CN1351488A - 可饮用的药物悬浮液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可饮用药物悬浮液,其中该悬浮液所含的活性成分的可溶部分低于悬浮液重量的10重量%。

Description

可饮用的药物悬浮液
本发明涉及便于口服的可饮用药物组合物。
口服固体形式比如片剂，对于儿童和老人被证实可能是困难的，甚至是危险的，他们优选服用可以咀嚼的片剂、在口中或在盛水的汤匙中可以融化的片剂、小丸剂、粉剂、溶液或悬浮液。
在这类制剂中加入的活性成分有时带有苦味，此味道持续很久，加入甜味剂或芳香剂也无法有效地遮盖。但是苦味和后苦味对于病人能否接受一种药物是一个重要的指标。
在先有技术中已经叙述的苦味活性成分的可饮用悬浮液中，活性成分一般用脂类物质包衣，可以直接包衣，也可以在加入到核里以后再包衣。使用的脂类物质是比如部分氢化的植物油(EP-670,722)、硬脂酸和/或棕榈酸(FR-2,615,101)、三棕榈酸甘油酯(EP-664,701)、或单硬脂酸甘油酯和蜂蜡的9/1混合物(EP-769,948)。
在WO 91/16043中，含有活性成分的小丸剂被包上在pH值高于或等于5时可溶的聚合物膜。这些小丸剂还含有1-20重量％的酸性化合物，用来降低此膜在口腔中的溶解度。
布洛芬是一种苦味的活性成分，对该药进行了许多的研究，其目的是要配制成为苦味被遮盖的稳定的组合物。
先有技术的解决方案包括用遮盖其苦味的聚合物给含有布洛芬的小丸剂包衣。此聚合物是比如邻苯二甲酸酯(WO 91/16043)、乙烯基缩醛(JP91/83922)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(WO 95/05166)或甲基丙烯酸的共聚物(EP524180)。
这些配方的缺点在于使用的聚合物的性能。实际上，先有技术用来遮盖布洛芬味道的所有聚合物都会促使活性成分的延迟释放，因而其溶解曲线被改变。
先有技术的另一个解决方案包括制备布洛芬的水悬浮液。这种悬浮液含有脂类物质和表面活性剂(WO 94/25006、US-5,110,606、WO 96/22762和WO 94/05260)，或者是含有悬浮剂，如多糖(JP-98/182,449)、纤维素和黄原胶的混合物(EP 556 057)、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠的混合物(US-5,602,182)、黄原胶和预凝胶化淀粉的混合物(EP-405,930)、黄原胶、微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物(EP-298,740)。
本发明的主题是包括液相和在其中分散的一种或几种固体活性成分的可饮用药物悬浮液，此悬浮液的特征在于，在液相中所述活性成分的可溶部分低于悬浮液重量的10重量％，优选低于5重量％，更优选低于1重量％。
活性成分呈晶体状，优选是尺寸小于500μm的晶体，或者成型为小丸剂或柔软的球状体。
丸剂可以包上包衣，用来保证改变或延迟包埋在丸剂中心的活性成分的释放，或者用来遮盖所述活性成分的苦味，或者用来避免活性成分溶解于悬浮液的液相中。
这些丸剂和球形体的最终尺寸为50-1000μm，优选200-600μm。它们由尺寸基本为100-350μm的内核和借助于粘接剂或简单地吸收(如果活性成分是溶液的话)在上面涂布了活性成分的球形体构成。
此丸剂是通过比如将一种或几种活性成分涂布在由糖和淀粉组成的中性载体上得到的。
这种涂布可以按照许多技术来完成，比如粉末化、溶液雾化、MELT技术以及本领域专业人员已知的任何其他传统技术。
然后将包上活性成分的中性载体任选地包上聚合物薄膜，根据预期的效果不同，此薄膜由单一的一种聚合物组成，或者由多种聚合物结合或者不同的聚合物层逐层包衣。
此阶段可以使用不同的赋形剂和专业人员熟知的技术来进行。将优选使用含水的溶剂或MELT技术。
软的球状体是还没有公开的申请书FR 97 146 31和FR 97 146 35的主题，其内容包括在本申请书中作为参考。
这些球状体是由核和/或包裹所述核的包衣层组成，包括了至少一种热塑性的赋形剂，其包上了基于一种玻璃化转变温度低于30℃的聚合物材料制造的可变形软膜。
该热塑性赋形剂的熔点为25-100℃，其特征在于，在20℃下是半固态的糊状物。它特别可以选自部分氢化的油、蜂蜡和聚硅氧烷蜡。
聚合物材料优选是丙烯酸类、乙烯基类或纤维素类共聚物，在其中任选地加入增塑剂，使其伸长率大于50％。
本发明的可饮用药物悬浮液最好包括含水的液相或者包括水和一种助溶剂的混合物，此助溶剂是比如油、丙二醇、甘油或者山梨糖醇的溶液。
活性成分可以非限定地选自布洛芬、水合另丁硝唑、红霉素及其衍生物、4-乙酰氨基酚、磺甲硝咪唑和可待因。
按照本发明的可饮用药物悬浮液含有粘度试剂、填充剂和防腐剂。
粘度试剂选自可药用的粘度试剂，比如黄原胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、鹿角菜胶、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和羧基乙烯基共聚物。
粘度试剂最好是羧基乙烯基共聚物，比如Carbopol。该粘度试剂具有用量小的优点。
相对于悬浮液的重量，粘度试剂占0.1-10重量％，优选占0.1-2.5重量％。
相对于悬浮液的重量，填充剂占10-70重量％，优选占30-55重量％。
相对于悬浮液的重量，防腐剂占0.05-3重量％，优选占0.1-1重量％。
防腐剂选自羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸烷基酯和山梨酸。
本发明的可饮用悬浮液还可以含有至少一种选自碱化或酸化剂、芳香剂、抗氧化剂、表面活性剂、着色剂、稳定剂、润滑剂和甜味剂的试剂。
甜味剂选自天然或合成甜味剂，比如山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯、糖精钠、环己烷氨基磺酸钠和它们的混合物。
芳香剂选自比如具有薄荷、草莓或香蕉味道的化合物，相对于悬浮液的重量，其用量为0.1-3重量％。
着色剂是比如二氧化钛或氧化铁颜料。
润滑剂是比如滑石、氧化铝或二氧化硅。
表面活性剂选自比如月桂基硫酸钠、聚乙烯共聚物、非离子性聚氧丙烯共聚物和它们的混合物。
相对于悬浮液的重量，表面活性剂的用量优选为0.1-10重量％。
根据本发明的悬浮液是以可以立即使用的液体形式或以可以重新结构化的粉末形式给予患者的。
可以重新结构化的粉末是通过将呈晶体、丸剂或球状体的活性成分与悬浮助剂混合而制备的。它们可以按照专业人员所熟知的各种传统的成丸技术来制成丸剂。
然后把粉末分装到单剂的小瓶或小袋中。小瓶要足够大以装得下在使用时加入的必需量的水。
下面的实施例用来说明本发明而不对其范围构成限制。
实施例1：布洛芬晶体的悬浮液
由下面的配方制备一批300升悬浮液，即装入2000个150ml的小瓶。
             组分     生产配方
布洛芬蔗糖70％的非结晶山梨糖醇Carbomers(Carbopol971P)对羟基苯甲酸酯(Nipasept碱)草莓香精着色剂胭脂红A氢氧化钠(1N的溶液)净化水     6.00kg115.50kg18.30kg0.51kg0.35kg0.35kg0.010kg2.00kg208.30kg
制备#1
在一个200升的槽中在环境温度下加入水(127kg)，然后在此水中分散少量Carbopol971P。
在1500rpm下用抗絮凝涡轮均化该混合物1小时，然后在800rpm下均化4小时。
制备#2
将一个400升双夹套槽加热到80℃，在80℃下加入水(75kg)。在制备的过程中将水温保持在75-80℃。
在Raynery Direct T80搅拌器上安装200mm的三叶涡轮。
开始搅拌，并在整个制备的过程中保持搅拌(200rpm)。
分散防腐剂和芳香剂，使它们完全溶解。
加入蔗糖，使其完全溶解(证实溶液的透明度)，加入70％的液体山梨糖醇，然后用水(6.3kg)漂洗容器。
加入着色剂，并继续搅拌，直至得到透明的溶液。
冷却夹套，使溶液的温度降低到35℃。
在一个400升的槽中在搅拌(200rpm)下将1#制备物倒入2#制备物中。将该混合物均化(300rpm)至少30分钟。
制备1N的氢氧化钠溶液。
在搅拌(300-500rpm)下逐步加入一份1N氢氧化钠。均化15分钟。
在搅拌下(500rpm)加入布洛芬，并均化1小时。
保持搅拌，加入剩余的1N氢氧化钠溶液，然后检查pH值(5.4)。如果需要，用1N的氢氧化钠溶液将pH值调节到5.4。
将该混合物均化2小时(300rpm)。
将每份的体积调整到150ml，装入小瓶。在装瓶的过程中，在400升的槽和缓冲槽中保持搅拌。
在灌装的开始、中间和结束时取样。
结果
   开始     中间     结束
   1#小瓶     99     103     103.5
   2#小瓶     98.5     101.2     101.2
在灌装的过程中含量没有明显变化。悬浮液仍然是均匀的。在加速条件下进行的稳定性试验(40℃和相对湿度75％)
   T0    T1个月    T3个月
含量(mg/ml)   19.0     20.4     19.6
％游离(mg/5ml)   0.35     0.25     0.24
对羟基苯甲酸酯(mg/ml)   1.17     1.15     1.09
实施例2：布洛芬晶体的悬浮液在下面的实施例中，制备一批相当于10000个200ml的小瓶。
         组分
布洛芬晶体蔗糖70％的非结晶山梨糖醇Carbopol971PNipaginNipasol羟基苯甲酸乙酯草莓香精着色剂胭脂红A氢氧化钠净化水     40.0kg770.666kg122kg3.446kg1.707kg0.253kg0.373kg2.333kg0.067kg0.533kg1355kg
制备
按照同样的操作模式，采用一大批的材料。使用装有夹套的2000升的槽进行此制备，用一个500升的槽制备Carbomer的分散液。
结果
在2000升槽排空的过程中进行取样(1-12)。
制备两批悬浮液，含量如下：
    1     2     3     4     5     6     7     9    10    12
 58900   104  107.0  107.3  106  103.3   106  107.7
 58901   106.5  106.9  105.2  102.9  108.3  104.8   109.7  101.3   97.9
含量是均匀的，符合规格。实施例3：布洛芬晶体的悬浮液如实施例1进行操作。按照下面的配方制备悬浮液：
    组分   单剂配方150ml*    ％(w/w)
布洛芬蔗糖70％的非结晶山梨糖醇Carbomers(Carbopol971P)对羟基苯甲酸酯(Nipasept碱)草莓香精着色剂胭脂红A氢氧化钠净化水   3.000g57.800g9.150g0.260g0.175g0.175g0.005g0.040104.895g     1.71％32.93％5.21％0.15％0.10％0.10％0.003％0.02％59.78％
占悬浮液0.1重量％的对羟基苯甲酸酯是三种羟基苯甲酸酯的混合物，其组成如下：
—73％的对羟基苯甲酸甲酯
—16％的对羟基苯甲酸乙酯
—11％的对羟基苯甲酸丙酯
此悬浮液在加速的储存条件下(40℃和75％的相对湿度)经过处理，得到的结果汇总在下面表中。
    T0   T6个月
含量mg/g％游离mg/g     16.80.51     20.10.21
  T6个月
总菌株：(CFU/ml)     ＜1
酵母霉菌CFU/ml大肠杆菌：(CFU/ml)     ＜1无
在此条件下6个月，悬浮液是稳定的。
防腐剂效果试验
按照在《欧洲药典》第三版上叙述的方法进行微生物学试验。
相对于组成相同但不含任何防腐剂的空白对照剂进行晶体悬浮液的试验。
含有防腐剂的悬浮液
    接种         T0         14天         28天
    CFU     CFU   RF     CFU   RF     CFU   RF
  假铜绿色菌金黄色葡萄球菌大肠杆菌白色假丝酵母黑色曲霉   3.30×1061.26×1077.90×1061.00×1064.65×106    ＜1001.85×104＜1004.85×1035.45×104     ＜10＜10＜10＜107.10×103 2.8     ＜10＜10＜10＜104.65×103 3.0
欧洲药典3版   细菌   霉菌   酵母   结论
  符合   符合   符合   符合
不含防腐剂的悬浮液
  接种          T0           14天          28天
    CFU     CFU   RF     CFU    RF     CFU   RF
  假铜绿色菌金黄色葡萄球菌白色假丝酵母黑色曲霉  3.30×1061.26×1071.00×1064.65×106  3.85×1041.22×1061.02×1045.10×104     ＜10＜101.00×1033.40×104 32.1     ＜10＜104.10×1046.60×103 1.42.8
欧洲药典3版   细菌   霉菌   酵母   结论
  符合   符合   不符合   不符合
此试验符合欧洲药典第三版的规定。对羟基苯甲酸酯的总浓度0.1重量％能够有效地保护悬浮液。
实施例4：含有20mg/ml布洛芬的布洛芬小丸剂悬浮液
微颗粒配方
      组分     用量(g)  ％(w/w)
布洛芬中性物Eudragit E100Eudragit NE30D胶体二氧化硅滑石95％乙醇(溶剂)     1.194.640.0710.0600.0060.0240.52     9.235.70.550.460.040.18-
通过将活性剂逐层喷洒，然后喷洒包衣分散液来制造微颗粒，以遮盖活性成分的苦味。
糖浆配方：
    组分     ％(w/w)
Carbopol971P净化水布洛芬的小丸剂1N的NaOH70％的山梨糖醇结晶蔗糖Nipasept草莓香精[气泡]       0.14加至100％1.7加至pH＝5.53.430.80.10.13
以200mg/g加入布洛芬小丸剂，得到含20mg/ml布洛芬的悬浮液。按照前面的实施例制备糖浆。实施例5：微颗粒的干悬浮液如在实施例4的方法制备微颗粒2)干助剂混合物的配方：
    赋形剂   用量(g)  ％(w/w)
Carbopol971P蔗糖山梨糖醇柠檬酸三钠胭脂红草莓香精总对羟基苯甲酸酯总干质量水(润湿液)     46.01529153.010.00.611.05.01745.6120.0    2.6287.148.720.570.030.630.29100％
在一个立方形的混合机中将不同的干组分混合15分钟。
然后通过在混合物中加入净化水，经过足够的时间，使赋形剂成丸。在35℃下干燥此小丸剂3小时，然后在1.25mm筛孔的筛网上过筛。
最终制备：布洛芬的悬浮液
微颗粒(g)干助剂混合物(g)加入水的量(ml)60ml小瓶的布洛芬     67加至60ml1.2g
按照在上面的表格中规定的比例加入一定量的发泡粉和小丸剂。
在小瓶中加入水制备悬浮液。
通过强劲的搅拌，丸剂被分散在液相中。在放置1-2分钟后，重新搅拌悬浮液。这时丸剂就均匀地分布在液相中并保持在悬浮液中。实施例6：布洛芬微颗粒的悬浮液
    组分     单剂配方，150ml小瓶
       g       ％
布洛芬微颗粒Carbopol971P蔗糖山梨糖醇总对羟基苯甲酸酯草莓香精着色剂1M的氢氧化钠净化水        150.259.26.60.060.2＜0.01加至pH5.5qs      8.50.1133.753.750.10.1＜0.01加至pH5.5qs
在加速的条件下进行稳定性的试验(40℃和75％的相对湿度)
    T0   T1个月    T3个月
含量(mg/5ml)     103.3     98.1     108.2
％释放(mg/5ml)     0.52     0.63     0.70
    T0     T1个月     T3个月
总菌株    ＜1     ＜1     ＜1
酵母霉菌    ＜1     ＜1     ＜1
大肠杆菌    无     ND      无
实施例7：另丁硝唑微颗粒的悬浮液1)微颗粒的配方
    赋形剂     用量(g) 质量百分比(％)
水合另丁硝唑中性物PVP K30PEG 4000Eudragit NE30D滑石粉二氧化硅石蜡滑石粉95％乙醇(溶剂)微颗粒的质量     32.7510.2150.0410.2580.0620.0180.6340.3173.0197.295     20.9919.251.500.291.810.430.124.432.22
如实施例1制备微颗粒。2)助剂混合物的配方
Carbopol 971P冰糖Neosorb P100T柠檬酸三钠胭脂红草莓香精Nipasept水(润湿液)微颗粒的质量总干质量     0.1846.10.610.0340.0020.0440.020.487.00014.295     1.2842.674.270.280.020.310.14100％
最终准备：另丁硝唑悬浮液
微颗粒的质量(g)助剂混合物的质量(g)加入水量(ml)60ml小瓶中另丁硝唑的量    714.295加至60ml1.5g
实施例8：红霉素微颗粒的悬浮液1)微颗粒配方
    赋形剂     用量(g) 质量百分比(％)
红霉素中性物PVP K30细晶体蔗糖Eudragit L30D柠檬酸三乙酯Gelucire滑石粉溶剂微颗粒的质量     1.5003.2000.0580.1870.3000.0300.5280.264qs6.067     11.4824.490.441.442.304.042.02
如实施例1制备微颗粒。2)助剂混合物配方：
Carbopol 971P冰糖Neosorb P100T柠檬酸三钠胭脂红草莓香精Nipasept水(润湿液)微颗粒的质量总干质量     0.1846.1000.6100.040.0020.0440.020.487.00013.067     1.4046.684.670.310.020.340.15100％
实施例9：红霉素微颗粒的悬浮液1)微颗粒配方
    原料     配方(％)
中性物      23.77     涂粉涂覆
红霉素      23.55
Eudragit L30D      2.16
柠檬酸三乙酯      0.22
Eudragit L30D      4.97   第一层保护涂层
柠檬酸三乙酯      0.50
滑石粉      0.75
Precirol      2.24   第二层疏水涂层
滑石粉      1.12
Eudragit L30D      32.59   第三层保护涂层
柠檬酸三乙酯      3.26
滑石粉      4.89
2)含有125mg/5ml剂量的悬浮液的配方：
        原料   配方(％)
红霉素微颗粒     10.5
Avicel RC 591     3.4
净化水(qs)     52.6
60％的蔗糖     26.2
70％的液体山梨糖醇     5.6
Nipasept     0.1
草莓香精     0.1
柠檬酸     0.1
稠甘油     1.4
实施例10：磺甲硝咪唑微颗粒的悬浮液1)磺甲硝咪唑颗粒配方
    原料     配方(％)
中性物     6.02     涂层
磺甲硝咪唑     40.14
PVP K30     3.21
柠檬酸三乙酯     0.32
Eudragit L30D     4.97     保护涂层
柠檬酸三乙酯     0.50
滑石粉     0.75
Precirol     2.24     疏水涂层
滑石粉     1.12
Eudragit L30D     32.59     涂层
柠檬酸三乙酯     3.26
滑石粉     4.89
2)含有50mg/ml剂量的悬浮液的配方：
       原料   配方(％)
磺甲硝咪唑微颗粒     10.68
Carbomer 971P     0.13
晶体蔗糖     29.99
70％的液体山梨糖醇     4.73
Nipasept     0.10
草莓香精     0.10
氢氧化钠(粒料)     0.45
净化水     53.82

Claims (15)

1.包括液相和在其中分散的一种或几种固体活性成分的可饮用药物悬浮液，其特征在于，相对于该悬浮液的重量，在液相中的所述活性成分的可溶部分低于10重量％。
2.如权利要求1的可饮用药物悬浮液，其特征在于，相对于该悬浮液的重量，可溶部分低于5重量％，优选低于1重量％。
3.如权利要求1或2的可饮用药物悬浮液，其特征在于，活性成分是晶体的形状，或者配制成为小丸剂或柔软的球状体。
4.如权利要求3的可饮用药物悬浮液，其特征在于，该小丸剂被包衣，包衣的材料用来遮盖活性成分的苦味或者改变或延迟活性成分的释放。
5.如权利要求3的可饮用药物悬浮液，其特征在于，该晶体的尺寸小于500μm。
6.如权利要求3的可饮用药物悬浮液，其特征在于，该小丸剂或球状体的尺寸为50-1000μm。
7.如前面各项权利要求中任一项的可饮用药物悬浮液，其特征在于，该液相是含水的或者包括水与助溶剂的混合物，助溶剂如油、丙二醇、甘油或山梨糖醇溶液。
8.如前面各项权利要求中任一项的可饮用药物悬浮液，其特征在于所述活性成分选自布洛芬、水合另丁硝唑、红霉素及其衍生物、扑热息痛、磺甲硝咪唑和可待因。
9.如前面各项权利要求中任一项的可饮用药物悬浮液，其特征在于，它含有粘度试剂、填充剂和防腐剂。
10.如权利要求9的可饮用药物悬浮液，其特征在于，粘度试剂选自黄原胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、鹿角菜胶、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮和羧基乙烯基共聚物。
11.如权利要求9或10的可饮用药物悬浮液，其特征在于，相对于悬浮液的重量，粘度试剂的含量为0.1-10重量％，优选为0.1-2.5重量％。
12.如权利要求9-11中任一项的可饮用药物悬浮液，其特征在于，相对于悬浮液的重量，填充剂的含量为10-70重量％，优选为30-55重量％。
13.如权利要求9-12中任一项的可饮用药物悬浮液，其特征在于，相对于悬浮液的重量，防腐剂的含量为0.05-3重量％，优选为0.1-1重量％。
14.如权利要求9-13中任一项的可饮用药物悬浮液，其特征在于，防腐剂选自羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸烷基酯和山梨酸。
15.如权利要求9-14中任一项的可饮用药物悬浮液，其特征在于，它还含有至少一种选自碱化剂或酸化剂、芳香剂、抗氧化剂、表面活性剂、着色剂、稳定剂、润滑剂和甜味剂的试剂，
甜味剂选自山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯、糖精钠、环己烷氨基磺酸钠和它们的混合物，
芳香剂的含量占悬浮液重量的0.1-3重量％，
着色剂是二氧化钛或氧化铁颜料，
表面活性剂选自月桂基硫酸钠、聚乙烯共聚物、非离子性聚氧丙烯共聚物及其混合物，表面活性剂的含量占悬浮液重量的0.1-10重量％。
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