EP1986529A2 - Lagerstabile orale darreichungsform von amoxicillin und clavulansäure - Google Patents

Lagerstabile orale darreichungsform von amoxicillin und clavulansäure

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Publication number
EP1986529A2
EP1986529A2 EP07722835A EP07722835A EP1986529A2 EP 1986529 A2 EP1986529 A2 EP 1986529A2 EP 07722835 A EP07722835 A EP 07722835A EP 07722835 A EP07722835 A EP 07722835A EP 1986529 A2 EP1986529 A2 EP 1986529A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
packaged system
desiccant
air
drinking straw
tightly packaged
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07722835A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dieter Schateikis
Elke Sternberger
Iris Ziegler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1986529A2 publication Critical patent/EP1986529A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Definitions

  • the present invention relates to an airtight packaged system comprising
  • a combination of two independently prepared, multiparticulate pharmaceutical dosage forms consisting of an aqueous formulated dosage form containing amoxicillin trihydrate as a pharmaceutical active ingredient and from a separately prepared, preferably formulated, drug form containing potassium clavulanate as a pharmaceutical active substance, wherein the active ingredients in the combination in a nominal weight ratio of amoxicillin to clavulanic acid of 20: 1 to 1: 1, and
  • a preparation comprising at least one desiccant in such amounts that at storage of the packaged system under stress conditions of 40 ° C / 75% relative humidity up to 3 months amoxicillin trihydrate dimerized at most up to 1, 5 wt.% And the clavulanic acid be reduced to at most 10 wt.%.
  • Formulations comprising the antibiotic amoxicillin, as amoxycillin trihydrate, and potassium clavulanate as the ⁇ -lactamase inhibitor are known oral drugs for the treatment of bacterial infections such as otitis media, sinusitis, and upper and lower respiratory, urinary or skin infections in both children as well as in adults.
  • the pharmaceutical composition comprising amoxicillin trihydrate and potassium clavulanate can be compressed with conventional excipients as a powder mixture into tablets or can only be made available as a dry powder mixture, which is dispersed in water or aqueous liquids before the first intake. This dispersion is less suitable for continued therapy, especially for children and patients with dysphagia, as it is very difficult for such groups of patients to take pills.
  • the market-driven pharmaceutical formulations are formulations containing the two active ingredients, amoxicillin trihydrate and potassium clavulanate, in a nominal weight ratio of 4: 1, 6: 1, 7: 1 and 8: 1 in terms of amoxicillin and clavulanic acid.
  • Amoxicillin can be taken daily in amounts of 15 to 80 mg / kg / day with a corresponding pro rata amount of clavulanic acid.
  • the corresponding pharmaceutical formulations comprising the two active ingredients as dry powder-active substance mixtures, are preferably present in airtight containers, to which a drying agent can be added in order to exclude the decomposition of the potassium clavulanate by atmospheric water vapor.
  • a drying agent can be added in order to exclude the decomposition of the potassium clavulanate by atmospheric water vapor.
  • potassium clavulanate is very sensitive to water and decomposes under the action of moisture, such as. As water vapor. Accordingly, the preparation of potassium clavulanate and its formulation with amoxicillin trihydrate at the lowest possible humidity and the lowest possible temperatures, preferably below 20 0 C and a relative humidity of not more than 20%.
  • the dry powder-active substance mixtures are preferably distributed in airtight containers, from which the respective dose is taken after dispersion in an aqueous liquid. This can lead to inaccuracies in the dosage during subsequent therapy.
  • Object of the present invention was therefore, storage-stable, preferably multiparticulate dosage forms of amoxicillin trihydrate and potassium clavulanate, which are not powder mixtures of the active ingredients, preferably as a single dose to provide that do not have the disadvantages mentioned and therefore of children happy and of patients with Dysphagia can be well taken.
  • a combination of two independently prepared, multiparticulate pharmaceutical dosage forms consisting of a aqueous formulated dosage form comprising amoxicillin trihydrate as pharmaceutical active ingredient and from a separately formulated, preferably formulated, drug form containing potassium clavulanate as a pharmaceutical active substance, wherein the active ingredients in the combination in a nominal weight ratio of amoxicillin to clavulanic acid of 20: 1 to 1: 1 , and
  • a preparation comprising at least one desiccant in such amounts that at storage of the packaged system under stress conditions of 40 ° C / 75% relative humidity up to 3 months amoxicillin trihydrate dimerized at most up to 1, 5 wt.% And the clavulanic acid be reduced to at most 10 wt.%
  • the inventive system is characterized in that the two active ingredients, amoxicillin trihydrate and potassium clavulanate, not present as a powder mixture, but each prepared separately, preferably formulated into a multiparticulate dosage form such that the desired high drug loading of the individual particles with the respective Active ingredient is achieved and the mass or the volume of the individual particles is not increased so that it comes in particular in the aforementioned patient groups to an incomplete intake.
  • This is achieved, inter alia, by selecting the most favorable formulation variant for each of the two active ingredients without having to consider the second active ingredient of the combination and then combining the two formulations, preferably formulations, in the desired ratio.
  • the formulation of the amoxicillin trihydrate is aqueous, e.g. B.
  • the potassium clavulanate may preferably undiluted, ie as crystals or formulated with a high drug loading - provided that at temperatures below 25 ° C, preferably below 20 0 C, and a low relative humidity takes place - without through the 2.Wirkstoff Amoxicillin Traces of water that cause the decomposition of the Potassium clavulanate lead, be introduced.
  • effective protection of the dosage form comprising both dosage forms against exposure to atmospheric water vapor is necessary only when combining and then storing both dosage forms at a combined dose.
  • a desiccant preparation is added in such amounts that during storage of the airtight packaged system under stress conditions at 40 ° C / 75% relative humidity up to 3 months
  • Amoxicillin trihydrate at most up to 1, 5 wt.% Preferably up to 1, 0 wt.%, Particularly preferably up to 0.5 wt %, is dimerized after the protective water of hydration has also been completely or partially removed, and the clavulanic acid is degraded to not more than 10% by weight, preferably up to 5% by weight.
  • a desiccant formulation comprising a desiccant containing at least 25 mg water / g desiccant, preferably at least 27 mg water / g desiccant both at 40 ° C / 75% relative humidity and at 22 ° C / 80% relative humidity in each case within the first 24 hours of storage of an airtight packaged system according to the invention under the said conditions and at least 40 mg water / g desiccant, preferably at least 50 mg water / g desiccant in a subsequent storage up to a total of 7 days each at the absorbs the water absorption of the desiccant within the first 24 hours or after a total of 7 days each case when changing the storage condition of 22 ° C / 80% relative humidity to 40 ° C / 75% relative humidity at most doubles.
  • An amorphous silica preferably a precipitated silica or a silica gel or a fumed silica, is preferably suitable as the desiccant.
  • Silica gel is very particularly suitable as amorphous silica.
  • the amorphous silicic acid products are available on the market and are u. a. sold under the name "Syloide®” (from Grace Davidson, USA) or "Aerosile®” (from Degussa AG, Germany).
  • the respective active compounds are preferably formulated into granules, which are optionally subjected to further processing to the dosage form used.
  • These dosage forms may also be pellets or microtablets made from the respective granules by compression.
  • Such granules offer over powder mixtures the advantage of a smaller surface, a better flowability and easier swallowing, which also leads to a reduced taste perception. This allows ingestion without the addition of flavoring agents. Since the ingestion of the clavulanic acid component does not lead to taste impairment, this active ingredient may also be present in crystal form, i. H. be used as active ingredient crystals.
  • the Granules containing potassium clavulanate are prepared by melt granulation, if possible with the exclusion of atmospheric water vapor at a relative atmospheric humidity of ⁇ 30%, preferably ⁇ 20%.
  • auxiliaries as anhydrous auxiliaries are to be used, which are optionally again dried immediately before use and, if it is the binder, melt at temperatures below 65 ° C.
  • a mixture of at least 2 of said mono-, di-, tri- or polyesters of sucrose is used.
  • sucrose fatty acid esters of stearic acid and / or palmitic acid are particularly preference.
  • Sucrose fatty acid esters having an HLB value less than or equal to 3, preferably less than or equal to 2, more preferably about 1 are particularly suitable.
  • other physiological adjuvants may optionally also be selected from the group comprising lactose, microcrystalline cellulose, silica, CaHPO 4 , kaolin, talc, titanium dioxide, mannitol, pH regulators, preferably citric acid, Na 2 HPO 4 or ascorbic acid, preferably kaolin and / or CaHPO4 be used.
  • fillers which additionally facilitate the granulation can also be used for the production of the granules.
  • the binder is optionally melted with the optional excipients present and preferably granulated in a closed system with the potassium clavulanate in a suitable granulator, preferably at high revolution or chopper speeds.
  • the high chopper speeds are therefore sought in order to obtain as uniform and as possible particles with a particle size below 1000 ⁇ .
  • the granules thus obtained may optionally be rounded to pellets before they are cooled and classified by the sieving method.
  • the combined sieve fractions of 250 to 800 microns are used.
  • the potassium clavulanate is undiluted, i. H. used without the addition of desiccant.
  • aqueous, preferably multiparticulate, oral dosage form of amoxicillin, as Amoxicillin- trihydrate is in the desired, high-dose dosage forms, preferably in the form of granules or microplates produced therefrom by compression, particularly preferably in the form of pellets , preferably in a smooth, spherical shape to ensure that such dosage forms ensure sufficient bioavailability.
  • This is achieved in particular by the fact that the active substance-containing particles disintegrate rapidly, preferably within 30 minutes, at a pH in the upper part of the small intestine, where predominantly the resorption of the active substance takes place and releases the active substance.
  • the multiparticulate dosage form preferably granules or pellets, very particularly preferably extrusion pellets, carrageenan, preferably kappa carragenan, particularly preferably in an amount of 5 to 30 wt.%, Based on the total weight of the dosage form, is used, Not only is the granulation optionally possible with a subsequent extrusion and spheronization, but also ensures despite high drug loading of the necessary rapid disintegration of the multiparticulate drug form at pH levels that correspond to those in the upper small intestine area.
  • the multiparticulate drug form also contains tricalcium phosphate.
  • the weight ratio of tricalcium phosphate to carrageenan in the multiparticulate dosage forms should be 1: 1 to 1:10, more preferably 1: 2 to 1: 6. This allows a complete release of the drug within 15 minutes.
  • the multiparticulate dosage form of the amoxicillin trihydrate may also contain fillers, binders, lubricants, dyes and / or preservatives as adjuvant.
  • the multiparticulate dosage forms are preferably prepared because of an undesirable effect on the rate of disintegration and thus the release of amoxicillin trihydrate without the use of microcrystalline cellulose or other spheronization excipients such as low substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, powder cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone.
  • These adjuvants can but in a coating, for. B. in a coating for taste neutralization and / or enteric coating of appropriate multiparticulate drug forms of amoxicillin trihydrate present.
  • the multiparticulate dosage forms preferably the granules or pellets of amoxicillin trihydrate, with at least a coating, particularly preferably provided with a taste-neutralized and / or enteric coating.
  • the coatings may be applied in an amount of from 1 to 50% by weight, based on the total weight of the dosage form, depending on the nature and function of the coating, preferably for taste-neutralized equipment in an amount of 1 to 5% by weight, preferably 1 to 3% by weight, based on the total weight of the dosage form.
  • materials for enteric coatings or taste masking coating are preferably methacrylic acid / alkyl (meth) acrylate copolymers, more preferably copolymers of methacrylic acid / methyl methacrylate with monomers of 1: 1 to 1: 2, such as Eudragit L ® or Eudragit S ®, especially preferably copolymers of methacrylic acid / ethyl acrylate 1: 1 as Eudragit L55 ® , Eudragit L30D-55 ® , which dissolve rapidly at a pH of> 5.5.
  • coatings based on celluloses or based on shellac which are known in the art, can be applied.
  • Saliva resistant coatings are preferably coatings based on Eudragit E or Eudragit EPO.
  • gastric juice is understood as meaning both the natural composition of the gastric juice and the artificial gastric juice-like preparations (pH 1.2-2) known to the person skilled in the art.
  • Release in the small intestine likewise includes release in the natural small intestinal juice as well as release in small intestinal juice-like preparations at pH values of 6-7, preferably pH 6.4-6.8, as defined in relevant pharmacopoeias understood.
  • the dosage forms prepared with the use of carrageenan and optionally tricalcium phosphate are characterized by the fact that they have a high Decay rate, whereby the antibiotic, amoxicillin, is released within at least 85% within 30 minutes after any coating that has been present has previously dissolved.
  • this high rate of disintegration occurs at pH values of 6.4 to 6.8.
  • the dosage forms containing amoxicillin trihydrate are prepared by mixing and granulating the starting materials.
  • the granulation is carried out as wet granulation, wherein water or aqueous solvents are used as Granulierillonkeiten.
  • the person skilled in the art is familiar with suitable solvents.
  • the advantage of wet granulation using water or aqueous solvent is u a. in that no organic solvent or only easily removable, organic solvents are used in the preparation of the dosage forms.
  • the granules may be extruded, the extrudates separated and optionally shaped, preferably spheronised, or the dried granules pressed into microtablets.
  • the multiparticulate dosage form can also be classified, preferably by means of the sieving method, the particles of the sieve fractions 250 ⁇ m to 710 ⁇ m being used as the drug form according to the invention.
  • the multiparticulate amoxicillin dosage form may preferably be protected with a coating, especially if this also the taste masking when taking the dosage form with other beverages than water, such as. As Coca-Cola or fruit juices, optimally supported.
  • the components of the amoxicillin-trihydrate-containing dosage form can be mixed simultaneously or successively.
  • the preparation of the mixture can be carried out in known mixers or granulators, so that optionally mixing, granulation and optionally extrusion can take place simultaneously.
  • the optionally carried out extrusion and / or spheronization of the granules and their coating with enteric and / or Taste-coating coatings can be carried out in each case in the apparatuses known to the person skilled in the art.
  • a fluidized bed apparatus can preferably be used.
  • Preferred amoxicillin-trihydrate-containing dosage forms, preferably granules or pellets, and processes for their preparation are disclosed in German patent application 10 2005 042 875. The corresponding disclosure is hereby incorporated by reference and is considered part of the present disclosure.
  • the two independently produced multiparticulate, but not present as active ingredient powder separately formulated pharmaceutical forms containing respectively amoxicillin trihydrate or potassium clavulanate, preferably only immediately before the airtight packaging of the system with each other in a nominal weight ratio of amoxicillin Clavulanic acid of 20: 1 to 1: 1, preferably in a nominal weight ratio of 4: 1, 6: 1, 7: 1 and 8: 1, respectively, and before the airtight packaging with a preparation comprising at least one desiccant of the type described above equipped.
  • the multiparticulate, formulated, particularly preferably granulated, drug-containing dosage forms can be combined as a single dose in a sachet, the dry medium preparation as equipment of the sachet, z. B. as a desiccant strip, or as a physiologically acceptable additive the two drug-containing dosage forms can also be added multiparticulate.
  • These disposable cans packed in sachets are packed airtight immediately after filling the sachets for storage.
  • each separately prepared, preferably formulated drug-containing dosage forms may also preferably be filled to the airtight packaged system according to the invention initially as a single dose in the weight ratios mentioned above in a drinking straw.
  • Correspondingly designed delivery systems are described in the publications WO 03/079957, WO 2004/000202, WO 2004/000264. The description of these delivery systems in the cited publications is hereby incorporated by reference and forms part of the present disclosure.
  • the two separately prepared, preferably separately formulated, not present in powder form, pharmaceutical, multiparticulate dosage forms more preferably in each case as granules or pellets as preferably a mixture in the drinking straw before. Possibly.
  • the clavulanic acid-containing component may also be present only as crystals of the active ingredient.
  • the preferably multiparticulate dosage forms have a particle size of 250 to 800 .mu.m and are preferably spheronized into pellets. This also allows patients with dysphagia to absorb such a single dose by sucking the transport liquid through the straw completely in the necessary dose amount.
  • the drinking straw is equipped with a retention agent for the pharmaceutical combination of dosage forms.
  • This retaining means is preferably movably arranged in the drinking straw, so that not only the dosage forms, but also the retention means, preferably in the form of a plug, preferably up to the mouth opening, can be aspirated with the aspiration of the transport liquid, whereby a complete administration of the dosage can be easily controlled can.
  • the retaining means for the transport liquid and air is permeable, for the drug forms, however, not.
  • the combination of dosage forms is arranged between the preferably movable retaining means and the opening of the drinking straw, which serves as a mouth opening.
  • both the movable retaining means and the drug forms are arranged in the leg of the drinking straw, which has the mouth opening and is connected via the curvature to the second leg of the drinking straw.
  • these embodiments of the system according to the invention also have, in addition to the drinking straw with the pharmaceutical combination, a preparation which includes the desiccant.
  • the drying agent as a physiologically acceptable component, preferably as an edible component, optionally multiparticulate the combination of the two preferably granulated, more preferably pelletized, drug-containing dosage forms are preferably added as a further component, or by the retention agent separately from the combination, preferably the mixture of drug forms present in the drinking straw.
  • the desiccant may also be processed as a constituent of the drinking straw material together with the preferably thermoplastic, physiologically acceptable polymer and given further constituents by thermoforming to the drinking straw.
  • the desiccant can also be a component of a drinking straw equipment, such.
  • the desiccant is present in a further drinking straw equipment, namely a closure device of the mouth opening of the drinking straw.
  • This closure device may take the form of a closure membrane or closure cap which is removable, preferably a closure cap.
  • a closure device preferably a cap of the drinking straw, comprises the desiccant as a component of the thermoformed composition.
  • This composition comprises the desiccant, at least one water-insoluble, thermoplastic polymer and a compatibilizer incompatible with this polymer, which is so much more hydrophilic than the polymer, that the difference in hydrophilicity causes these two components to be so intolerant, that they separate from each other.
  • a compound of the group comprising polyglycol, ethylene / vinyl alcohol copolymer, glycerin, polyvinyl alcohol, pentaerythritol, polyvinylpyrrolidone, a saccharinate, a polyhydric alcohol or an ethylene / vinyl acetate copolymer having preferably 4 to 40 mol% of vinyl acetate units.
  • the composition preferably comprises 1 to 10% by weight, preferably 3 to 7% by weight, more preferably 4 to 5% by weight of the channeling agent.
  • the use of an ethylene / vinyl acetate copolymer is preferred because it also positively affects the mechanical properties, such as flexibility.
  • thermoplastic preferably hydrophobic polymer
  • a physiologically acceptable polymer preferably a polyolefin, most preferably a polyethylene or polypropylene.
  • a desiccant preferably amorphous silica, more preferably precipitated silica, such as silica gel in such amounts that in the storage of the airtight packaged Systems under stress conditions of 40 ° C / 75% relative humidity up to 3 months at most 1, 5 wt.% Of the amoxicillin trihydrate dimerized and degraded at most 10 wt.% Of clavulanic acid.
  • the water holding capacity of the desiccant irrespective of which component of the drinking straw or straw equipment is present, must be at least 25 mg water / g desiccant at both 40 ° C C / 75% relative humidity and at 22 ° C / 80% relative humidity in each case within the first 24 hours of storage under the said conditions and at least 40 mg of water / g of desiccant in a subsequent storage up to a total of 7 days in each of the above Conditions, wherein the water absorption of the desiccant within the first 24 hours or after a total of 7 days each doubled when changing the storage condition of 22 ° C / 80% relative humidity to 40 ° C / 75% relative humidity at most.
  • thermoplastically processable composition for producing the closure device in particular the cap of the drinking straw
  • can for Coloring pigments such as. Example, titanium dioxide and / or calcium carbonate in the usual amounts of pigment, preferably up to 2 wt.%, Based on the total weight of the thermoplastically deformable composition having.
  • the chemical affinity of the desiccant to the channeling agent is greater than that of the thermoplastic matrix polymer, so that when the thermoplastic thermosetting polymer is melted, which also melts the channeling agent, the desiccant preferably aggregates with this agent and precipitates Thermoforming on cooling in the thermoplastic polymer, preferably the polyolefin, of which the thermoformable composition consists of more than 50% by weight, separated and thus forms channels in the matrix polymer.
  • the retaining means which is preferably designed like a plug, can be produced in this way.
  • a desiccant preparation from said desiccants with the listed water absorption capacity in the necessary amounts preferably in the form of desiccant-containing strips, which include suitable carrier to attach.
  • the preferred embodiment of the invention is an airtight packaging dosage form in the form of a drinking straw with a closure device equipped with desiccant, preferably with a closure cap.
  • This cap may also have lateral openings, preferably in the form of slots for better handling and safety precautions in case of accidental ingestion.
  • FIG. 1 shows an oral dosage form comprising a drinking straw (1) in which a mixture of the pharmaceutical formulations containing on the one hand amoxicillin trihydrate and on the other hand potassium clavulanate in the form of pellets (3) is present.
  • This formulation is arranged above a movable retaining means in the form of a plug (2).
  • the mouth opening, to which the mixture of the pharmaceutical preparations, preferably formulations can pass unhindered, is provided with a closure cap (4).
  • This closure cap was made from a thermoplastic composition comprising a desiccant, as discussed above, by thermoforming.
  • the mixture of pharmaceutical preparations preferably formulations by suction of a transport liquid, which does not pass through the mouth opening (5), but the other opening (6) of the drinking straw in the drinking straw, preferably with the entrainment of the movable restraint means as a so-called controller be taken by the patient.
  • the closure device Before the suction of the transport liquid is of course the closure device to be removed from the mouth of the drinking straw.
  • the preparation of the desiccant-containing drinking straw equipment may preferably be by injection molding in that the thermoplastic matrix polymer is preferably a water-soluble polymer, preferably a polyolefin such as polyethylene or polypropylene, preferably after having been previously melted, with the other components, namely the channel-forming agent and the Desiccant, preferably in multiparticulate form, is mixed.
  • the mixture is carried out in known mixing equipment with sufficient stirring.
  • the molten mixture can be brought into the desired shape by means of an injection molding machine.
  • the molded article, preferably the cap, for the drinking straw is cooled, during which cooling the channel-forming agent separates and aggregates with it due to its greater affinity for the desiccant.
  • the channel-forming agent separates and aggregates with it due to its greater affinity for the desiccant.
  • channels are formed which have an open connection to the surface of the injection molded article and have an enrichment of the desiccant. This allows the desiccant to absorb the moisture from the environment, so that a storage-stable system of airtight packaged, oral dosage form is achieved.
  • the retaining means arranged in the drinking straw can also be produced with respect to the production of moldings of thermoplastic polymers containing such desiccant-containing channels or corresponding compositions for producing such shaped bodies are disclosed in WO 97/32663 and WO, respectively Referenced 99/61856.
  • the description of the moldings or the methods for producing such moldings in the cited publications is hereby incorporated by reference and is considered part of the present disclosure.
  • Suitable packaging materials preferably multilayer films with a water vapor barrier layer, preferably of aluminum, for the airtight packaging of the system according to the invention are known to the person skilled in the art.
  • the water content is determined according to Karl Fischer according to the publication in the European Pharmacopeia under No. 2.5.32 or 2.5.12 depending on the water content.
  • the active ingredient content and the amount of degradation products of potassium clavulanate is determined by means of HPLC.
  • the method for determining dimer formation of amoxicillin trihydrate is based on HPLC.
  • the active ingredient content of both active ingredients is determined at a certain point in time by HPLC.
  • the release of active ingredient is determined in accordance with European Pharmacopeia at a temperature of 37 ° C. of the release medium and a rotational speed of the blade stirrer of the release apparatus of 100 min -1 in the time and the release medium indicated in the example each released amount of the active ingredient at a given time was determined by HPLC.
  • the pellets were coated with the aqueous coating dispersion with 15 wt.% Solids in a fluidized bed system with hot air at a product temperature of 30 0 C to a weight gain of 2 wt.% With a coating and under reduced hot air supply until reaching product temperature of 40 0 C and a residual moisture of ⁇ 10% using the IR method dried.
  • Pellets were prepared with the following composition in a room with less than 20% humidity and a room temperature below 25 0 C:
  • sucrose stearate (Di, - Tri, - Polyester
  • the pellets having the above composition were prepared in which a 41-Diosna mixer was preheated to 60 0 C and was then mixed sucrose and kaolin at 650 revolutions per minute mixing power and 1000 rpm chopper speed for as long was melted until the mixture , The mixture was cooled to RT (25 ° C) and added to the heated to about 60 0 C mixture of K-clavulanate and granulated at ⁇ 65 ° C, 500-700 revolutions per minute mixing power and 1000 revolutions per minute chopper speed and rounded , The finished pellets were rapidly cooled by introducing liquid N 2 within ⁇ 3 min at 30 0 C and occasionally mixed without chopper.
  • the pellets thus obtained showed a narrow size distribution after classification by the sieving method. All sieve fractions from 250 to 800 microns were stored in airtight containers equipped with desiccant.
  • a transparent drinking straw which has in its interior a movable, porous controller, above the controller amoxicillin trihydrate-containing pellets, which were prepared according to A, and potassium clavulanate-containing pellets, which were prepared according to B, at temperatures below 20 0 C and at a relative humidity ⁇ 20% filled so that the ratio of amoxicillin to clavulanic acid 8: 1 and the absolute dose of 500 mg amoxicillin and 62.5 mg clavulanic acid as a single dose.
  • This cap was produced by means of an injection molding machine and a corresponding cap shape of the following composition: Per cap
  • the caps were stored at a relative humidity ⁇ 20% or tightly sealed in an aluminum bag.
  • the airtight packaged inventive systems were stored for up to 3 months at 40 0 C and 75% relative humidity and at the times indicated in Table 2 each time the content of amoxicillin trihydrate by HPLC and formed as a result of dehydration Dimers as degradation products determined by HPLC.
  • the content of clavulanic acid and the breakdown products of clavulanic acid formed on decomposition were determined by HPLC and reported in Table 2.
  • Comparative Example 1 stored at 40 0 C / 75% RH after
  • a corresponding dosage form was provided in a drinking straw.
  • the cap of the drinking straw contains no desiccant.
  • Example 1D Prior to packaging the drinking straw in a packaging material as described in Example 1D, at temperatures below 25 ° C and a relative humidity of 15%, an 8 cm longer, 33 mm wider and 0, was placed in the packaging just prior to packing the drinking straw. 3 mm high (volume 792 mm 3 ) silica gel strips whose water absorption capacity after 7 days storage at 22 ° C / 80% relative humidity was 129 mg. The sealed packages were subjected to the tests as indicated in Example 1. The corresponding values are given in Table 3. Table 3
  • Example 2 a dosage form was prepared and contained in a package containing a corresponding desiccant strip 8 cm long, 24.5 mm wide and 0.4 mm high (volume 784 mm 3 ) containing as a desiccant a molecular sieve (Grade 4 A) , Siliporite NK 10® from Ceca Arkema Groups), packed by sealing.
  • a desiccant strip 8 cm long, 24.5 mm wide and 0.4 mm high volume 784 mm 3
  • a molecular sieve Molecular sieve
  • Siliporite NK 10® Siliporite NK 10® from Ceca Arkema Groups

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein luftdicht verpacktes System umfassend 1. eine Kombination aus zwei voneinander unabhängig zubereiteten, pharmazeutischen Arzneiformen bestehend aus einer wässrig formulierten Arzneiform enthaltend Amoxicillin-Trihydrat als pharmazeutischen Wirkstoff und aus einer davon separat zubereiteten Arzneiform enthaltend Kaliumclavulanat als pharmazeutischen Wirkstoff, wobei die Wirkstoffe in der Kombination aus den beiden Arzneiformen in einem nominellen Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure von 20:1 bis 1 :1 vorliegen, und 1. eine Zubereitung umfassend wenigstens ein Trockenmittel in solchen Mengen, dass bei einer Lagerung des verpackten Systems unter Stressbedingungen von 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit bis zu 3 Monaten Amoxicillin-Trihydrat höchstens bis zu 1,5 Gew.% dimerisiert und die Clavulansäure bis höchstens 10 Gew.% abgebaut werden.

Description

Lagerstabile orale Darreichungsform von Amoxicillin und Clavulansäure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein luftdicht verpacktes System umfassend
1. eine Kombination aus zwei voneinander unabhängig zubereiteten, multipartikulären, pharmazeutischen Arzneiformen bestehend aus einer wässrig formulierten Arzneiform enthaltend Amoxicillin-Trihydrat als pharmazeutischen Wirkstoff und aus einer davon separat zubereiteten, vorzugsweise formulierten, Arzneiform enthaltend Kaliumclavulanat als pharmazeutischen Wirkstoff, wobei die Wirkstoffe in der Kombination in einem nominellen Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure von 20:1 bis 1 :1 vorliegen, und
2. eine Zubereitung umfassend wenigstens ein Trockenmittel in solchen Mengen, dass bei einer Lagerung des verpackten Systems unter Stressbedingungen von 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit bis zu 3 Monaten Amoxicillin-Trihydrat höchstens bis zu 1 ,5 Gew.% dimerisiert und die Clavulansäure bis höchstens 10 Gew.% abgebaut werden.
Formulierungen umfassend das Antibiotikum Amoxicillin, als Amoxicillin-Trihydrat, und Kaliumclavulanat als ß-Lactamaseinhibitor, sind bekannte, orale Medikamente zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie Otitis media, Sinusitis und Infektionen der oberen und unteren Atemwege, des Harnsystems oder der Haut sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen.
Je nach Dosierung und/oder Schwere der Erkrankung erfolgt die Verabreichung solcher Medikamente zwei- oder dreimal täglich. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Amoxicillin-Trihydrat und Kaliumclavulanat kann mit üblichen Hilfsstoffen als Pulvermischung zu Tabletten verpresst oder nur als Trocken-Pulvermischung zur Verfügung gestellt werden, die vor der ersten Einnahme in Wasser oder wässrigen Flüssigkeiten dispergiert wird. Diese Dispersion ist zur fortgesetzten Therapierung vor allem von Kindern und Patienten mit Schluckbeschwerden weniger geeignet, da für solche Patientengruppen die Einnahme von Tabletten sehr schwierig ist. Die marktgeführten, pharmazeutischen Formulierungen sind Formulierungen, die die beiden Wirkstoffe, Amoxicillin-Trihydrat und Kaliumclavulanat, in einem nominellen Gewichtsverhältniss von 4:1 , 6:1 , 7:1 und 8:1 , ausgedrückt als Amoxicillin und Clavulansäure, enthalten. Als tägliche Dosierung kann Amoxicillin in Mengen von 15 bis 80 mg/kg/Tag mit einer entsprechenden pro rata-Menge Clavulansäure eingenommen werden.
Die entsprechenden pharmazeutischen Formulierungen, umfassend die beiden Wirkstoffe als trockene Pulver-Wirkstoffmischungen, liegen vorzugsweise in luftdichten Behältern vor, denen ein Trockenmittel beigefügt werden kann, um die Zersetzung des Kaliumclavulanats durch atmosphärischen Wasserdampf auszuschließen. Bekanntermaßen ist nämlich Kaliumclavulanat sehr wasserempfindlich und zersetzt sich unter Einwirkung von Feuchtigkeit, wie z. B. Wasserdampf. Dementsprechend hat die Herstellung von Kaliumclavulanat und dessen Formulierung mit Amoxicillin-Trihydrat bei möglichst geringer Luftfeuchtigkeit und möglichst niedrigen Temperaturen, vorzugsweise unterhalb von 200C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von höchstens 20% zu erfolgen. Aus diesem Grund verdünnt man auch bereits das Kaliumclavulanat selbst mit kolloidalem Siliziumdioxid oder mikrokristalliner Cellulose als Trockenmittel, um eine Zersetzung des Kaliumclavulanats durch atmosphärischen Wasserdampf schon bei dessen Lagerung und bei der weiteren Formulierung mit Amoxicillin-Trihydrat weitgehend zu vermeiden.
Wie bereits ausgeführt, werden die trockenen Pulver-Wirkstoffmischungen vorzugsweise in luftdichten Behältern vertrieben, aus denen die jeweilige Dosis nach Dispergierung in einer wässrigen Flüssigkeit entnommen wird. Dabei kann es bei der anschließenden Therapierung zu Ungenauigkeiten bei der Dosierung kommen.
Aber selbst wenn man solche trockenen Pulver-Wirkstoffmischungen als Einzeldosis in Sachets luftdicht verpackt zur Verfügung stellt, wodurch die Gefahr einer Zersetzung von Kaliumclavulanat durch Einfluss von atmosphärischem Wasserdampf oder wässrigem Dispersionsmedium minimiert wird, zeigen auch solche Darreichungsformen bei der Einnahme gravierende Nachteile. Da auch eine solche Einzeldosis bzw. Einmaldosis der trockenen Pulvermischung mit Hilfe einer wässrigen Flüssigkeit geschluckt werden muss, kann nicht immer sichergestellt werden, dass die gesamte zur Therapierung notwendige Einmaldosis von dem Patienten eingenommen wurde. Auch die Wahrnehmung eines typischen Penicillingeschmacks des Antibiotikums ist trotz Aromatisierung dieser Pulvermischungen nicht zu vermeiden. Durch die Verabreichung von Tabletten könnte eine exaktere Therapierung erreicht werden, ist aber vor allem unter Berücksichtigung des Schluckverhaltens von Kindern und Patienten mit Schluckbeschwerden kaum möglich, da für solche Patienten die Gesamtheit der zu schluckenden Partikel nicht zu groß sein darf. Bei der zur Therapie mit Amoxillin erforderlichen hohen Wirkstoffdosis pro Einnahme ist dies nur durch eine möglichst hohe Wirkstoffbeladung der einzelnen Partikel einer z. B. multipartikulären Arzneiform zu erzielen.
Nur so kann erreicht werden, dass die Anzahl der Partikel einer Einmaldosis nicht zu hoch, aber vor allem das Volumen und die Masse der gesamten Dosis möglichst gering gehalten wird. Bei dem Einsatz einer zur Stabilisierung verdünnten Clavulansäure-Komponente zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung umfassend Kaliumclavulanat und Amoxicillin-Trihydrat gelingt es jedoch kaum, solche multipartikulären Darreichungsformen mit jeweils hoher Wirkstoffbeladung als Einmaldosis zur Verfügung zu stellen. Dazu muss auf die zuvor beschriebenen Pulvermischungen als Dispersionsgrundlage zurückgegriffen werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, lagerstabile, vorzugsweise multipartikuläre Darreichungsformen aus Amoxicillin-Trihydrat und Kaliumclavulanat, die keine Pulvermischungen der Wirkstoffe sind, vorzugsweise als Einmaldosis zur Verfügung zu stellen, die die genannten Nachteile nicht aufweisen und daher von Kindern gerne und von Patienten mit Schluckbeschwerden gut eingenommen werden können.
Diese Aufgabe wird durch Bereitstellung des erfindungsgemäßen luftdicht verpackten Systems umfassend
1. eine Kombination aus zwei voneinander unabhängig zubereiteten, multipartikulären, pharmazeutischen Arzneiformen bestehend aus einer wässrig formulierten Arzneiform enthaltend Amoxicillin-Trihydrat als pharmazeutischen Wirkstoff und aus einer davon separat zubereiteten, vorzugsweise formulierten, Arzneiform enthaltend Kaliumclavulanat als pharmazeutischen Wirkstoff, wobei die Wirkstoffe in der Kombination in einem nominellen Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure von 20:1 bis 1 :1 vorliegen, und
2. eine Zubereitung umfassend wenigstens ein Trockenmittel in solchen Mengen, dass bei einer Lagerung des verpackten Systems unter Stressbedingungen von 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit bis zu 3 Monaten Amoxicillin-Trihydrat höchstens bis zu 1 ,5 Gew.% dimerisiert und die Clavulansäure bis höchstens 10 Gew.% abgebaut werden
gelöst.
Das erfindungsgemäße System zeichnet sich dadurch aus, dass die beiden Wirkstoffe, Amoxicillin-Trihydrat und Kaliumclavulanat, nicht als Pulvermischung vorliegen, sondern jeweils separat voneinander zubereitete, vorzugsweise zu einer multipartikulären Darreichungsform so formuliert sind, dass die angestrebte hohe Wirkstoffbeladung der einzelnen Teilchen mit dem jeweiligen Wirkstoff erreicht wird und die Masse bzw. das Volumen der einzelnen Teilchen nicht so erhöht ist, dass es insbesondere bei den vorgenannten Patientengruppen zu einer unvollständigen Einnahme kommt. Dies wird u. a. dadurch erreicht, dass für jeden der beiden Wirkstoffe die für eine hohe Wirkstoffbeladung günstigste Formulierungsvariante gewählt werden kann, ohne dass auf den zweiten Wirkstoff der Kombination Rücksicht genommen werden muss und die beiden Zubereitungen, vorzugsweise Formulierungen erst anschließend im gewünschten Verhältnis zusammengeführt werden. Dies bedeutet in dem vorliegenden Fall, dass die Formulierung des Amoxicillin-Trihydrats wässrig, wie z. B. mittels wässriger Granulierung, erfolgen kann, ohne dass auf die extreme Wasserempfindlichkeit des Kaliumclavulanats Rücksicht genommen werden muss. Andererseits kann das Kaliumclavulanat vorzugsweise unverdünnt, d. h. als Kristalle eingesetzt oder mit einer hohen Wirkstoffbeladung formuliert werden - sofern dies bei Temperaturen unter 25°C, vorzugsweise unter 200C, und einer geringen relativen Luftfeuchtigkeit erfolgt, - ohne dass durch den 2.Wirkstoff Amoxicillin Wasserspuren, die zur Zersetzung des Kaliumclavulanats führen, eingeschleppt werden. Infolgedessen ist ein wirksamer Schutz der Darreichungsform umfassend beide Arzneiformen gegen Einwirkung von atmosphärischem Wasserdampf erst bei dem Zusammenführen und einer anschließenden Lagerung beider Arzneiformen zu einer Kombinationsdosis notwendig.
Dieser wirksame Schutz für Kaliumclavulanat aber auch für Amoxicillin-Trihydrat bei einer Lagerung des erfindungsgemäßen Systems, selbst wenn es luftdicht verpackt ist, ist erfindungsgemäß dadurch gegeben, dass dem System als weitere Systemkomponente eine Trockenmittel-Zubereitung in solchen Mengen zugegeben wird, dass bei einer Lagerung des luftdicht verpackten Systems unter Stressbedingungen bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit bis zu 3 Monaten Amoxicillin-Trihydrat höchstens bis zu 1 ,5 Gew.%, vorzugsweise bis zu 1 ,0 Gew.%, besonders bevorzugt bis zu 0,5 Gew.%, dimerisiert wird, nachdem das schützende Hydratwasser ganz oder teilweise auch entfernt wurde, und die Clavulansäure bis höchstens 10 Gew.%, vorzugsweise bis zu 5 Gew.%, abgebaut werden.
Dies gelingt durch den Einsatz einer Trockenmittel-Zubereitung, die ein Trockenmittel aufweist, das mindestens 25 mg Wasser/g Trockenmittel, vorzugsweise mindestens 27 mg Wasser/g Trockenmittel, sowohl bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit als auch bei 22 °C/80% relativer Luftfeuchtigkeit jeweils innerhalb der ersten 24 Stunden der Lagerung eines erfindungsgemäßen luftdicht verpackten Systems bei den genannten Bedingungen und mindestens 40 mg Wasser/ g Trockenmittel, vorzugsweise mindestens 50 mg Wasser/g Trockenmittel bei einer anschließenden Lagerung bis zu insgesamt 7 Tagen jeweils bei den genannten Bedingungen aufnimmt, wobei sich die Wasseraufnahme des Trockenmittels innerhalb der ersten 24 Stunden bzw. nach insgesamt 7 Tagen jeweils beim Wechsel der Lagerbedingung von 22°C/80% relativer Luftfeuchtigkeit auf 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit höchstens verdoppelt.
Durch den Einsatz solcher Trockenmittel wird nicht nur erreicht, dass mindestens der Gehalt an ungebundenem Wasser, das in dem luftdicht verpackten erfindungsgemäßen System, insbesondere in Folge der wässrig formulierten Amoxicillin-Trihydrat-Arzneiform vorhanden ist, absorbiert wird, ohne dass eine Zersetzung des Kaliumclavulanats durch Wasserspuren eingeleitet wird, sondern auch, dass das Amoxicillin-Trihydrat nicht dehydratisiert wird, was zu den erwähnten dimeren Zersetzungsprodukten führt. Ein solcher Abbau ist nämlich bei dem Einsatz üblicher Trockenmittel, wie z. B. Molekularsieben, vor allem bei Stresslagerbedingungen zu beobachten, die nach ICH 1 -Guidelines als Lagerbedingungen gefordert werden.
Vorzugsweise eignet sich als Trockenmittel eine amorphe Kieselsäure, vorzugsweise eine gefällte Kieselsäure oder ein Kieselsäure-Gel oder eine pyrogene Kieselsäure. Ganz besonders bevorzugt eignet sich als amorphe Kieselsäure Kieselsäure-Gel. Die amorphen Kieselsäure-Produkte sind am Markt erhältlich und werden u. a. unter der Bezeichnung „Syloide®" (von der Firma Grace Davidson, USA) oder „Aerosile®" (von der Firma Degussa AG, Deutschland) vertrieben.
Um eine möglichst hohe Wirkstoffbeladung der jeweiligen multipartikulären Arzneiform der Clavulansäure-Komponente bzw. des Amoxicillin-Trihydrats zu erreichen, werden die jeweiligen Wirkstoffe vorzugsweise zu Granulaten formuliert, die gegebenenfalls einer weiteren Verarbeitung zu der zum Einsatz kommenden Darreichungsform unterworfen werden. Diese Darreichungsformen können auch Pellets oder aus den jeweiligen Granulaten durch Verpressen hergestellte Mikrotabletten sein.
Solche Granulate, insbesondere wenn es sich dabei um runde Granulate handelt, bieten gegenüber Pulvermischungen den Vorteil einer kleineren Oberfläche, einer besseren Fließfähigkeit und eines leichteren Abschluckens, was auch zu einer verminderten Geschmackswahrnehmung führt. Dies ermöglicht eine Einnahme ohne Zusatz von Aromatisierungshilfsstoffen. Da die Einnahme der Clavulansäure- Komponente zu keiner Geschmacksbeeinträchtigung führt, kann dieser Wirkstoff auch in Kristallform, d. h. als Wirkstoffkristalle eingesetzt werden.
Bei der Granulierung des Kaliumclavulanats, das zur Erzielung einer hohen Dosierung unverdünnt eingesetzt wird, kommt wegen der Wasserempfindlichkeit des Kaliumclavulanats keine Feuchtgranulation in Frage. Dementsprechend können die Kaliumclavulanat enthaltenden Granulate durch Schmelzgranulation möglichst unter Ausschluss von atmosphärischem Wasserdampf bei relativer Luftfeuchtigkeit von < 30%, vorzugsweise < 20%, hergestellt werden. Als Hilfsstoffe sind möglichst wasserfreie Hilfsstoffe zu verwenden, die gegebenenfalls nochmals unmittelbar vor dem Einsatz vorzugsweise getrocknet werden und, sofern es sich um das Bindemittel handelt, bei Temperaturen unterhalb von 65°C aufschmelzen. Ganz besonders eignen sich dafür als Bindemittel Sucrosefettsäureester. Diese Sucrosefettsäureester können Mono-, Di-, Tri- oder Polyester der Sucrose mit mindestens einer Fettsäure, vorzugsweise einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit Ci2-C22> vorzugsweise einer gesättigten Ci2-C22-Fettsäure sein. Vorzugsweise wird ein Gemisch von wenigstens 2 der genannten Mono-, Di-, Tri- oder Polyester der Sucrose eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Sucrosefettsäureester der Stearinsäure und/oder Palmitinsäure eingesetzt.
Sucrosefettsäureester mit einem HLB-Wert kleiner oder gleich 3, vorzugsweise kleiner oder gleich 2, ganz bevorzugt von ungefähr 1 eignen sich besonders gut. Neben Sucrosefettsäureestern können gegebenenfalls noch weitere physiologische Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe umfassend Lactose, mikrokristalline Cellulose, Siliziumdioxid, CaHPO4, Kaolin, Talkum, Titandioxid, Mannitol, pH-Regulatoren, vorzugsweise Citronensäure, Na2HPO4 oder Ascorbinsäure, vorzugsweise Kaolin und/oder CaHPO4 mitverwendet werden.
Darüber hinaus können zur Herstellung der Granulate auch Füllstoffe, die die Granulierung zusätzlich erleichtern, mitverwendet werden.
Zur Herstellung der Granulate wird das Bindemittel gegebenenfalls mit den gegebenenfalls vorhandenen übrigen Hilfsstoffen aufgeschmolzen und vorzugsweise in einem geschlossenen System mit dem Kaliumclavulanat in einem geeigneten Granulator, vorzugsweise bei hohen Umdrehungs- bzw. Zerhackerdrehzahlen, granuliert. Die hohen Zerhackerdrehzahlen werden deshalb angestrebt, um möglichst einheitliche und möglichst Teilchen mit einer Teilchengröße unter 1000 μ zu erhalten. Die so erhaltenen Granulate können gegebenenfalls noch zu Pellets gerundet werden, bevor sie abgekühlt und mit Hilfe der Siebmethode klassiert werden. Vorzugsweise werden die vereinigten Siebfraktionen von 250 bis 800 μm weiterverwendet.
Eine bevorzugte Zusammensetzung von Kaliumclavulanat-Pellets und Verfahren zu deren Herstellung ist in der deutschen Veröffentlichung DE-A-103 41 264 beschrieben. Die entsprechende Offenbarung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der vorliegenden Offenbarung.
Durch den raschen Zerfall der Pellets im Gastrointestinal-Trakt wird eine ausreichende Bioverfügbarkeit gewährleistet.
Wie bereits erwähnt, wird das Kaliumclavulanat unverdünnt, d. h. ohne die Trockenmittelzugabe eingesetzt.
Bei der Herstellung der getrennt vom Kaliumclavulanat wässrig formulierten, vorzugsweise multipartikulären, oralen Arzneiform des Amoxicillins, als Amoxicillin- Trihydrat, ist bei den angestrebten, hochdosierten Arzneiformen, vorzugsweise in Form von Granulaten bzw. daraus durch Verpressen hergestellte Mikrotabletten, besonders bevorzugt in Form von Pellets, vorzugsweise in einer glatten, sphärischen Form darauf zu achten, dass solche Arzneiformen eine ausreichende Bioverfügbarkeit gewährleisten. Dies wird insbesondere dadurch erreicht, dass die wirkstoffhaltigen Partikel schnell, vorzugsweise innerhalb von 30 Minuten, bei einem pH-Wert im oberen Dünndarmabschnitt zerfallen, wo überwiegend die Resorption des Wirkstoffes stattfindet und den Wirkstoff freisetzen. Von den bekannten Formulierungshilfsstoffen, die insbesondere bei der Herstellung von Granulaten oder Pellets zum Einsatz kommen, wie mikrokristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, ist dem Fachmann geläufig, dass diese Extrusions- bzw. Sphäronisierungsmittel zwar zu Granulaten bzw. Pellets mit der gewünschten Form, nämlich sphärisch und mit glatter Oberfläche, führen, beim Einsatz dieser Hilfsstoffe aber nicht immer gewährleistet ist, dass in multipartikulären Darreichungsformen im oberen Dünndarmbereich so rasch zerfallen, dass eine ausreichende Bioverfügbarkeit gegeben ist. Sofern aber bei der Herstellung der multipartikulären Arzneiform, vorzugsweise von Granulaten oder Pellets, ganz besonders bevorzugt Extrusionspellets, Carragenan, vorzugsweise kappa-Carragenan, besonders bevorzugt in einer Menge von 5 bis 30 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneiform, mitverwendet wird, ist nicht nur die Granulierung gegebenenfalls mit einer anschließenden Extrusion und Sphäronisierung möglich, sondern auch trotz hoher Wirkstoffbeladung der notwendig rasche Zerfall der multipartikulären Arzneiform bei pH-Werten, die denen im oberen Dünndarmbereich entsprechen, gewährleistet.
Begünstigt wird der rasche Zerfall solcher Arzneiformen und damit die Freisetzung des Wirkstoffs Amoxicillin noch dadurch, dass neben Carrageenan die multipartikuläre Arzneiform noch Tricalciumphosphat enthält. Vorzugsweise sollte das Gewichtsverhältnis von Tricalciumphosphat zu Carrageenan in den multipartikulären Arzneiformen 1 :1 bis 1 :10, besonders bevorzugt 1 :2 bis 1 :6 betragen. Hierdurch wird eine vollständige Freisetzung des Wirkstoffs innerhalb von 15 Minuten ermöglicht.
Neben der Kombination aus Carrageenan und gegebenenfalls Tricalciumphosphat kann die multipartikuläre Arzneiform des Amoxicillin-Trihydrats als Hilfsstoff noch Füllmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Farbstoffe und/oder Konservierungsstoffe aufweisen.
Die multipartikulären Arzneiformen werden vorzugsweise wegen eines unerwünschten Einflusses auf die Zerfallsgeschwindigkeit und damit die Freisetzung von Amoxicillin-Trihydrat vorzugsweise ohne Einsatz von mikrokristalliner Cellulose oder anderen Sphäronisierungshilfsstoffen, wie niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Pulvercellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrolidon hergestellt. Diese Hilfsstoffe können aber in einem Überzug, z. B. in einem Überzug zur Geschmacksneutralisierung und/oder magensaftresistenten Ausrüstung von entsprechenden multipartikulären Arzneiformen des Amoxicillin-Trihydrats, vorliegen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die multipartikulären Arzneiformen, vorzugsweise die Granulate oder Pellets des Amoxicillin-Trihydrats, mit wenigstens einem Überzug, besonders bevorzugt mit einem geschmacksneutralisierten und/oder magensaftresistenten Überzug versehen. Die Überzüge können in einer Menge von 1 bis 50 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneiform, je nach Art und Funktion des Überzuges aufgetragen werden, vorzugsweise für eine geschmacksneutralisierte Ausrüstung in einer Menge von 1 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 3 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneiform.
Als Materialien für einen Magensaft resistenten oder geschmacksmaskierenden Überzug eignen sich vorzugsweise Methacrylsäure/Alkyl(meth)acrylat-Copolymere, besonders bevorzugt Copolymere von Methacrylsäure/Methylmethacrylat mit Monomeren von 1 :1 bis 1 :2 wie Eudragit L® oder Eudragit S®, ganz besonders bevorzugt Copolymere von Methacrylsäure /Ethylacrylat 1 :1 wie Eudragit L55®, Eudragit L30D-55®, die sich bei einem pH-Wert von > 5,5 schnell auflösen. Weiterhin können Überzüge auf Basis von Cellulosen oder auf Basis von Schellack, die dem Fachmann bekannt sind, aufgetragen werden. Die Auftragung der Überzüge kann mit entsprechenden Lösungen oder Dispersionen der Polymeren in organischem oder wässrigem Medium erfolgen, wobei ein wässriges Medium bevorzugt ist. Als Speichel resistente Überzüge eignen sich vorzugsweise Überzüge auf Basis von Eudragit E oder Eudragit EPO.
Dem Fachmann ist es bekannt, dass den bekannten Überzugsmaterialien übliche Weichmacher, Farbstoffe, Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und/oder Glycerolmonostearat zugesetzt werden sollen bzw. können.
Erfindungsgemäß wird unter „Magensaft" sowohl die natürliche Komposition des Magensafts als auch die dem Fachmann bekannten künstlichen Magensaft ähnlichen Zubereitungen (pH 1 ,2 -2) verstanden. Ebenso werden unter „Freisetzung in Dünndarm" sowohl die Freisetzung im natürlichen Dünndarmsaft als auch die Freisetzung in Dünndarmsaft ähnlichen Zubereitungen bei pH-Werten von 6-7, vorzugsweise pH 6,4 - 6,8, wie sie in einschlägigen Arzneibüchern definiert sind, verstanden.
Die unter Mitverwendung von Carrageenan und gegebenenfalls Tricalciumphosphat hergestellten Arzneiformen zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine hohe Zerfallsgeschwindigkeit aufweisen, wodurch das Antibiotikum, Amoxicillin, innerhalb von 30 Minuten mit mindestens 85% freigesetzt wird, nachdem sich ein gegebenenfalls vorhandener Überzug vorher aufgelöst hat. Vorzugsweise erfolgt diese hohe Zerfallsgeschwindigkeit bei pH-Werten von 6,4 bis 6,8.
Die Amoxicillin-Trihydrat enthaltenen Arzneiformen werden hergestellt, indem man die Ausgangsstoffe mischt und granuliert. Vorzugsweise wird die Granulierung als Feuchtgranulation durchgeführt, wobei Wasser oder wässrige Lösungsmittel als Granulierflüssigkeiten eingesetzt werden. Dem Fachmann sind geeignete Lösungsmittel bekannt. Der Vorteil einer Feuchtgranulierung unter Verwendung von Wasser bzw. wässrigem Lösungsmittel liegt u a. darin, dass kein organisches Lösungsmittel bzw. nur leicht entfernbare, organische Lösungsmittel bei der Herstellung der Darreichungsformen Verwendung finden.
Nach der Granulierung kann das Granulat gegebenenfalls noch extrudiert, die Extrudate vereinzelt und gegebenenfalls geformt, vorzugsweise sphäronisiert oder das getrocknete Granulat zu Mikrotabletten verpresst werden. Wenn notwendig, kann die multipartikuläre Arzneiform auch klassiert werden, vorzugsweise mit Hilfe der Siebmethode, wobei die Partikel der Siebfraktionen 250 μm bis 710 μm als Arzneiform erfindungsgemäß zum Einsatz kommen.
Die multipartikuläre Amoxicillin-Arzneiform kann vorzugsweise auch mit einem Überzug geschützt werden, vor allem dann, wenn dieser auch die Geschmacksmaskierung bei der Einnahme der Arzneiform mit anderen Getränken als Wasser, wie z. B. Coca-Cola oder Fruchtsäften, optimal unterstützt.
Dem Fachmann ist bekannt, dass die Komponenten der Amoxicillin-Trihydrat- haltigen Arzneiform gleichzeitig oder nacheinander gemischt werden können. Dabei kann die Herstellung der Mischung in bekannten Mischern oder Granulatoren erfolgen, so dass gegebenenfalls das Mischen, das Granulieren und gegebenenfalls die Extrusion gleichzeitig erfolgen können.
Die gegebenenfalls durchgeführte Extrusion und/oder Sphäronisierung der Granulate und deren Überziehen mit magensaftresistenten und/oder geschmackskaschierenden Überzügen können jeweils in den dem Fachmann bekannten Apparaturen durchgeführt werden. Für das Aufbringen eines Überzugs kann vorzugsweise eine Wirbelschichtapparatur eingesetzt werden. Bevorzugte Amoxicillin-Trihydrat-haltige Arzneiformen, vorzugsweise Granulate oder Pellets, und Verfahren zu deren Herstellung wird in der deutschen Patentanmeldung 10 2005 042 875 offenbart. Die entsprechende Offenbarung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der vorliegenden Offenbarung.
Zur Herstellung des lagenstabilen, erfindungsgemäßen Systems werden die beiden voneinander unabhängig hergestellten multipartikulären, aber nicht als Wirkstoffpulver vorliegenden, separat formulierten Arzneiformen enthaltend jeweils Amoxicillin-Trihydrat bzw. Kaliumclavulanat, vorzugsweise erst unmittelbar vor dem luftdichten Verpacken des Systems miteinander in einem nominellen Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure von 20:1 bis 1 :1 , vorzugsweise in einem nominellen Gewichtsverhältnis von 4:1 , 6:1 , 7:1 bzw. 8:1 , zusammengeführt und vor dem luftdichten Verpacken mit einer Zubereitung umfassend wenigstens ein Trockenmittel der vorstehend beschriebenen Art ausgerüstet. Dabei können die jeweils multipartikulären, formulierten, besonders bevorzugt granulierten, wirkstoffhaltigen Arzneiformen als Einmaldosis in einem Sachet zusammengeführt werden, wobei die Trocken mittel-Zubereitung als Ausrüstung des Sachets, z. B. als Trockenmittelstreifen, oder als physiologisch unbedenklicher Zusatz den beiden wirkstoffhaltigen Arzneiformen ebenfalls multipartikulär zugegeben werden kann. Diese in Sachets vorliegenden Einmaldosen werden sofort nach dem Befüllen der Sachets zur Lagerung luftdicht verpackt.
Die multipartikulären, jedoch nicht als Wirkstoffpulver vorliegenden, jeweils separat zubereiteten, vorzugsweise formulierten, wirkstoffhaltigen Arzneiformen können auch vorzugsweise zu dem erfindungsgemäßen luftdicht verpackten System zunächst als Einmaldosis in den vorstehend genannten Gewichtsverhältnissen in einem Trinkhalm eingefüllt werden. Entsprechend gestaltete Darreichungssysteme sind in den Publikationen WO 03/079957, WO 2004/000202, WO 2004/000264 beschrieben. Die Beschreibung dieser Darreichungssysteme in den genannten Veröffentlichungen wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der vorliegenden Offenbarung. Vorzugsweise liegen dafür die beiden separat zubereiteten, vorzugsweise separat formulierten, nicht in Pulverform vorliegenden, pharmazeutischen, multipartikulären Arzneiformen, besonders bevorzugt jeweils als Granulat oder Pellets als vorzugsweise eine Mischung in dem Trinkhalm vor. Ggf. kann in einer solchen Kombination die Clavulansäure-haltige Komponente auch nur als Kristalle des Wirkstoffs vorliegen. Um ein problemloses Schlucken einer solchen Mischung zu ermöglichen, weisen die vorzugsweise multipartikulären Arzneiformen eine Partikelgröße von 250 bis 800 μm auf und sind vorzugsweise zu Pellets sphäronisiert. Dadurch können auch Patienten mit Schluckbeschwerden eine solche Einmaldosis durch Ansaugen der Transportflüssigkeit durch den Trinkhalm restlos in der notwendigen Dosismenge aufzunehmen.
Vorzugsweise ist der Trinkhalm mit einem Rückhaltemittel für die pharmazeutische Kombination aus Arzneiformen ausgerüstet. Dieses Rückhaltemittel ist vorzugsweise im Trinkhalm beweglich angeordnet, so dass mit dem Ansaugen der Transportflüssigkeit nicht nur die Arzneiformen, sondern auch das Rückhaltemittel, vorzugsweise in Gestalt eines Pfropfens, vorzugsweise bis zur Mundöffnung, angesaugt werden kann, wodurch eine vollständige Einnahme der Dosierung leicht kontrolliert werden kann. Vorzugsweise ist das Rückhaltemittel für die Transportflüssigkeit und Luft durchlässig, für die Arzneiformen dagegen nicht. Die Kombination der Arzneiformen ist zwischen dem vorzugsweise beweglichen Rückhaltemittel und der Öffnung des Trinkhalms, die als Mundöffnung dient, angeordnet. Sofern der Trinkhalm eine Krümmung aufweist, die gegebenenfalls reversibel ist und eine zieharmonikaartige Ausgestaltung aufweist, ist sowohl das bewegliche Rückhaltemittel als auch die Arzneiformen in dem Schenkel des Trinkhalms angeordnet, der die Mundöffnung aufweist und über die Krümmung mit dem zweiten Schenkel des Trinkhalms verbunden ist.
Diese Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Systems weisen zur Gewährleistung ihrer Lagerstabilität neben dem Trinkhalm mit der pharmazeutischen Kombination auch eine Zubereitung, die das Trockenmittel mitumfasst, auf. So kann das Trockenmittel als physiologisch verträgliche Komponente, vorzugsweise als essbare Komponente, gegebenenfalls multipartikulär der Kombination der beiden vorzugsweise granulierten, besonders bevorzugt pelletisierten, wirkstoffhaltigen Arzneiformen als weitere Komponente vorzugsweise zugemischt werden, oder durch das Rückhaltemittel getrennt von der Kombination, vorzugsweise der Mischung der Arzneiformen im Trinkhalm vorliegen.
Das Trockenmittel kann auch als Bestandteil des Trinkhalmmaterials zusammen mit dem vorzugsweise thermoplastischen, physiologisch unbedenklichen Polymeren und gegebenen weiteren Bestandteilen durch Thermoformung zu dem Trinkhalm verarbeitet werden. Das Trockenmittel kann auch eine Komponente einer Trinkhalmausrüstung, wie z. B. als Bestandteil des porösen Rückhaltemittels, vorzugsweise eines porösen Pfropfens, der im wesentlichen aus Vliesmaterial, Filtermaterial oder verpresstem Fasermaterial, vorzugsweise synthetischen Fasermaterialien besteht, eingesetzt werden.
Ganz besonders bevorzugt liegt das Trockenmittel in einer weiteren Trinkhalmausrüstung, nämlich einer Verschlussvorrichtung der Mundöffnung des Trinkhalms vor. Diese Verschlussvorrichtung kann die Form einer Verschlussmembran oder Verschlusskappe, die entfernbar ist, vorzugsweise einer Verschlusskappe, aufweisen. Eine solche Verschlussvorrichtung, vorzugsweise eine Verschlusskappe des Trinkhalms umfasst das Trockenmittel als eine Komponente der dazu thermogeformten Zusammensetzung. Diese Zusammensetzung umfasst das Trockenmittel, wenigstens ein wasserunlösliches, thermoplastisches Polymeres und ein mit diesem Polymeren unverträgliches, vorzugsweise gegenüber diesem Polymer so viel mehr hydrophileres Mittel als Kanalbildner, dass der Unterschied in der Hydrophilie dazu führt, dass diese beiden Komponenten eine so große Unverträglichkeit aufweisen, dass sie sich voneinander separieren.
Als Mittel, das in dem thermoplastischen Polymeren zur Kanalbildung führt, eignen sich eine Verbindung aus der Gruppe umfassend Polyglykol, Ethylen/Vinylalkohol- Copolymerisat, Glycerin, Polyvinylalkohol, Pentaeritrit, Polyvinylpyrrolidon, ein Saccharinat, ein mehrwertiger Alkohol oder ein Ethylen/Vinylacetat-Copolymer mit vorzugsweise 4 bis 40 Mol% Vinylacetat-Einheiten. Die Zusammensetzung umfasst vorzugsweise 1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 3 bis 7 Gew.%, besonders bevorzugt 4 bis 5 Gew.% des kanalbildenden Mittels. Der Einsatz von einem Ethylen/Vinylacetat-Copolymeren ist bevorzugt, da dadurch auch die mechanischen Eigenschaften, wie Flexibilität, positiv beeinflusst werden.
Als thermoplastisches, vorzugsweise hydrophobes Polymeres, das zur Herstellung der Verschlussvorrichtung, vorzugsweise der Verschlusskappe, verwendet wird, eignet sich ein physiologisch unbedenkliches Polymeres, vorzugsweise ein Polyolefin, ganz besonders bevorzugt ein Polyethylen oder Polypropylen. Als weitere Komponente der Zusammensetzung, aus der die Verschlussvorrichtung, vorzugsweise die Kappe für den Trinkhalm, gebildet wird, liegt ein Trockenmittel, vorzugsweise amorphe Kieselsäure, besonders bevorzugt gefällte Kieselsäure, wie Kieselsäure-Gel in solchen Mengen vor, dass bei der Lagerung des luftdicht verpackten Systems unter Stressbedingungen von 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit bis zu 3 Monaten höchstens 1 ,5 Gew.% des Amoxicillin-Trihydrates dimerisiert und höchstens 10 Gew.% der Clavulansäure abgebaut werden.
Dies gilt auch für eine erforderliche Menge des Trockenmittels, sofern es in dem Trinkhalm als eine Komponente des Trinkhalms oder einer anderen Trinkhalmausrüstung wie des Rückhaltemittels vorliegt. Damit mindestens das ungebundene Wasser der wässrig formulierten, Amoxicillin-haltigen Arzneiform durch das Trockenmittel aufgenommen wird, muss die Wasseraufnahmekapazität des Trockenmittels, unabhängig davon, als welche Komponente des Trinkhalms oder der Trinkhalmausrüstung es vorliegt, wenigstens 25 mg Wasser/g Trockenmittel sowohl bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit als auch bei 22°C/80% relativer Luftfeuchtigkeit jeweils innerhalb der ersten 24 Stunden der Lagerung bei den genannten Bedingungen und mindestens 40 mg Wasser /g Trockenmittel bei einer anschließenden Lagerung bis zu insgesamt 7 Tagen jeweils bei den genannten Bedingungen betragen, wobei sich die Wasseraufnahme des Trockenmittels innerhalb der ersten 24 Stunden bzw. nach insgesamt 7 Tagen jeweils beim Wechsel der Lagerbedingung von 22°C/80% relativer Luftfeuchtigkeit auf 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit höchstens verdoppelt.
Die thermoplastisch verarbeitbare Zusammensetzung zur Herstellung der Verschlussvorrichtung, insbesondere der Verschlusskappe des Trinkhalms, kann zur Färbung Pigmente, wie z. B. Titandioxid und/oder Kalziumcarbonat in den üblichen Pigmentmengen, vorzugsweise bis zu 2 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der thermoplastisch verformbaren Zusammensetzung, aufweisen.
Vorzugsweise ist die chemische Affinität des Trockenmittels zu dem kanalbildenden Mittel größer als zu dem thermoplastischen Matrix-Polymeren, so dass sich beim Aufschmelzen des thermoplastischen Polymeren zur Thermoverformung, bei der auch das kanalbildende Mittel aufschmilzt, das Trockenmittel mit diesem Mittel bevorzugt aggregiert und sich nach dem Thermoformen beim Abkühlen in dem thermoplastischen Polymeren, vorzugsweise dem Polyolefin, aus dem die thermoverformbare Zusammensetzung zu mehr als 50 Gew% besteht, separiert und so in dem Matrix-Polymeren Kanäle bildet. Damit kann die notwendige Aufnahme der Feuchtigkeit durch das Trockenmittel ungehindert stattfinden. Auch das Rückhaltemittel, das vorzugsweise pfropfenartig ausgebildet ist, kann auf diese Art und Weise hergestellt werden.
Es ist aber auch möglich, dem mit der pharmazeutischen Kombination befüllten Trinkhalm vor der luftdichten Verpackung eine Trockenmittel-Zubereitung aus den genannten Trockenmitteln mit der aufgeführten Wasseraufnahmekapazität in den notwendigen Mengen, vorzugsweise in Form von trockenmittelhaltigen Streifen, die geeignete Träger mit umfassen, beizufügen.
Die bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform ist aber eine luftdicht verpackte Darreichungsform in Form eines Trinkhalms mit einer mit Trockenmittel ausgerüsteten Verschlussvorrichtung, vorzugsweise mit einer Verschlusskappe. Diese Verschlusskappe kann zur besseren Handhabung und zur Sicherheitsvorkehrung bei einem versehentlichen Verschlucken auch seitliche Öffnungen, vorzugsweise in Form von Schlitzen aufweisen.
Figur 1 zeigt eine orale Darreichungsform umfassend einen Trinkhalm (1 ), in dem eine Mischung der pharmazeutischen Formulierungen enthaltend einerseits Amoxicillin-Trihydrat und andererseits Kaliumclavulanat in Form von Pellets (3) vorliegt. Diese Formulierung ist oberhalb eines beweglichen Rückhaltemittels in Form eines Pfropfens (2) angeordnet. Die Mundöffnung, zu der die Mischung der pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise Formulierungen ungehindert gelangen kann, ist mit einer Verschlusskappe (4) versehen. Diese Verschlusskappe wurde aus einer thermoplastischen Zusammensetzung umfassend ein Trockenmittel, wie vorstehend erläutert, durch Thermoformung hergestellt.
Wie nicht dargestellt, kann die Mischung der pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise Formulierungen durch Ansaugen einer Transportflüssigkeit, die nicht durch die Mundöffnung (5), sondern die andere Öffnung (6) des Trinkhalms in den Trinkhalm gelangt, vorzugsweise unter Mitnahme des beweglichen Rückhaltemittels als sogenannten Controller vom Patienten aufgenommen werden. Vor dem Ansaugen der Transportflüssigkeit ist selbstverständlich die Verschlussvorrichtung von der Mundöffnung des Trinkhalms zu entfernen.
Die Herstellung der trockenmittelhaltigen Trinkhalmausrüstung kann vorzugsweise durch Spritzgießen erfolgen, indem das thermoplastische Matrix-Polymere vorzugsweise ein wasserlösliches Polymeres, vorzugsweise ein Polyolefin, wie Polyethylen oder Polypropylen, vorzugsweise nachdem es vorher aufgeschmolzen worden ist, mit den weiteren Komponenten, nämlich dem kanalbildenden Mittel und dem Trockenmittel, vorzugsweise in multipartikulärer Form, vermischt wird. Um eine weitgehend homogene Verteilung der beiden letztgenannten Komponenten in der Polymerschmelze zu erreichen, erfolgt die Mischung in bekannten Mischgeräten unter ausreichendem Rühren. Die geschmolzene Mischung kann mit Hilfe einer Spritzgussmaschine in die gewünschte Form gebracht werden. Der geformte Artikel, vorzugsweise die Verschlusskappe, für den Trinkhalm wird abgekühlt, wobei sich während des Abkühlens das kanalbildende Mittel separiert und aufgrund seiner größeren Affinität zum Trockenmittel mit diesem aggregiert. Dabei werden in dem thermoplastischen Matrix-Polymeren, mit dem das Mittel weitgehend unverträglich ist, Kanäle gebildet, die eine offene Verbindung zu der Oberfläche des Spritzgussartikels haben und eine Anreichung des Trockenmittels aufweisen. Dadurch kann das Trockenmittel die Feuchtigkeit aus der Umgebung aufnehmen, so dass ein lagerstabiles System der luftdicht verpackten, oralen Darreichungsform erzielt wird. In derselben Art und Weise kann auch das im Trinkhalm angeordnete Rückhaltemittel, vorzugsweise ein beweglicher Pfropfen, hergestellt werden bezüglich der Herstellung solcher trockenmittelhaltigen Kanäle aufweisenden Formkörper aus thermoplastischen Polymeren bzw. dementsprechende Zusammensetzungen zur Herstellung solcher Formkörper wird auf die Veröffentlichung WO 97/32663 bzw. WO 99/61856 verwiesen. Die Beschreibung der Formkörper bzw. die Verfahren zur Herstellung solcher Formkörper in den genannten Veröffentlichungen wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der vorliegenden Offenbarung.
Geeignete Verpackungsmaterialien, vorzugsweise Mehrschichtfolien mit einer Wasserdampfbarriereschicht, vorzugsweise aus Aluminium, zum luftdichten Verpacken des erfindungsgemäßen Systems sind dem Fachmann bekannt.
Methode zur Bestimmung des Wassergehalts
Der Wassergehalt wird nach Karl Fischer gemäß der Veröffentlichung im European Pharmacopeia unter Nr. 2.5.32 bzw. 2.5.12 je nach Wassergehalt bestimmt.
Der Wirkstoffgehalt und die Menge der Abbauprodukte von Kaliumclavulanat wird mit Hilfe von HPLC bestimmt.
Die Methode zur Bestimmung der Dimerenbildung von Amoxicillin-Trihydrat basiert auf HPLC.
Zur Bestimmung der Lagerstabilität des erfindungsgemäßen Systems wird der Wirkstoffgehalt beider Wirkstoffe zu einem bestimmten Zeitpunkt mit HPLC bestimmt.
Die Wirkstofffreisetzung wird gemäß European Pharmacopeia bei einer Temperatur von 37°C des Freisetzungsmediums und einer Umdrehungsgeschwindigkeit des Blattrührers der Freisetzungsapparatur von 100 min"1 in der in dem Beispiel angegebenen Zeit und dem dort angegebenen Freisetzungsmedium bestimmt. Die jeweils zu einem bestimmten Zeitpunkt freigesetzte Menge des Wirkstoffes wurde durch HPLC bestimmt.
Beispiele
Beispiel 1
A. Überzogene Amoxicillin-Trihydrat Extrusionspellets
a) Extrusionspellets mit folgender Zusammensetzung
Pro Dosis Ausgangsstoffe
575,00 mg Amoxicillin-Trihydrat, Ph. Eur. (= 500 mg
Amoxicillin, wasserfrei)
65,00 mg Tricalciumphosphat, Ph. Eur.
250,00 mg Carrageenan NF, Ph. Eur. gereinigtes Wasser
wurden durch Mischung der Ausgangsstoffe außer Wasser in einem Schnellmischer und anschließender Zugabe von Wasser zur Mischung durch Feuchtgranulation und Extrusion des feuchten Granulats mit Hilfe eines Extruders mit einer 0,5 x 0,5 mm Extrusionsmatrize bei Temperaturen des Extrudats unter 350C hergestellt. In einem geeigneten Sphäroniser wurden die feuchten Extrudate sphäronisiert und die so erhaltenen Pellets in einem Wirbelschichttrockner bis zu einer Restfeuchte von unter 10% mit Hilfe der IR-Methode bei 1050C getrocknet. Die getrockneten Pellets wurden mit Hilfe der Siebmethode klassiert und die 250 bis 710 μm Fraktion aller Siebungen vereinigt.
b) Die Extrusionspellets erhalten nach a) wurden mit einer wässrigen Dispersion mit der folgenden Zusammensetzung bis zu einer Gewichtszunahme von 2 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Pellets, mit einem geschmacksmaskierenden Überzug überzogen: Zusammensetzung der wässrigen Überzugsdispersionen
pro Dosis
15,51 mg als Trockensubstanz Methacrylsäure/Ethylacrylat Copolymer
1 :1 , 30%ige wässrige Dispersion, (Eudragit® L30 D-55), Ph. Eur.
1 ,91 mg Triethylcitrat, Ph. Eur.
0,36 mg Glycerinmonostearat (Cutina V1 pflanzlich), Ph. Eur.
0,02 mg Polysorbat 80 Ph. Eur.
Dazu wurden die Pellets mit der wässrigen Überzugsdispersion mit 15 Gew.% Feststoffanteil in einer Wirbelschichtanlage unter Warmluftzufuhr bei einer Produkttemperatur von 300C bis zu einer Gewichtszunahme von 2 Gew.% mit einem Überzug versehen und unter verminderter Warmluftzufuhr bis zum Erreichen Produkttemperatur von 400C und einer Restfeuchte von < 10% mit Hilfe der IR- Methode getrocknet.
B. Kaliumclavulanat-Pellets
Es wurden Pellets mit folgender Zusammensetzung in einem Raum mit weniger als 20% Luftfeuchtigkeit und einer Raumtemperatur unterhalb 250C hergestellt:
Pro Dosis Ausgangsstoffe
12,7 mg Sucrosestearat (Di,- Tri,- Polyester
/HLB 1 )
Schmelzbereich 51 bis 61 °C
(Saccharoseester S170)
74,45 mg (4 62,5 mg Clavulansäure) Kaliumclavulanat
12,7 mg Kaolin Die Pellets mit der vorstehenden Zusammensetzung wurden hergestellt, in dem ein 41-Diosna-Mischer auf 600C vorgeheizt wurde und anschließend Sucroseester und Kaolin bei 650 Umdrehungen pro Minute Mischleistung und 1000 Umdrehungen pro Minute Zerhackerdrehzahl so lange gemischt wurde, bis die Mischung aufgeschmolzen war. Der Mischung wurde auf RT (25°C) abgekühlt und zu der auf ca. 60 0C erwärmten Mischung aus K-Clavulanat zugegeben und bei < 65°C, 500 - 700 Umdrehungen pro Minute Mischleistung und 1000 Umdrehungen pro Minute Zerhackerdrehzahl granuliert und ausgerundet. Die fertigen Pellets wurden rasch durch Einleiten von flüssigem N2 innerhalb von < 3 min auf 300C abgekühlt und dabei ohne Zerhackerbetätigung gelegentlich gemischt.
Die so erhaltenen Pellets zeigten eine enge Größenverteilung nach Klassierung mit Hilfe der Siebmethode. Alle Siebfraktionen von 250 bis 800 μm wurden in luftdichten Behältern aufbewahrt, die mit Trockenmittel ausgerüstet waren.
C. Herstellung des luftdicht verpackten Systems
a) In einem transparenten Trinkhalm, der in seinem Inneren einen beweglichen, porösen Controller aufweist, werden oberhalb des Controllers Amoxicillin- Trihydrat-haltige Pellets, die gemäß A hergestellt wurden, und Kaliumclavulanat-haltige Pellets, die gemäß B hergestellt wurden, bei Temperaturen unter 200C und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit < 20% abgefüllt, so dass das Verhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure 8:1 und die absolute Dosis 500 mg Amoxicillin und 62,5 mg Clavulansäure als Einmaldosis beträgt. Die Öffnung, zu der die Mischung der Pellets ungehindert gelangen kann (= Mundöffnung) wird nach dem Befüllen sofort mit einer Verschlusskappe versehen.
b) Diese Kappe wurde mit Hilfe einer Spritzgussmaschine und einer entsprechenden Kappenform aus folgender Zusammensetzung hergestellt: Pro Kappe
412,5 mg Kieselsäure-Gel (Syloide®)
610,5 mg Polypropylen
8,25 mg Calziumcarbonat
10,00 mg Titandioxid
55,00 mg Ethylen/Vinylacetat-Copolymer mit 28 Mol% Vinylacetat-Einheiten
Die Komponenten wurden unter Erwärmung so lange gemischt, bis die Polymeren aufgeschmolzen waren und die Schmelze mühelos zur Verformung in die entsprechenden Formen transportiert werden konnte. Beim Abkühlen der Kappen in der Form bildeten sich aufgrund der Unverträglichkeit des Polypropylens mit dem Ethylen/Vinylacetat-Copolymer Kanäle, in denen sich das Trockenmittel aufgrund der größeren Affinität zu dem Ethylen/Vinylacetat-Copolymer als zu dem Polypropylen anreicherte.
Die Kappen wurden bei einer relativen Luftfeuchtigkeit < 20% bzw. im Aluminiumbeutel dicht verschlossen gelagert.
Der nach C. a) befüllte Trinkhalm wird mit der trockenmittelhaltigen Kappe verschlossen und in einem Verpackungsmaterial aus einer mehrschichtigen Folie, die mindestens eine Schicht als Wasserdampfsperrschicht (= eine Aluminiumschicht mit einer Dicke von 20 μm) enthält, durch Versiegeln luftdicht verpackt.
D. Die luftdicht verpackten, erfindungsgemäßen Systeme wurden mehreren Tests unterzogen.
a) Es wurde die Wasseraufnahmekapazität der Verschlusskappe, die für das Verschließen des erfindungsgemäß luftdicht verpackten Systems verwendet wird, bei 400C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit bzw. bei 22°C und 80% relativer Luftfeuchtigkeit nach der vorstehend genannten Karl Fischer-Methode nach einer Lagerung von 1 Tag bzw. bis zu insgesamt 7 Tagen bestimmt. Die entsprechenden Werte sind der Tabelle 1 zu entnehmen.
Tabelle 1
Wasseraufnahme einer 1,1 g schweren Kappe
Nach 24 h Nach 7 Tagen Nach 24 h Nach 7 Tagen
22°C / 80% RH 22°C / 80% RH 4O0C / 75% RH 400C / 75% RH
42 mg 62 mg 58 mg 96 mg
b) Des weiteren wurden die luftdicht verpackten, erfindungsgemäßen Systeme bis zu 3 Monaten bei 400C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert und zu den in der Tabelle 2 angegebenen Zeitpunkten jeweils der Gehalt an Amoxicillin-Trihydrat durch HPLC und der in Folge der Dehydratisierung gebildeten Dimeren als Abbauprodukte durch HPLC bestimmt. Der Gehalt an Clavulansäure und der bei der Zersetzung entstehenden Abbauprodukte der Clavulansäure wurden durch HPLC bestimmt und in der Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Beispiel 1 Lagerung bei 400C / 75% RH nach
Vergleichsbeispiel 1 Lagerung bei 400C / 75% RH nach
Vergleichsbeispiel 1
Im Vergleich dazu wurde ein zu dem erfindungsgemäßen System identisches System hergestellt mit Ausnahme der Verschlusskappe, die aus der in C. genannten Zusammensetzung ohne Trockenmittel gefertigt wurde. Das luftdichte verpackte System wurde ebenfalls bei 400C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit bis zu 3 Monaten gelagert und die entsprechenden Werte in der Tabelle 2 eingetragen.
Beispiel 2
Wie in Vergleichsbeispiel 1 angegeben, wurde eine entsprechende Darreichungsform in einem Trinkhalm bereitgestellt. Die Verschlusskappe des Trinkhalms enthält kein Trockenmittel.
Vor dem Verpacken des Trinkhalms in einem Verpackungsmaterial, wie in Beispiel 1 D beschrieben, bei Temperaturen unter 25°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 15% wurde in die Verpackung unmittelbar vor dem Verpacken des Trinkhalms ein 8 cm langer, 33 mm breiter und 0,3 mm hoher (Volumen 792 mm3) Kieselsäure-Gel- Streifen beigefügt, dessen Wasseraufnahmekapazität nach 7 Tagen Lagerung bei 22°C/80% relativer Luftfeuchtigkeit 129 mg betrug. Die versiegelten Verpackungen wurden den Tests wie in Beispiel 1 angegeben unterzogen. Die entsprechenden Werte sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3
Lagerung bei 40c 'C / 75% RH nach
Beispiel 2 0 1 Monat 3 Monaten
Amoxillin 99,6 100,7% 99,6%
Clavulansäure 96,9% 95,9% 93,3%
Dimere Amoxicillin 0,37% 0,34% 0,27%
Abbauprodukte der 0,54% 0,3% 0,59% Clavulansäure
Vergleichsbeispiel 2
Amoxicillin 107,2% 101 ,4%
Clavulansäure 99,0% 97,1%
Dimere des 0,19% 1 ,83% Amoxicillins
Abbauprodukte der 0,22% 0,45% Clavulansäure
Vergleichsbeispiel 2
Wie in Beispiel 2 angegeben, wurde eine Darreichungsform hergestellt und in einer Verpackung enthaltend einen entsprechenden Trockenmittelstreifen von 8 cm Länge, 24,5 mm Breite und 0,4 mm Höhe (Volumen 784 mm3), der als Trockenmittel ein Molekularsieb (Grade 4 A, Siliporit NK 10® von Ceca Arkema Groups) enthielt, durch Versiegeln verpackt. Die Lagerstabilitätswerte gemessen nach der vorstehend angegebenen Methode sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Claims

Patentansprüche1. Luftdicht verpacktes System umfassend
1. eine Kombination aus zwei voneinander unabhängig zubereiteten, multipartikulären, pharmazeutischen Arzneiformen bestehend aus einer wässrig formulierten Arzneiform enthaltend Amoxicillin-Trihydrat als pharmazeutischen Wirkstoff und aus einer davon separat zubereiteten, vorzugsweise formulierten, Arzneiform enthaltend Kaliumclavulanat als pharmazeutischen Wirkstoff, wobei die Wirkstoffe in der Kombination in einem nominellen Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure von 20:1 bis 1 :1 vorliegen, und
2. eine Zubereitung umfassend wenigstens ein Trockenmittel in solchen Mengen, dass bei einer Lagerung des verpackten Systems unter Stressbedingungen von 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit bis zu 3 Monaten Amoxicillin-Trihydrat höchstens bis zu 1 ,5 Gew.% dimerisiert und die Clavulansäure bis höchstens 10 Gew.% abgebaut werden.
2. Luftdicht verpacktes System nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das nominelle Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure 12:1 bis 2:1 beträgt.
3. Luftdicht verpacktes System nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das nominelle Gewichtsverhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure 8:1 , 7:1 , 6:1 , 5:1 , 4:1 , 3:1 oder 2:1 , vorzugsweise 7:1 oder 8:1 beträgt.
4. Luftdicht verpacktes System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasseraufnahmekapazität des Trockenmittels mindestens 25 mg Wasser /g Trockenmittel sowohl bei 400C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit als auch bei 22°C und 80% relativer Luftfeuchtigkeit jeweils innerhalb der ersten 24 Stunden der Lagerung bei den genannten Bedingungen und mindestens 40 mg Wasser/g Trockenmittel bei einer anschließenden Lagerung bis zu insgesamt 7 Tagen jeweils bei den genannten Bedingungen beträgt, wobei sich die Wasseraufnahmekapazität des Trockenmittels jeweils höchstens verdoppelt, wenn jeweils die Lagerbedingungen von 22°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit auf 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit über einen identischen Zeitraum verändert werden.
5. Luftdicht verpacktes System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenmittel mindestens in solchen Mengen vorhanden ist, dass bei der Lagerung bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit der Gehalt an ungebundenem Wasser der Kombination aus den pharmazeutischen Arzneiformen absorbiert wird.
6. Luftdicht verpacktes System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenmittel auf einer amorphen Kieselsäure, vorzugsweise einer gefällten Kieselsäure oder einem Kieselsäure-Gel, und/oder einer amorphen, pyrogener Kieselsäure basiert.
7. Luftdicht verpacktes System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der beiden Arzneiformen in einer Menge entsprechend einer Einmaldosis vorliegt.
8. Luftdicht verpacktes System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Clavulansäure-haltige Arzneiform als Kristalle des Wirkstoffs vorliegt.
9. Luftdicht verpacktes System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass jede der beiden multipartikulären Arzneiformen in Form von Granulaten oder Pellets vorliegt.
10. Luftdicht verpacktes System nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination der Arzneiformen in einer wässrigen Flüssigkeit leicht dispergierbar oder zumindest teilweise löslich ist.
11. Luftdicht verpacktes System nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination der Arzneiformen mit wässriger Flüssigkeit leicht transportierbar ist.
12. Luftdicht verpacktes System nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das System einen Trinkhalm umfasst, in dem die Kombination der Arzneiformen, vorzugsweise jeweils in Form von Granulaten oder Pellets oder in einer Kombination aus Granulaten oder Pellets mit Clavulansäure-haltigen Kristallen, angeordnet ist.
13. Gasdicht verpacktes System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Trinkhalms mit einem gegebenenfalls beweglichen Rückhaltemittel, vorzugsweise in Form eines pfropfenartigen Controllers, für die Kombination ausgerüstet ist.
14. Luftdicht verpacktes System nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Öffnung des Trinkhalms mit einer entfernbaren Verschlussvorrichtung ausgerüstet ist.
15. Luftdicht verpacktes System nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Verschlussvorrichtung eine Membran oder eine Kappe vorliegt, die gegebenenfalls eine Schwächung zur Entfernung der Membran oder des Kappenbodens aufweist.
16. Luftdicht verpacktes System nach einem der Ansprüche 12 bis13, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Teil des Trockenmittels in dem Trinkhalm angeordnet, oder als ein Bestandteil einer der Trinkhalmausrüstungen oder des Trinkhalms vorliegt.
17. Luftdicht verpacktes System nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenmittel im Trinkhalm durch das Rückhaltemittel von der Kombination der beiden Arzneiformen getrennt, als eine weitere Komponente dieser Mischung, als eine Komponente des Rückhaltemittels und/oder als Komponente der Verschlussvorrichtung des Trinkhalms vorliegt.
18. Luftdicht verpacktes System nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenmittel als Komponente der Verschlusskappe vorliegt, die die für die Kombination der Arzneiformen ungehindert zugängliche Mundöffnung des Trinkhalms verschließt.
19. Luftdicht verpacktes System nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Verschlussvorrichtung aus einer Zusammensetzung umfassend das Trockenmittel, wenigstens ein wasserunlösliches, vorzugsweise hydrophobes, thermoplastisches Polymeres und ein damit unverträgliches Mittel als Kanalbildner für das thermoplastische Polymer geformt ist.
20. Luftdicht verpacktes System nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung durch Thermoformung zu der Verschlussvorrichtung, vorzugsweise zu der Verschlusskappe des Trinkhalms geformt worden ist.
21. Luftdicht verpacktes System nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass als kanalbildendes Mittel mit dem thermoplastischen Polymer so unverträglich ist, dass sich die beiden Komponenten voneinander separieren.
22. Luftdicht verpacktes System nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, dass als kanalbildendes Mittel ein Polyglykol, ein Ethylen/Vinylalkohol- Copolymerisat, Glycerin, Polyvinylalkohol, Pentaerythrit, Polyvinylpyrrolidon, ein Saccharinat und/oder ein mehrwertiger Alkohol eingesetzt worden ist.
23. Luftdicht verpacktes System nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Verschlussvorrichtung des Trinkhalms, vorzugsweise die Verschlusskappe, aus 1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 3 bis 7 Gew.%, besonders bevorzugt 4 bis 5 Gew.% des kanalbildenden Mittels besteht.
24. Luftdicht verpacktes System nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verschlussvorrichtung des Trinkhalms, vorzugsweise die Verschlusskappe das Trockenmittel in solchen Mengen enthält, dass bei der Lagerung des luftdicht verpackten Systems unter Stressbedingungen von 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit bis zu 3 Monaten höchstens 1 ,5 Gew.% des Amoxicillin-Trihydrates dimerisiert und höchstens 10 Gew.% der Clavulansäure abgebaut werden.
25. Luftdicht verpacktes System gemäß einem der Ansprüche 12 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasseraufnahmekapazität des Trockenmittels in dem Trinkhalm als eine Komponente des Trinkhalms oder der Trinkhalmausrüstungen, vorzugsweise der Verschlusskappe, wenigstens
25 mg Wasser/g Trockenmittel bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit bzw. bei 22°C und 80% relativer Luftfeuchtigkeit jeweils innerhalb der ersten 24 Stunden der Lagerung bei den genannten Bedingungen und mindestens 40 mg Wasser/g Trockenmittel bei einer anschließenden Lagerung bis zu insgesamt 7 Tagen jeweils bei den genannten Bedingungen beträgt.
26. Luftdicht verpacktes System nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die luftdichte Verpackung aus einem Verpackungsmaterial mit einer Wasserdampfbarriereschicht vorzugsweise aus Aluminium besteht.
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