WO 95/05166) ou un copolymère d'acide méthacrylique (EP 524 180) L'inconvénient de ces formulations réside dans les propriétés du polymère utilisé. En effet, tous les polymères de l'art antérieur utilisés pour masquer le goût de l'Ibuprofène provoque la libération retardée du principe actif si bien que son profil de dissolution est modifié. Une autre solution de l'art antérieur consiste à préparer une suspension aqueuse d'Ibuprofène. Cette suspension contient soit une substance lipidique et un tensio-actif (WO 94/25006, US 5 110 606, WO 96/22762, WO 94/05260), soit un agent de suspension, comme un polysaccharide (JP 98/182 449), un mélange de cellulose et de gomme xanthane (EP 556 057), un mélange de polyéthylèneglycol et de carboxyméthylcellulose de sodium (US 5 602 182), un mélange de gomme xanthane et d'amidon prégélatinisé (EP 405 930), un mélange de gomme xanthane, de cellulose microcristalline et de carboxyméthylcellulose (EP 298 740).
L'objet de la présente invention est une suspension pharmaceutique buvable constituée d'une phase liquide dans laquelle est dispersée un ou plusieurs principes actifs solides caractérisée en ce que la fraction soluble du ou desdits principes actifs dans la phase liquide est inférieure à 10 % en poids, de préférence 5 % en poids, de préférence encore 1 % en poids par rapport au poids de la suspension. Le principe actif est sous la forme de cristaux, de préférence des cristaux de dimension inférieure à 500 microns, ou formulés dans des granules ou des sphéroïdes souples.
Les granules peuvent être enrobés d'un matériau destiné soit à assurer la libération modifiée ou prolongée du ou des principes actifs fixés au centre des granules, soit à masquer le goût du ou desdits principes actifs, soit à éviter de solubiliser le ou les principes actifs dans la phase liquide de la suspension.
Les granules et les sphéroïdes ont une taille finale comprise entre 50 et 1000 microns, de préférence entre 200 et 600 microns. Ils sont constitués par un noyau inerte de taille sensiblement comprise entre 100 et 350 microns et de forme sphérique sur lequel est appliqué le ou les principes actifs au moyen d'un liant ou par simple absorption si les principes actifs sont en solution. Les granules sont par exemple obtenus par montage du ou des principes actifs sur un support neutre, constitué de sucre et d'amidon.
Le montage peut être effectué selon plusieurs techniques, comme le poudrage, la pulvérisation d'une solution, la technique MELT, ou toute autre technologie classique connue de l'homme de l'art.
Le support neutre enrobé de principe actif est ensuite éventuellement enrobé d'un film polymérique constitué d'un seul polymère ou d'une combinaison de plusieurs polymères ou une succession de différentes couches de polymère, en fonction de l'effet attendu. Cette étape peut être réalisée en utilisant les différents excipients et technologies bien connues de l'homme du métier. On utilisera de préférence des solvants aqueux ou la technique MELT.
Les sphéroïdes souples font l'objet des demandes FR 97 146 31 et FR 97 146 35 non encore publiées, dont le contenu est inclus par référence dans la présente demande.
Ces sphéroïdes sont constitués d'un noyau et/ou d'une couche enrobant ledit noyau contenant au moins un excipient thermoplastique, enrobée d'un film souple déformable à base d'un matériau polymérique dont la température de transition vitreuse est inférieure à 30°C. L'excipient thermoplastique a un point de fusion compris entre 25 et 100°C ; il est caractérisé par une consistance pâteuse à semi-solide, à 20°C. Il peut être choisi entre autres parmi les huiles partiellement hydrogénées, la cire d'abeille et les cires de silicone.
Le matériau polymérique est de préférence un copolymère acrylique, vinylique ou cellulosique, auquel on ajoute éventuellement un plastifiant pour que son pourcentage d'élongation soit supérieur à 50 %.
La suspension pharmaceutique buvable selon l'invention est avantageusement constituée d'une phase liquide aqueuse ou constituée d'un mélange d'eau avec un co-solvant, par exemple une huile, le propylène glycol, la glycérine ou une solution de sorbitol. Le principe actif peut être choisi de façon non limitative parmi l'Ibuprofène, le Secnidazoie hydrate, l'Erythromycine et ses dérivés, le Paracétamol, le Tinidazole et la Codéine.
La suspension pharmaceutique buvable selon l'invention contient un agent de viscosité, un agent de charge et un agent conservateur.
L'agent de viscosité est choisi parmi les agents de viscosité pharmaceutiquement acceptables par exemple la gomme xanthane, l'hydroxy- propylméthylcellulose, la méthylcellulose, la carageenane, la carboxyméthylcellulose, la cellulose microcristalline, la polyvinylpyrolidone et les copolymères carboxyvinyliques.
L'agent de viscosité est avantageusement un copolymère carboxyvinylique, comme le Carbopol®. Cet agent de viscosité présente l'avantage d'être utilisé en faibles quantités.
L'agent de viscosité représente 0,1 à 10 %, de préférence 0, 1 à 2,5%, en poids par rapport au poids de la suspension.
L'agent de charge représente 10 à 70%, de préférence 30 à 55%, en poids par rapport au poids de la suspension.
L'agent conservateur représente 0,05 à 3%, de préférence 0,1 à 1 %, en poids par rapport au poids de la suspension. Le conservateur est choisi parmi les hydroxybenzoates de méthyle, les hydroxybenzoates de propyle, les alkylparabens et l'acide sorbique.
La suspension buvable selon l'invention peut en outre contenir au moins un agent choisi parmi un agent alcalinisant ou acidifiant, un agent aromatisant, un agent anti-oxydant, un agent tensio-actif, un agent colorant, un agent stabilisant, un agent lubrifiant et un édulcorant.
L'édulcorant est choisi par exemple parmi les édulcorants naturels ou synthétiques comme le sorbitol, le saccharose, le xylitol, l'aspartame, la saccharine sodique, le cyclamate sodique et leurs mélanges.
L'aromatisant est choisi par exemple parmi les produits au goût de menthe, de fraise et de banane. Il représente 0, 1 à 3% en poids par rapport au poids de la suspension. Le colorant est par exemple un pigment au dioxyde de titane ou à l'oxyde de fer
L'agent lubrifiant est par exemple le talc, l'oxyde d'aluminium ou la silice
L'agent tensio-actif est par exemple choisi parmi le lauryl sulfate de sodium, les copolymeres de polyethylene, les copolymeres de polyoxypropylene non ioniques et leurs mélanges
L'agent tensio-actif représente de préférence 0,1 à 10 % en poids par rapport au poids de la suspension
La suspension selon l'invention est proposée au patient sous forme liquide prête à l'emploi ou sous forme d'une poudre reconstituable
La poudre reconstituable est préparée en mélangeant le principe actif sous la forme de cristaux, de granules ou de sphéroïdes, et l'adjuvant de suspension Elle peut être granulée selon les différentes techniques de granulation classiques bien connus de l'homme du métier La poudre est ensuite répartie en flacons ou en sachets unitaires Les flacons sont suffisamment grands pour que la quantité d'eau nécessaire à la reconsitution puisse être ajoutée
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée
Exemple 1 : suspension de cristaux d'Ibuprofène.
Un lot correspondant à 300 litres de suspension soit 2000 flacons de 150 ml est préparé à partir de la formule suivante
Figure imgf000008_0001
Préparation n°1
Dans la cuve de 200 I, introduire l'eau (127 kg) à température ambiante, puis disperser par petites quantités le Carbopol® 971 P dans l'eau.
Homogénéiser avec une turbine defloculeuse pendant 1 heure à 1500 t mn puis pendant 4 heures à 800 t/mn.
Préparation n°2
Chauffer une cuve double enveloppe de 400 litres à 80°C et introduire l'eau (75 kg) à 80°C. Maintenir la température de l'eau entre 75°C et 80°C pendant la préparation.
Monter la turbine tripale E 200 mm sur l'agitateur RAYNERI DIRECT T 80.
Mettre en route et conserver l'agitation (200t/mn), tout au long de la préparation.
Disperser les conservateurs et l'arôme, attendre leur dissolution complète. Ajouter le saccharose et attendre sa dissolution complète (vérifier la limpidité de la solution), ajouter le sorbitol liquide 70% puis rincer le contenant avec de l'eau (6,3 kg)
Ajouter le colorant et poursuivre l'agitation jusqu'à obtenir une solution limpide Refroidir la la double enveloppe et attendre que la température de la solution soit redescendue à 35°C
Dans la cuve de 400 I, verser sous agitation (200t/mn), la préparation n°1 dans la préparation n°2 Homogénéiser (300 t/mn) pendant au moins 30 minutes Préparer une solution de NaOH 1 N
Sous agitation (300 à 500 t/mn), introduire progressivement une fraction de solution de NaOH 1 N Homogénéiser pendant 15 minutes
Introduire sous agitation (500 t/mn) l'Ibuprofène et homogénéiser pendant 1 heure
En maitenant l'agitation, ajouter le solde de la solution de NaOH 1 N puis contrôler le pH (5,4) Ajuster si besoin le pH à 5,4 avec le solde de la solution de NaOH 1 N
Homogénéiser pendant 2 heures (300 t/mn)
Effectuer le réglage du volume unitaire (150 ml) et procéder au remplissage des flacons Maintenir l'agitation dans la cuve de 400 litres et la cuve tampon pendant le remplissage des flacons Prélever des flacons en début, milieu et fin de remplissage
Résultats
Figure imgf000009_0001
La teneur ne varie pas de manière significative au cours du remplissage La suspension reste homogène Essais de stabilité réalisés dans des conditions accélérées
(40°C et 75 % d'humidité relative)
Figure imgf000010_0001
Exemple 2 : suspension de cristaux d'Ibuprofene,
On réalise dans l'exemple ci-dessous un lot correspondant à 10 000 flacons de 200 ml :
Figure imgf000010_0002
Préparation
La suspension d'Ibuprofene selon le même mode opératoire, en adaptant le matériel à la taille du lot. Une cuve de 2000 litres équipée d'une double enveloppe est utilisée pour la préparation, ainsi qu'une cuve de 500 litres pour la préparation de la dispersion de Carbomère. Résultats
Des prélèvements (1 à 12) sont réalisés en cours de vidange de la cuve de 2000 litres
2 lots de suspension sont réalisés et les teneurs sont les suivantes
Figure imgf000011_0001
Les teneurs sont homogènes, comprises dans les spécifications
Exemple 3 : suspension de cristaux d'Ibuprofene
On procède comme dans l'exemple 1
La suspension est fabriquée selon la formule suivante
Figure imgf000011_0002
Les parabens totaux représentant 0,1 %o (p/p) de la suspension sont un mélange de trois esters de parahydroxybenzoates dans les proportions suivantes 73 % Methylparaben 16 %o Ethylparaben 11 % Propylparaben Cette suspension est soumise à des conditions de stockage accélérées (40°C et
75 %> d'humidité relative),
Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
La suspension est stable six mois dans ces conditions.
Essais d'efficacité des conservateurs
Un essai microbiologique est réalisé selon la méthode décrite dans la Pharmacopée Européenne 3ème éd.
L'essai de la suspension de cristaux est réalisé contre une suspension placebo de même composition mais ne contenant aucun conservateur. • suspension avec conservateurs
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0004
suspension sans conservateur
Figure imgf000013_0002
L'essai répond aux critères de la Pharmacopée Européenne 3ème éd La concentration de 0,1 % (p/) en parabens totaux permet une protection efficace de la suspension
Exemple 4 : suspension de granules d'Ibuprofene contenant 20 mg/ml d'Ibuprofene
Formule des microgranules
Figure imgf000013_0003
Les microgranules sont fabriqués par pulvérisation de couches successives d'actifs puis de dispersion d'enrobage permettant de masquer l'amertume du principe actif.
Formule du sirop :
Figure imgf000014_0001
On ajoute les granules d'Ibuprofene titrés à 200 mg/g pour obtenir une suspension à 20 mg/ml d'Ibuprofene. Le sirop est fabriqués selon les exemples précédents.
Exemple 5 : suspension sèche de microgranules
Les microgranules sont préparés comme dans l'exemple 4
2) Formule du mélange adjuvant sec
Figure imgf000015_0001
Les différents composants secs sont mélangés pendant 15 minutes dans un mélangeur cubique.
Les excipients sont ensuites granulés par ajout d'eau purifiée dans le mélange, pendant un temps suffisant. Les granulés sont séchés à 35°C pendant 3heures, puis calibrés sur une grille de maille 1 ,25 mm.
Préparation finale : suspension d'Ibuprofene :
Figure imgf000015_0002
On ajoute une quantité de sparkiets et de granulés selon la proportion définie dans le tableau ci-desus.
La suspension est préparée par addition d'eau dans le flacon. Par agitation énergique, les granules sont dispersés dans la phase liquide. Après 1 à 2 minutes au repos, la suspension est réagitée. Les granules sont alors répartis de façon homogènes dans la phase liquide et semaintiennent en suspension. I
Exemple 6 : suspension de microgranules d'Ibuprofene
Figure imgf000016_0001
Essais de stabilité réalisés dans des conditions accélérées
(40°C et 75 % d'humidité relative)
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
Exemple 7 : suspension de microgranules de Secnidazole
1 ) Formule des microgranules
Figure imgf000017_0001
Les microgranules sont préparés comme dans l'exemple 1.
2) Formule du mélange adjuvant :
Figure imgf000017_0002
Préparation finale : suspension de Secnidazole,
Figure imgf000017_0003
Exemple 8 : suspension de microgranules d'Erythromycine
1) Formule des microgranules :
Figure imgf000018_0001
Les microgranules sont préparés comme dans l'exemple 1.
2) Formule du mélange adjuvant :
Figure imgf000018_0002
Exemple 9 : Suspension de microqranules d'Erythromycine
1) Formule des microqranules
Figure imgf000019_0001
2) Formule de la suspension dosée à 125 mg/5ml,
Figure imgf000019_0002
Exemple 10 : suspension de microgranules de Tinidazole
1 ) Formule des granules de Tinidazole
Figure imgf000020_0001
2) Formule de la suspension dosée à 50 mg/ml,
Figure imgf000020_0002

Claims

REVENDICATIONS
1. Suspension pharmaceutique buvable constituée d'une phase liquide dans laquelle est dispersée un ou plusieurs principes actifs solides, caractérisée en ce que la fraction soluble du ou desdits principes actifs dans la phase liquide est inférieure à 10 % en poids par rapport au poids de la suspension.
2. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 1 caractérisée en ce que la fraction soluble est inférieure à 5 % en poids, de préférence 1 %> en poids par rapport au poids de la suspension.
3. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le ou les principes actifs sont sous la forme de cristaux ou formulés dans des granules ou des sphéroïdes souples.
4. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 3 caractérisée en ce que les granules sont enrobés d'un matériau destiné à masquer le goût du ou des principes actifs ou à assurer la libération modifiée ou prolongée du ou des principes actifs.
5. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 3, caractérisée en ce que la granulométrie des cristaux est inférieure à 500 microns.
6. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 3 caractérisée en ce que la granulométrie des granules ou des sphéroïdes est comprise entre 50 et 1000 microns.
7. Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase liquide est aqueuse ou constituée d'un mélange d'eau et d'un co-solvant, comme une huile, le propylène glycol, la glycérine ou une solution de sorbitol.
8. Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi l'Ibuprofène, le Secnidazole Hydrate, l'Erythromycine et ses dérivés, le Paracétamol, le Tinidazole et la Codéine.
9. Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient un agent de viscosité, un agent de charge et un agent conservateur.
10. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'agent de viscosité est choisi parmi la gomme xanthane, l'hydroxy- propylméthylcellulose, la méthylcellulose, la carageenane, la carboxyméthylcellulose, la cellulose microcristalline, la polyvinylpyrolidone et les copolymeres carboxyvinyliques.
1 1. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce que l'agent de viscosité représente 0,1 à 10 %, de préférence 0,1 à 2,5%, en poids par rapport au poids de la suspension.
12. Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications 9 à 11 , caractérisée en ce que l'agent de charge représente 10 à 70%, de préférence 30 à 55%, en poids par rapport au poids de la suspension.
13. Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisée en ce que l'agent conservateur représente 0,05 à 3%, de préférence 0,1 à 1 %o, en poids par rapport au poids de la suspension.
14. Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications 9 à 13, caractérisée en ce que le conservateur est choisi parmi les hydroxybenzoates de méthyle, les hydroxybenzoates de propyle, les alkylparabens et l'acide sorbique.
15. Suspension pharmaceutique buvable selon l'une des revendications 9 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent choisi parmi un agent alcalinisant ou acidifiant, un agent aromatisant, un agent antioxydant, un agent tensio-actif, un agent colorant, un agent stabilisant, un agent lubrifiant et un édulcorant, l'édulcorant étant choisi parmi les édulcorants naturels ou synthétiques comme le sorbitol, le saccharose, le xylitol, l'aspartame, la saccharine sodique, le cyclamate sodique et leurs mélanges, l'agent aromatisant représentant 0,1 à 3%> en poids par rapport au poids de la suspension, le colorant étant un pigment au dioxyde de titane ou à l'oxyde de fer, l'agent tensio-actif étant choisi parmi le lauryl sulfate de sodium, les copolymeres de polyethylene, les copolymeres de polyoxypropylene non ioniques et leurs mélanges, et l'agent tensio-actif représentant 0,1 à 10 % en poids par rapport au poids de la suspension.
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