CN1052399C - 掩蔽了味道的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用于口服的掩蔽了味道的药物组合物、其制法和作为药物的用途。本发明的新的药物制剂使得口服口感不适如甚至在液态下也很苦的药理学的活性物质成为可能。

Description

掩蔽了味道的药物组合物
本发明涉及适用于口服的掩蔽了味道的药物组合物，其制备方法及其作为药物的用途。
本发明的新的药物制剂使得口服带有非常令人生厌的器官感觉特性如甚至在液态下也很苦的药理学活性物质成为可能。
特别是对老人和吞咽困难的患者来说，服用大片药片相当困难；而且，大片药片也不宜于儿童。
固体药剂如包衣片剂的确具有优点，也就是患者对活性成分所具有的可能生厌的固有味道无感觉；但它们也有不利的一面，那就是掩蔽味道的包衣如不破损，则片剂不具有可分性。
但是，在老年病科和儿科，单独剂量的活性成分经常是绝对必要的，而且要通过提供经常变化的可计量的颗粒或液体制剂得到保证。因此，本发明的目标是由迄今为止公知的配方(如自EP-A-230,811)所不能达到的。
所以，需要提供适用口服带有令人不悦的味道的活性成分的单独可计量的药物剂型，以粉末或颗粒形式给药的直接给药也是有利的。
制备液体药剂，例如把药片捣碎并溶于水中的方法要是没有特殊的掩蔽味道的措施的话是不可能的，因为许多抗菌活性成分味道极坏且长时间持续苦味。由于味道极其令人生厌，因此会影响患者的顺应性。活性成份的溶液和悬浮液纯粹的香味往往不够，即使所用的调味剂专门是为了掩蔽某几类味道也是如此。
味道特别不好的活性成分从抗菌剂组来看有促旋酶抑制剂，特别是那些萘啶酮-和喹诺酮-羧酸类，尤其是环丙氟哌酸(Ciprofloxacin)、降氟氯青霉素、奥氟氯青霉素和安新青霉素。
除了完全掩蔽味之外，还无条件地要求许多活性成分要释放迅速和完全，以确保与片剂等同的生物利用率。这成问题，因为对于许多活性成分在小肠上段中存在吸收窗，而且在肠道下段中的吸收率大大降低(S.Harder，U.Fuhr，D.Beermann，A.H.Staib，Br.J.clin，Pharmac，30，35(1990))，在老人中，朝胃酸介质过少的方向还常常出现胃的pH偏差，要预以重视。这意味着即使在弱酸介质中，例如pH4.5，也要确保活性成份迅速溶解。
通过按照本发明的活性成分的微胶囊包封，可以实现在掩蔽味道的同时获得活性成份迅速和完全的生物利用率这一目的。
微胶囊包封本身是一项很广泛的技术，不仅仅用于医药界(P.B.Deasy；微胶囊包封和有关的药物方法，M.Dekker Inc.，N.Y.&Basel，1984)。
在药物领域，如果需要活性成份缓释，则经常采用微胶囊包封。用此方法制得的微胶囊例如可以肌内给药；可生物降解的聚合物能控制活性物释放数天到数星期和数月。对于待口服的产物，用不溶于水的包衣进行微胶囊包封也是一种经常采用的缓释活性成分而且掩蔽味道的方法。众所周知，嵌入蜡模会掩蔽味道。由EP-A-273,890已知一种掩蔽苦味药物的味道的方法，即把药物加到以加洛巴蜡、蜂蜡和乙基纤维素或其混合物为基础的微胶囊中。但是，用所述方法嵌入例如环丙氟哌酸
或环丙氟哌酸素盐不会达到所需的速释活性成分。这类微胶囊包封不能用于要求保护的药物的所需口服液制剂(图1)。
EP-A-830,531公开了使用烃或与烃有关的物质对活性成分微胶囊包封，其目的是控制释放，掩蔽味道和稳定活性成分。采用这样的系统也不能实现速释。GB-A2,122,490介绍了这类系统。活性物质发生延释。
由DE-A-3,815,562已知一种掩蔽药物味道的方法，该方法是基于制备三层药物包衣，该包衣是由脂肪或脂肪和聚合物组成。
另外一种掩蔽坏味道的药物的方法已由DE-A-3,816,464所公知，该方法同样是以使用类脂为基础。美国专利4,764,375也介绍了一种掩蔽味道的方法，该方法基于将活性成分埋入类脂混合物中。
EP-378,137公开了水可分散的药物制剂，这类制剂使口服液态的具有口感不适特性的活性成分成为可能。先将活性成分涂到小糖球上，然后再在上面包衣。所提到的药物是剂量相当低的物质，如溴化频那氯、灭吐灵和舒喘灵。所用的聚合物是不溶于水的物质，如紫胶和乙基纤维素；它们与pH5以下可溶的物质结合。所提到的例子是Eudragit E12.5(Rohm，Darmstadt)。这种活性成分在pH1.2的人造胃液中应该是速释。但对于酸性不足的胃介质，例如pH4.5和高剂量的活性成分，这种配方不合适。
EP-A-212,641介绍了由含有活性成分的药学上可接受的聚合物基质构成的掩蔽味道的组合物，按该申请所述，所用的聚合物是甲基丙烯酸及其甲酯的共聚物(Eudragit S 100)。该基质在低于4的pH的介质中溶解，活性成分则释放到这种介质中。
按照Rohm Darmstadt厂商的信息，Eudragit S 100用于制备耐胃液、溶于肠液的包衣。耐胃液的包衣不适于掩蔽活性成分和对此所要求的在1-4.5pH值下迅速和完全地释放。
Esmat E.Zein-EL-Dien(Pharm，Ind.53，87(1991))介绍了降低诸如胃炎和胃出血之类的付作用而采用的降氟氯青霉素的微胶囊包封。所用的包衣是水溶性甲基纤维素；没有提到不溶于水的成膜剂。
采用迄今普遍公知的现有技术的方法不能实现对要求保护的药剂(如抗菌剂)的速释并同时完全掩蔽住其味道。
一般来说，抗菌活性物质是分子中含有酸性或碱性官能团或二者如羧基和胺的物质(甜菜碱)。传统上采用这些活性成分的水溶形式或最好的水溶形式，以保证速释活性成分。就有机羧酸而言，这些物质一般呈其碱金属或碱土金属盐形式，而就甜菜碱而言，一般呈其羧酸盐或酸盐(如盐酸盐)形式。
现已令人惊奇地发现，在用特定的包衣制得的微胶囊中使用最难溶于水的形式的活性成分(例如环丙氟哌酸)，就掩蔽活性成分的味道及其释放来说可产生最佳结果。一般来说，就含有羧基的活性成分而言，它们是活性成分本身而不是其盐。就含有碱性基团的活性成分而言，它们是活性成分本身而不是其盐。就以甜菜碱形式存在的活性成分而言，按照本发明，使用甜菜碱本身而不是盐。按照本发明，这种形式的活性成分称作“碱式活性成分”。作为起始物，活性成分也可以任意地以其水合物或无水形式使用；成品微胶囊含有无水物形式的活性成分。
按照本发明，微胶囊中碱式活性成分的无水物定义为含有低于5％，特别是低于3.0％的结晶形式的水或其它水加合物形式的水。
以下通过举例的方式说明本发明。所用的活性成分是环丙氟氯青霉素。
以下制备本发明的微胶囊：
举例来说，采用公知方式对活性成分湿法造粒，可以用水或醇/水混合物(例如乙醇/水混合物)作造粒助剂。为了以湿法造粒制备微颗粒，最好使用碱式活性成分的水合物形式。如果用碱式活性成分的无水物形式制备微颗粒，则最好使用醇水混合物进行湿法造粒。对湿颗粒进行干燥和过筛。将所需粒径的级分加到后序微胶囊包封工艺中。按照EP-A-0,163,836，DE-A-3,806,116和EP-A-0,332,929介绍的流化床喷雾造粒法制备优选的微颗粒。在该工艺中，活性成分的水悬浮液可另外含有溶解或悬浮形式的助剂，利用一种特殊方法可直接转化为一种由球型活性成分-助剂附聚物构成的非常均匀的产物。在各种情况下，都是用以上定义的碱形式活性成分制备这些微颗粒。就借助于流化床喷雾造粒法制备环丙氟哌酸微颗粒而言，微粉化环丙氟哌酸水合物用于制备喷雾悬浮液同样比较有利。过去可能发现，用所述等级的活性成分可制备出颗粒很细的水悬浮液而不必另外湿磨。
用于提高微颗粒机械强度的粘合剂是这样的物质，例如金合欢胶、藻酸和藻酸盐、羧甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、黄原胶、果胶、黄蓍胶、微晶纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、阿拉伯胶、乳糖、淀粉(小麦，玉米，土豆和水稻淀粉)、蔗糖、果糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、硬脂酸、氢化棉子油、氢化蓖麻油、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、果糖、甲基羟乙基纤维素、琼脂、角叉胶、剌梧桐树胶、聚氨基葡萄糖、淀粉水解产物等等。使用浓度为1-10％(相对于微颗粒)的聚乙烯基吡咯烷酮25特别有利。
通过在适当的设备中用本发明的包衣涂覆微颗粒芯，可制备本发明的微胶囊。
涂覆微颗粒芯会导致颗粒表面完全覆盖。在这种情况，制微胶囊用的包衣组合物要适当选择，以确保水介质合适的渗透性和活性成分的迅速释放。由于包衣的组成及其厚度的原因，要保证微胶囊只在穿经味觉敏感区之后溶解，而在穿经吸收部位之前活性成分迅速进行释放。所以，造成耐胃液包衣层而且只在穿经胃之后在肠区中允许释放活性化合物的包衣不合适。
基于环境和职业的安全性的原因，推荐使用包衣的水悬浮液。
制备微胶囊用的包衣的制备本身可以使用的成膜剂包括许多物质，例如金合欢胶、丙烯酸聚合物和共聚物(聚丙烯酰胺，聚丙烯酸葡聚糖，聚氰基丙烯酸烷基酯、聚甲基丙烯酸甲酯)、琼脂、琼脂糖、白蛋白、藻酸和藻酸盐、羧乙烯基聚合物、纤维素衍生物(如乙酸纤维素)、聚酰胺(尼龙6-10，聚(己二酰-L-赖氨酸，聚对苯二甲酰胺和聚(对苯二甲酰-L-赖氨酸))、聚-ε-己内酰胺、聚二甲基硅氧烷、聚酯、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、聚乙醇酸、聚乳酸及其共聚物、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚苯乙烯、紫胶、黄原胶、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物，在此仅举这些例子。
可在传统的涂布设备中进行涂布，例如按照Wurster的方法采用粉末涂布机处理。最好选择尽可能高的包衣悬浮液的浓度，以便尽可能经济地进行微胶囊包封工艺。
但是，本发明的组合物只能通过用中性的聚甲基丙烯酸的甲酯和/或乙酯化合物(Eudragit NE30D，Rohm，Darmstadt)和/或聚甲基丙烯酸的季铵化合物(Eudragit RL 30D，Eudragit RS 30D，Rohm，Darmstadt)和乙基纤维素(Aquacoat，FMC Corp.)作成膜剂制取的微胶囊制备。
这些包衣本身不是水溶性的，但可与水溶性聚合物结合，在包衣中成孔，从而提高渗透性。可使用的水溶性成孔剂是这样的物质，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、糊精、环糊精、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉和淀粉水解产物如改性型淀粉(明胶化淀粉，STA-RX1500，Celutab，麦芽糖环糊精)糖和糖替代物，如单糖、双糖和寡糖、蔗糖、果糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、和木糖醇以及藻酸和藻酸盐、黄蓍胶、果胶、阿拉伯树胶和明胶。本发明意义内的优选的成孔剂是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素。
可提及的水溶性和水不溶性组分的优选包衣结合物是Eudragit NE30D与羟丙基甲基纤维素的混合物。因此，可以使用这些物质的合适的混合物，例如二者之比为100∶20-100∶50、优选100∶20-100∶40、最佳100∶40，以便达到掩蔽味道最佳和在pH1-4.5从微胶囊中迅速和完全地释放出活性成分。
甚至在专门文献中对掩蔽味道所特别推荐的其它包衣，如Eudragit E12.5，对于掩蔽味道和释放性来说也不会导致所需结果。因此，由EP-A-378,137来看，用Eudragit E12.5似乎表明能掩蔽味道。但令人惊讶地发现，例如Eudragit NE 30D与HPMC的组合物会导致掩蔽味道最佳，同时在pH1-4.5能良好地释放活性成分。
此外，对于成膜来说可能需加入增塑剂。在这种情况下，这些是加速成膜和提高包衣层的弹性和机械稳定性的物质。
可使用的增塑剂是这样的物质，例如邻苯二甲酸二乙酯、乙酰基柠檬酸三丁基酯、甘油、癸二酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、硬脂酸丁酯、各种链长的聚乙二醇、甘油一硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油和其它天然和合成油、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙基酯、1，2-丙二醇、乙酰化脂肪酸甘油酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
往包衣壳层中加入表面活性物一方面有助于在微囊包封工艺中将包衣分散液扩散在固体颗粒上，另一方面会改善微胶囊的可湿性。此外，它还对包衣的渗透性有影响。
可使用的湿润剂是这样的物质，例如月桂基硫酸钠(USP)、多山梨醇酯(20，40，60，80，65，61，85，和21)、不同HLB值的聚环氧化物(Poloxamer)(环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚构)、卵磷脂、油酸和油酸盐、脱水山梨糖醇酯(Span 20，40，60，80和85)、丙二醇一硬脂酸酯和一月桂酸酯、甘油一硬脂酸酯和一油酸酯、不同HLB值的Brij类(脂肪醇-PEG醚)(例如PEG10十六烷基醚，PEG20油醚等等)、不同HLB值的Myrj类(脂肪酸-PEG酯)(例如PEG40一硬脂酸酯；PEG100一硬脂酸酯等等)、十二烷基硫酸钠(SDS)、磺基琥珀酸二辛酯钠(DOSS)、不同HLB值的乙氧基化一-和二甘油酯(Tagat型)、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸盐(Na，K，Ca，Mg，Al等)、乙氧基化三甘油酯(聚氧乙基化蓖麻油(40)，聚氧乙基化氢化蓖麻油(40和60)，聚氧乙基化植物油)、甾醇类(胆甾醇和羊毛蜡醇)，所用的浓度为0.001-20％，优选0.1-2％。
在微胶囊包封工艺中，为降低或完全避免粉粒的附着或凝集，应加入抗粘附剂。合适的抗粘附剂的例子有硬脂酸镁、硬脂酸钙、山俞酸钙、滑石、胶体硅酸、硬脂酸、Precirol(棕榈酸和硬脂酸与甘油的一-二-和三酯的混合物)、氢化棉子油、氢化蓖麻油和不同分子量的聚乙二醇。
优选用量为0.1-90％，特别是5-40％。
包衣壳层中可另外含有着色剂。
微胶囊可配有磨光层。这种磨光层不仅用来改进微胶囊的外观，而且体现了本发明微胶囊的一个重要的功能部分。通过在实际包衣层上涂覆最后一层，可防止例如油汁组分与掩蔽味道的包衣直接作用。特别是当使用水溶性或至少亲水性磨光层时，油汁赋形剂与微囊包衣壳层的直接接触以及由油/包衣层相互作用造成的延迟释放可以得到避免。另外，减少了引入水性液时微胶囊发粘的倾向。
合适的磨光剂是不同分子量的聚乙二醇或其混合物、滑石、表面活性剂(Brij型，Myrj型，甘油一硬脂酸酯和聚环氧化物)、脂肪醇(硬脂醇、鲸蜡醇、月桂醇和肉豆蔻醇以及它们的混合物)。最好使用分子量为3,000-20,000的聚乙二醇。
涂覆微胶囊之后涂覆磨光剂。磨光剂可以固体或溶解形式使用。
微胶囊的尺寸对于由其制得的液体口服药物形式的良好的接受性至关重要。如果服用的微胶囊太大，则不能排除嘴中主观上的“沙感”。此外，粒径太大还会增加微胶囊在分散介质中沉降。为此，需要微胶囊的尺寸为10-1,000μm，优选10-800μm，最佳100-500μm。
这里介绍的本发明的微胶囊一方面具有优良的味道掩蔽性，另一方面能按药物动力学要求速释活性成分。在15-30分种内，至少70-80％胶囊包封的活性成分可以进入溶液。对于强酸性(pH1)和弱酸性(pH4.5)pH介质，体外试验都满足了这一要求。这种结果代表了按本发明配制的活性成分的优良生物利用率。
令人惊讶地发现：
一如果活性成分(如环丙氟哌酸)  用本发明的助剂进行微胶囊包封，则能完全掩蔽住活性成分的味道，和获得为保证高生物利用率所要求的速释活性成分。
—所用的活性成分物质优选呈甜菜碱形式(碱形式活性成分)。
—如果碱形式活性成分(如环丙氟哌酸甜菜碱)用于微胶囊包封，除了完全掩蔽住味道外，还保证了速释活性成分。在强酸性和弱酸性介质(pH1和4.5)中用合适的包衣配方和涂覆量时可以确保迅速溶解。另一方面，用足以掩蔽住碱形式活性成分的味道的涂覆量却不能掩蔽住以碱形式活性成分的可溶盐形式使用的活性成分的味道。进而，由微胶囊中释放出例如环丙氟哌酸盐酸盐延迟了。
—如果使用以合适的比率含不溶于水的或水可溶胀的组分和溶于水的组分的特殊包衣，则可以保证迅速释放以碱形式存在的活性成分。
此外还发现，使用活性成分的碱形式的水合物形式特别适于确保在强酸性和弱酸性介质中从微胶囊中十分迅速地释放活性成分。因此，可以利用微胶囊的含湿量控制释放活性成分：一方面可以确保微胶囊在所需期间内保持“绷紧”，从而掩蔽住味道。不仅如此，还保证在不定的时间之后，活性成分从微胶囊中释放出并被吸收。
如果要制备汁液配方，例如油汁基配方，因这种配方应该满足在强酸性或弱酸性释放介质中介绍的释放要求，所以特别需要使用本发明的微胶囊(图2-5)。
本发明两种代表性的配方的生物利用率相当于速释片剂配方的生物利用率(图6-7)。
按照现有技术，使用崩解剂也可实现速释活性成分。但是，与没有崩解剂配方相比，缺点在于要往含有崩解剂和味觉不好的活性成分的微胶囊芯上涂覆相当高量的包衣，以确保完全掩蔽住味道的微胶囊包封。这便延长了微胶囊包封的工艺期并提高了成本。
本发明还涉及利用微胶囊的含湿量控制释放率的方法：通过把例如环丙氟哌酸的水含量调节到该碱形式活性成分的无水程度可大大提高释放率，这使不利于工艺经济性的传统的崩解剂的使用变得毫无必要。
可以不同方式调节微胶囊含湿量：
例如，在涂覆工艺之前将待涂覆微颗粒调节到所需含湿量，任意选择地在涂覆操作之后进行额外的后干燥成无水物程度的步骤。
不经特殊预先干燥而涂覆的、起始含湿量最大为30％(重量)的微颗粒通过在微胶囊包封之后进行干燥可调节到所需水含量(碱形式活性成分的无水物程度)。
按照本发明获得的微胶囊可进一步配制以得到药物。举例来说，可能的给药形式是汁液或香囊。
1.油基汁液(多剂型)
不可能得到成品水性汁液配方，因为微胶囊的包衣外壳在一定时间之后在水性介质中变得可渗透。所以，最好对微胶囊选择非水性分散介质。
合适的油性分散介质是这样的物质，例如杏仁油、花生油、橄榄油、罂粟子油、棉子油、豆油、玉米油、油酸乙酯、油酸油基酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙脂。中等链长的三甘油酯因其中性味道和粘度适宜而特别合适。
可与所述油性载体结合并可使用的液体助剂是乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇、苄醇、二甘醇和三甘醇等等。
最好使用的其它添加剂是湿润剂。油汁配方对水分比较敏感，即使少量的水也会使粘度显著增加，使得从容器中控制地排放原始的液体药物形式更难或不可能。乳化剂一方面能提高油性配方的耐水性，另一方面能在掺入油性赋形剂液体时促进微胶囊的湿润性。此外，它们可降低油性悬浮液的粘度。可使用的湿润剂是前述物质。
用浓度为0.01-20％的卵磷脂处理特别有利，用0.1-10％、优选0.5-5％(相对于汁液配方)的浓度更为有利。
此外，卵磷脂与W/O乳化剂如脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、脂肪醇和甘油一-和二-脂肪酸酯的结合物特别适用于降低油汁对水的敏感性，所述油汁除了活性成分微胶囊之外，还含有相当大量的糖或糖替代物。
适宜提高密度、因此稳定悬浮液的添加剂优选是蔗糖、甘梨糖醇、山梨醇、木糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖和其它糖以及糖替代物。油汁中的浓度为5-70％、优选15-60％、特别是20-40％。这些物质在油汁中粒径要特别细(平均粒径约1-50μm，最佳3-20μm)。这是通过使用磨碎的物质或通过湿磨均化油性悬浮液基取得的。
已令人惊讶地发现，当使用蔗糖时可以获得油性悬浮汁液的最佳物理稳定性。
保护油性赋形剂介质用的抗氧剂是这样的物质，例如α-、β-、γ-和δ-生育酚，抗血酸基棕榈酸酯，抗坏血酸基硬脂酸酯，L-半胱氨酸，硫代二丙酸、硫代乳酸、硫代乙醇酸、一硫代甘油，棓酸丙酯，丁基羟基苯甲醚，丁基羟基甲苯等等。
以合适的浓度使用的抗菌助剂是苯酚，甲酚(o-，p-和m-)，对氯间甲酚，苄醇，苯乙醇，苯氧基乙醇，氯丁醇，对羟基苯甲酸的甲、乙丙或丁酯，杀藻铵和其它季铵化合物，洗必太二乙酸盐和二葡糖酸盐，苯基汞化合物，硫柳汞，苯甲酸及其盐，山梨酸及其盐，乙醇，1，2-丙二醇，甘油，2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇，溴棕三甲铵和2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯基醚。
为了提高对沉降的稳定性，还可使用诸如胶体硅酸、膨润土等等的提高粘度的物质。
此外，可加入香味剂、甜味剂和着色剂。
装悬浮液的容器可以由例如玻璃或塑料构成。同时，容器材料可含有能赋予容器内物特殊保护类型例如抗光的物质。
用于油汁配方的微胶囊组成，特别是活性成分的等级及其水合状态以及膜组成和包衣涂覆量，对于这类制剂的质量非常关键。如果碱形式活性成分以无水物的形式存在于悬浮在油汁中的微胶囊中，则可出人意料地得到所要求的活性成分的速释；相比之下，具有较高水含量(例如二水合物级水平)的相应的微胶囊配方却不能接受，活性成分的释放速度太慢。
此外还发现，例如对于环丙氟哌酸油汁，那些含有Eudragit12.5、Eudragit RL30、Eudragit RS 30 D和/或乙基纤维素和例如HPMC以及硬脂酸镁或滑石作为包衣组分的微胶囊非常合适；但那些含有Eudragit NE30D和HPMC的混合物以及也含硬脂酸镁作包衣组分的微胶囊特别适合；就微胶囊包封的药物的掩蔽味道来说用这些包衣组合物，能令人惊讶地制备稳定的油汁配方。就掩蔽味道和释放性质来说，作为非常特别优选的包衣组合物，可以提到的是那些含有Eudragit NE 30D和HPMC(二者之比为100/20-50重量份)并加入硬脂酸镁和Tween 20的配方(图4和5)；特别优选的比率为100/40重量份。
可以不同形式配制油基汁配方：如成品汁或“油性浓缩汁”。
油性成品汁由前述汁组分和其中悬浮的微胶囊包封的活性成分组成。配方的稳定性须保证几年。尤其是活性成分的释放率即使在几年储存期内也无任何显著变化。
“油性浓缩汁”理解为一种由油性空白汁和单独包装的微胶囊构成的配方。用户在使用前把单独包装的微胶囊加到油性空白汁中制成给药剂型。要分别确保空白汁和单独包装的微胶囊的稳定性。此外，由这种油性浓缩汁制得的准备给药的药用油汁在应用期如5-15天内必须是稳定的。制得的“油性浓缩汁”的组成通常是与成品汁的等同。
可使用的用于单独包装的微胶囊的包装装置的例子是玻璃瓶、合适的塑料薄膜袋或金属箔袋。袋材必须不透水或水蒸汽，以便确保在微胶囊中的活性成分的无水物形式的稳定性。
2.香囊(单剂型)
可提到的含有活性成分微胶囊的其它药物剂型是粉末或颗粒。
把活性成分微胶囊与合适的助剂一起装入粉袋(香囊)，再由患者加入适量液体(优选为水)，然后饮用这种混合物。
在此情况下，必须注意在分散介质中活性成分不能已经发生不期望的释放，和溶解的活性成分的苦味再次出现。通过选择合适的微胶囊组合物可实现这一要求。
可使用的优选成膜剂是中性的聚甲基丙烯酸甲酯和乙酯化合物(Eudragit NE 30D，Rohm，Darmstadt)连同羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和Tween20；聚甲基丙烯酸的季铵化合物(Eudragit RL 30D，EudragitRS 30D，Rohm，Darmstadt)连同柠檬酸三乙脂和滑石以及乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素与甘油三乙酸酯。优选的包衣结合物含有100重量份的Eudragit RL 30D和/或Eudragit RS 30D和5-30重量份的柠檬酸三乙脂。非常特别优选的包衣包括Eudragit NE 30D与HPMC(例如二者之比为100∶20-100∶50，优选100∶20-100∶40，最佳100∶40)的混合物结合硬脂酸镁和Tween20。在本实施例15-25和28-29中以举例的方式指出了合适的微胶囊。
由于微胶囊悬浮于水介质中，悬浮液的物理稳定性是必需的。为此，以每香囊1-5g的用量使用提高密度的物质，例如蔗糖、山梨糖醇、甘醇糖醇、木糖醇、果糖、葡糖和其它常用的糖或糖替代物。
可使用的提高粘度和延迟沉降的助剂是金合欢胶、琼脂、琼脂糖、藻酸和藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉和黄原胶、聚合物的浓度为每总量5-6g的香囊0.01-1.0g，优选0.1-0.8g。非常重要的是提高粘度的物质在冷水中速溶且不造成结块。
为了能使患者毫无问题地把香囊拌入水中，以每香囊0.0001-0.1克的浓度加入湿润剂。上文已指出合适的物质。多山梨醇酯特别合适。
为使粉剂的水悬浮液外观最优化，可加入不溶于水的物质，如微晶纤维素、二氧化钛和着色剂。
加入香味剂和甜味剂如环己基氨基磺酸钠、糖精或天冬酰苯丙氨酸甲酯进行调味。由于加入调味剂可使水悬浮液的pH漂移到酸性范围，由此活性成分发生不期望的释放，因此需要把pH值缓冲到7-8。
为此目的，可以使用按照Sorensen的磷酸盐缓冲剂、按照Mcllvaine的柠檬酸/磷酸盐缓冲剂、Britton-Robinson缓冲剂、四亚乙基二胺缓冲剂、三马来酸盐缓冲剂、二甲氨基乙胺缓冲剂、三乙醇胺盐酸盐缓冲剂、N-二甲氨基亮氨酰甘氨酸-NaOH缓冲剂、tris-HCl缓冲剂等等。
通过含活性成分的微胶囊与必要的助剂的简单物理混合或采用造粒的方法(如流化床造粒)可以制备香囊。
可用于上述香囊单剂量形式原始包装的装置最好是玻璃瓶、合适的塑料薄膜袋或金属箔袋。这些袋材要不渗水和水蒸汽，以确保微胶囊中所含的活性成分的无水物形式的稳定性。用于制备微胶囊的含甜菜碱形式的活性成分的微颗粒的组成实例                           1                  2                  3
                                                               比较例
                   本发明，具有PVP25    本发明，无PVP25        具有崩解剂环丙氟哌酸(甜菜碱)           10.00               10.00              10.00PVP 25                        0.70                 -                 0.70Ac-Di-Sol                      -                   -                 1.00
                         10.70               10.00              11.70制法                    湿法造粒流化床          湿法造粒         湿法造粒流化床
                        喷雾造粒               -                喷雾造粒含盐酸盐形式的活性成分且涂有Eudragit NE 30D/HPMC包衣的微胶囊组合物(比较例)实例                                            4             5            6Eudragit NE 30 D/HPMC或MC＝              100∶10       100∶20      100∶20涂覆包衣量(理论值)                             40％          15％         40％环丙氟哌酸 HCl                              1470.00       1470.00      1470.00PVP 25                                         30.0          30.0         30.0Eudragit NE 30D(干物)                       469.2         159.4        425.2HPMC 3 cp                                       -            32.0         85.3Tylose MH 300                                  46.8           -             -硬脂酸镁                                       84.0          32.0         85.3Tween 20                                        4.2           1.6          4.2含盐酸盐形式的活性成分且涂有Eudragit NE 30D/HPMC包衣的微胶囊组合物(比较例)实例                                        7          8         9         10         11Eudragit NE 30 D/HPMC或MC＝            100∶30    100∶30   100∶40   100∶40    100∶40涂覆包衣量(理论值)                         20％       30％      50％      60％       80％环丙氟哌酸 HCl                           1470.00    1470.00   1470.00   1470.00    1470.00PVP 25                                     30.0       30.0      30.0      30.0       30.0Eudragit NE 30D(干物)                   201.9      302.9     468.75    562.5      750.0HPMC 3 cp                                  60.7       91.0     187.50    225.0      300.0硬脂酸镁                                   35.4       53.1      93.75    112.5      150.0Tween 20                                    2.1        3.1       5.25      6.3        8.4含盐酸盐形式的活性成分且涂有Eudragit NE 30D/HPMC包衣的微胶囊组合物(比较例)实例                                               12           13Eudragit RL 30D/柠檬酸三乙酯                  ＝100∶10      100∶20涂覆包衣量(理论值)                                 50％         60％环丙氟哌酸 HCl                                    1470.00      1470.00玉米淀粉，湿的                                      30.00        30.00Eudragit RL 30 D(干物)                           387.55       442.80柠檬酸三乙脂                                        39.00        88.65滑石                                               323.25       368.55含有盐酸盐形式的活性成分且涂有Eudragit E12.5的微胶囊组合物(比较例)实例                                         14涂覆包衣量(理论值)                           50％环丙氟哌酸：HCl                             1470.00玉米淀粉，湿的                                30.00Eudragit E 12.5(干物)                      409.50微晶纤维素                                   170.25硬脂酸镁                                     170.25含有甜菜碱形式的活性成分且涂有Eudragit NE 30D/HPMC包衣的微胶囊组合物实例                                    15         16         17         18         19Eudragit NE 30 D/HPMC＝              100∶10    100∶20    100∶20    100∶20    100∶30涂覆包衣量(理论值)                      20％       15％       20％       25％       20％环丙氟哌酸                             10.000     10.000     10.000     10.000     10.000PVP 25                                  0.700      0.700      0.700      0.700      0.700Eudragit NE 30 D(干物)                1.660      1.138      1.517      1.897      1.440HPMC 3 cp                               0.167      0.228      0.304      0.380      0.432硬脂酸镁                                0.298      0.228      0.304      0.380      0.252Tween 20                                0.015      0.012      0.015      0.019      0.015含有甜菜碱形式的活性成分且涂有Eudragit NE 30D/HPMC包衣的微胶囊组合物实例                                  20       21       22       23       24Eudragit NE 30 D/HPMC＝         100∶40  100∶40  100∶40  100∶40  100∶40涂覆包衣量(理论值)                   20％     35％     40％     50％     60％环丙氟哌酸                         10.000   10.000   10.000   10.000   10.000PVP 25                              0.700    0.700    0.700    0.700    0.700Eudragit NE 30D(干物)             1.328    2.324    2.656    0.320    3.984HPMC 3 cp                           0.531    0.929    1.062    1.328    1.593硬脂酸镁                            0.265    0.464    0.530    0.662    0.795Tween 20                            0.015    0.026    0.030    0.038    0.045含有甜菜碱形式的活性成分且涂有Eudragit NE 30D/HPMC包衣和磨光层的微胶囊组合物实例                                       25Eudragit NE 30 D/HPMC＝              100∶40涂覆包衣量(理论值)                       20％环丙氟哌酸                              10.000PVP 25                                   0.700Eudragit NE 30D(干物)                  1.328HPMC 3 cp                                0.531硬脂酸镁                                 0.265Tween 20                                 0.015PEG 6000                                 0.642含有甜菜碱形式的活性成分且带有Eudragit NE 30D包衣的微胶囊组合物(比较例，加崩解剂)实例                                        26         27Eudragit NE 30 D/HPMC＝                100∶30    100∶30涂覆包衣量(理论值)                         60％       60％环丙氟哌酸                                10.000     10.000PVP 25                                     0.700      0.700Ac-Di-Sol                                  1.000      1.000Eudragit NE 30D(干重)                    4.725      4.725HPMC 3 cp                                  1.419      1.419硬脂酸镁                                   0.828      0.828Tween 20                                   0.048      0.048PEG 6000                                     -        0.936含有甜菜碱形式的活性成分且带有Eudragit RL 30D包衣的微胶囊组合物实例                                       28         29Eudragit RL 30 D/柠檬酸三乙酯         ＝100∶20    100∶10涂覆包衣量(理论值)                         50％       60％环丙氟哌酸                                 10.000     10.000PVP 25                                      0.700      0.700Eudragit RL 30 D(干物)                    2.638      3.320滑石，过筛                                  2.188      2.760柠檬酸三乙酯                                0.525      0.340含有甜菜碱形式的活性成分且带有Eudragit RL 30D包衣的微胶囊组合物(比较例，加崩解剂)实例                                       30         31Eudragit RL 30 D/柠檬酸三乙酯         ＝100∶20    100∶20涂覆包衣量(理论值)                         60％       60％环丙氟哌酸                                 10.000     10.000PVP 25                                      0.700      0.700Ac-Di-Sol                                   1.000      1.000Eudragit RL 30D(干物)                     3.460      3.460滑石，过筛                                  2.870      2.870柠檬酸三乙脂                                0.690      0.690PEG 6000                                      -        0.936实例32-34环丙氟哌酸  香囊剂500mg                No.32           No.33环丙氟氯青霉素                         500.000         500.000聚乙烯基吡咯烷酮25                     35.000          35.000Eudragit NE 30 D                       161.200         166.000HPMC 3 cp                              65.000          66.400硬脂酸镁                               32.500          33.200Tween 20                               1.300           1.900甘露醇                                 4050.000        4000.000Avicel pH101                           400.000         400.000二氧化钛                               40.000          40.000HPC-H细粉                              50.000          100.000柠檬酸一水合物                         5.000           5.000磷酸氢二钠二水合物                     80.000          80.000聚乙烯基吡咯烷酮25                     200.000         200.000Tween 20                               5.000           5.000橙味剂                                 275.000         275.000
                                   5900.000        5907.500Eudragit NE 30 D/HPM＝100∶40包衣涂覆量                             48.6％          50％实例34油汁配方的环丙氟哌酸  微胶囊(制备140ml环丙氟哌酸 5％m/v汁液指南)环丙氟哌酸                                        7.000聚乙烯基吡咯烷酮25                                0.490Eudragit NE 30 D                                  2.257HPMC 3 cp                                         0.910硬脂酸镁                                          0.455Tween 20                                          0.018Miglyol 812                                       98.214蔗糖，微细                                        39.025类脂S75                                           1.405草霉味剂                                          0.156微胶囊：Eudragit NE 30 D/HPMC＝100∶40；包衣涂覆量48.6％

Claims (5)

1.含有通过微胶囊包封以掩蔽住其味道的活性成分、且该活性成分能迅速释放并具有高的生物利用率的药物组合物，其特征在于被该微胶囊包封的环丙氟哌酸是以其碱形式的无水物形式存在，以及胶囊壁是由不溶于水的聚甲基丙烯酸的中性甲基酯化合物、乙基酯化合物、季铵化合物、它们的混合物和/或乙基纤维素的包衣构成，并可任意选择地含有附加的水溶性聚合物、增塑剂、湿润剂和其它常用助剂，其特征还在于该组合物是以油状液计制剂存在。
2.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该胶囊壁是由含有Eudragit E12.5、Eudragit NE 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit RS 30D和/或乙基纤维素和可任意选择地含有羟丙基甲基纤维素的包衣构成。
3.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该胶囊壁是由含有100重量份的Eudragit NE 30D和20-50重量份的羟丙基甲基纤维素和可任意选择地含有常用的助剂的混合物的包衣构成。
4.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该微胶囊的尺寸为10-800μm。
5.制备按照权利要求1所述的药物组合物的方法，其特征在于将以其碱形的无水物或水合物存在的活性成分以湿法造粒，然后通过干燥到0-30％(重量)任意选择地调节其活性成份的含湿量，由此得到的微颗粒被涂布一层包衣，所述包衣以聚甲基丙烯酸的中性甲基酯化合物、乙基酯化合物、季铵化合物和/或乙基纤维素为基础成分，该包衣可任意选择地含有水溶性聚合物、增塑剂、湿润剂和其它常用的助剂，然后，通过干燥的步骤而任意选择地将活性成分调节到所需的含湿量，以及将由此得到的微胶囊配制成一种油状的液汁。
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