SK280999B6 - Mikroenkapsuláciou chuťovo maskovaný farmaceutický prostriedok a spôsob jeho výroby - Google Patents

Mikroenkapsuláciou chuťovo maskovaný farmaceutický prostriedok a spôsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
SK280999B6
SK280999B6 SK3720-92A SK372092A SK280999B6 SK 280999 B6 SK280999 B6 SK 280999B6 SK 372092 A SK372092 A SK 372092A SK 280999 B6 SK280999 B6 SK 280999B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
microcapsules
active ingredient
pharmaceutical composition
composition according
lacquer
Prior art date
Application number
SK3720-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK372092A3 (en
Inventor
Norbert P�Llinger
Johannes Michaelis
Klaus Benke
Roland Rupp
Manfred I. B�Cheler
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6449525&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK280999(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK372092A3 publication Critical patent/SK372092A3/sk
Publication of SK280999B6 publication Critical patent/SK280999B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Mikroenkapsulovaná účinná látka sa v chuťovo maskovanom farmaceutickom prostriedku vyskytuje vo svojej základnej forme a stena kapsuly pozostáva z laku, z vo vode nerozpustných neutrálnych metylesterových a/alebo etylesterových zlúčenín alebo kvartérnych amóniových zlúčenín kyseliny polymetakrylovej alebo ich zmesí alebo z etylcelulózy, lak prípadne môže obsahovať dodatočne vo vode rozpustné polyméry, zmäkčovadlá, zmáčadlá a iné bežné pomocné látky. Tieto prostriedky umožňujú, že sa môžu aplikovať v kvapalnej forme i účinné látky s veľmi nepríjemnými organoleptickými vlastnosťami.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka chuťovo maskovaných, farmaceutických prostriedkov na perorálnu aplikáciu, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liekov.
Pomocou nových liečivých prostriedkov podľa predloženého vynálezu sa umožní, že sa farmaceutické účinné látky s veľmi nepríjemnými organoleptickými vlastnosťami, ako je napríklad veľmi zlá chuť, môžu aplikovať tiež v kvapalnej forme.
Doterajší stav techniky
Obzvlášť starí ľudia a pacienti s poruchami hltania majú s prijímaním tabletiek väčších rozmerov často značné ťažkosti. Tiež pre deti sú tabletky s väčšími rozmermi nevhodné.
Pevné formy liekov, ako sú napríklad lakované tabletky, majú síce výhodu v tom, že eventuálna nepríjemná chuť účinnej látky nie je pacientmi vnímaná, majú však tú nevýhodu, že nie sú rozdeliteľné bez toho, aby sa nepoškodil lak, ktorý zakrýva túto chuť.
Individuálne dávkovanie účinných látok je však v geriatrii a pediatrii bezpodmienečne nutné a môže sa zaistiť zhotovovaním variabilné dávkovateľných granulátov a prípravkov vo forme štiav. Preto sa nemôže riešiť úloha podľa predloženého vynálezu pomocou doteraz známych prípravkov, opísaných napríklad v EP-A-230 811.
Z uvedených dôvodov je potrebné vyrobiť individuálne dávkovateľné formy liekov na perorálne použitie tiež u účinných látok s nepríjemnou chuťou; výhodné by tiež bolo priame použitie ako práškov alebo granulátov.
Príprava kvapalných liekových foriem rozdrvením tabletky a rozpustením vo vode je vzhľadom na extrémne zlú a dlhotrvajúcu horkú chuť mnohých antimikrobiálnych účinných látok, bez špeciálnych opatrení na maskovanie chuti, nemožná. Pri mimoriadne nepríjemnej chuti je možné očakávať značné poruchy pohody pacientov. Jednoduchá aromatizácia roztokov a suspenzii účinných látok nie je často samotná dostatočná vtedy, keď sa nepoužijú aromáty, ktoré majú špecificky prekryť určité chuťové typy.
Medzi obzvlášť nepríjemne chutiace účinné látky patria látky zo skupiny antimikrobiálnych činidiel inhibítorov gyrázy, najmä typu naftyridónkarboxylových kyselín a chinolónkarboxylových kyselín, predovšetkým ciprofloxacínu, norfloxacínu, ofloxacínu a enoxacínu.
Okrem úplného maskovania chuti je pri mnohých účinných látkach nevyhnutné zaistiť ich rýchle a úplné uvoľnenie, aby sa mohla zaistiť tabletkám ekvivalentná biovyužiteľnosť. Toto je problematické z toho dôvodu, že pri mnohých účinných látkach je oblasť resorpcie v hornom tenkom čreve a resorpcie v ďalších úsekoch čriev silne redukovaná (S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann, A. H. Staib, Br. J. Clin. Pharmac. 30, 35 (1990)). U starších ľudí je tiež potrebné brať zreteľ na vyskytujúce sa odchýlky pH v žalúdku v smere hypacídneho milieu. To znamená, že tiež v slabo kyslom prostredí, pri pH asi 4,5, sa musí zaistiť rýchle rozpustenie účinnej látky.
Úloha maskovania chuti za súčasnej rýchlej a úplnej biologickej využiteľnosti účinnej látky bola, podľa predloženého vynálezu vyriešená mikrokapsuláciou účinnej látky.
Samotná mikrokapsulácia je široko rozšírená technológia, ktorá nachádza použitie nielen vo farmácii (P. B. Deasy; Microencapsulation and related Drug Processes; M. Dekker Inc., N. Y. aBasel, 1984).
V oblasti farmácie sa mikrokapsulácia často používa vtedy, keď sa požaduje retardované uvoľňovanie účinných látok. Takýmto spôsobom vyrobené mikrokapsuly sa môžu napríklad aplikovať intramuskuláme; bioodbúrateľné polyméry sú schopné riadiť uvoľňovanie aktívnej látky v priebehu dní až týždňov a mesiacov. Tiež u perorálne aplikovaných produktov je mikrokapsulácia, pomocou vo vode nerozpustných lakov, často používaným spôsobom protrahovania uvoľňovania účinnej látky, ale tiež na maskovanie chuti. Zabudovanie do voskovej matrice vedie, ako je známe, k maskovaniu chuti. Z EP-A-273 890 je známe maskovanie chuti, nepríjemne chutiacich liekov, inkorporáciou do mikrokapsúl na báze kamaubského vosku, včelieho vosku a etylcclulózy alebo ich kombinácií. Zabudovanie napríklad ciprofloxacínu alebo ciprofloxacínových solí, podľa opísaného spôsobu, však nevedie k potrebnému rýchlemu uvoľňovaniu účinnej látky. Tento typ mikrokapsulácie nie je pre uvažovaný, perorálny kvapalný prípravok požadovaného lieku, použiteľný (obr. 1).
V EP-A-830 531 je opísaná mikrokapsulácia účinných látok pomocou uhľovodíkov, prípadne látok príbuzných uhľovodíkom, s cieľom riadeného uvoľňovania účinnej látky, maskovanie jej chuti a stabilizácia tejto účinnej látky. Tiež s týmito systémami nie je rýchle uvoľňovanie účinnej látky dosiahnuteľné. Takéto systémy opisuje tiež GB-A-2 122 490, uvoľňovanie účinnej látky tu tiež prebieha spomalene.
Z DE-A-3 815 562 je známy spôsob maskovania chuti farmaceutík, ktorého podstata je vo výrobe trojvrstvového obalu lieku. Obal pozostáva z tuku, prípadne z tuku a polyméru.
Z DE-A-3 816 464 je známy ďalší spôsob maskovania chuti pri nepríjemne chutiacich liekoch, ktorého podstata rovnako spočíva v použití lipidov. Tiež US patent 4 764 375 opisuje spôsob maskovania chuti, ktorého podstata spočíva v zabudovaní účinnej látky do zmesi lipidov.
V EP-378 137 sú opísané vo vode dispergovateľné liečivé prípravky, ktoré umožňujú, že je možné aplikovať orálne, v kvapalnej forme, účinné látky s organolepticky nevhodnými vlastnosťami. Účinná látka sa najprv nanesie na cukrové guľôčky, ktoré sa potom vybavia vrstvou filmu. Ako liečivé látky sú tu menované relatívne nízkodávkované substancie, ako je napríklad pinaverium-bromid, metoclopramid a salbutamol. Ako polyméry sa tu používajú vo vode nerozpustné substancie, ako je napríklad šelak a etylcelulóza; sú kombinované s látkami, ktoré sú rozpustné pri hodnote pH nižšej ako 5. Ako priklad je tu uvedený REudragit E 12,5 (Rôhm, Darmstadt). Účinná látka sa má v umelej žalúdočnej šťave s pH 1,2 rýchlo rozpustiť. Pre hypacídne žalúdočné prostredie, ako je napríklad pH 4,5 a pre vysoké dávky účinnej látky je však táto kompozícia nevhodná.
V EP-A-212 641 je opísaná chuť maskujúcej kompozície, pozostávajúcej z matrice liek-polymér, ktorá obsahuje účinnú látku. Podľa tejto prihlášky ide u použitého polyméru o kopolymér z kyseliny akrylovej a jej metylesteru ®F.udragit S 100). Matrica disociuje do média pri hodnote pH nižšej ako 4, pričom sa do tohto média uvoľňuje aktívna účinná látka.
®Eudragit S 100 slúži podľa údajov výrobcu, firma Rôhm, Darmstadt, na výrobu lakov, rezistentných voči žalúdočným šťavám a rozpustných v črevných šťavách. Na maskovanie chuti účinných látok a na ich požadované rýchle a úplné uvoľnenie pri hodnotách pH 1 - 4,5 nie je lak, rezistentný voči žalúdočným šťavám, vhodný.
Mikrokapsulácia norfloxacínu, s cieľom redukovať vedľajšie účinky, ako je podráždenie žalúdka a hemorágia, je opísaná Estmat E. Zein-El-Dienem (Pharm. Ind. 53, 87 (1991)). Ako poťahový materiál sa tu používa vo vode rozpustná metylcelulóza; vo vode nerozpustné fdmotvomé látky sa tu neuvažujú.
Požadované úplné maskovanie chuti v spojení s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky nie je možné u nárokovaných príkladových antimikrobiálnych prostriedkov, pomocou spôsobov podľa doterajšieho stavu techniky, realizovať.
Podstata vynálezu
Všeobecne tu ide o antimikrobiálne účinné substancie so štruktúrami, obsahujúcimi kyslé alebo bázické funkčné skupiny alebo súčasne napríklad skupiny karboxylových kyselín a aminov v molekule (betaíny). Zvyčajne sa tieto účinné látky nasadzujú vo vode rozpustnej forme, prípadne najlepšie vo vode rozpustnej forme, aby sa zaručilo rýchle uvoľnenie účinnej látky. Pri organických karboxylových kyselinách všeobecne ide o ich soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín, pri betaínoch ide o soli s karboxylovými kyselinami alebo s kyselinami (napríklad hydrochloridy).
V súčasnosti sa s prekvapením zistilo, že použitie najhorších vo vode rozpustných foriem účinnej látky (napríklad ciprofloxacín), vedie pri mikrokapsulách, vyrobených pomocou špeciálnych lakov, k optimálnym výsledkom so zreteľom na maskovanie chuti a uvoľňovanie účinnej látky. Pritom tu ide všeobecne o účinné látky, ktoré obsahujú skupiny karboxylových kyselín, o tieto účinné látky samotné a nie o ich soli. Pri účinných látkach, ktoré obsahujú bázické skupiny, rovnako ide o túto účinnú formu a nie o ich soli. Pri účinných látkach, vyskytujúcich sa vbetaínovej forme opäť podľa vynálezu, ide o betaíny samotné a nie o ich soli. Uvedené formy účinných látok sa podľa predloženého vynálezu označujú ako „základná forma účinnej látky“. Ako vsádzka sa môže účinná látka prípadne použiť vo forme svojho hydrátu alebo ako anhydrát, hotové mikrokapsuly obsahujú účinnú látku ako anhydrát.
Podľa definície obsahujú anhydráty účinnej látky v základnej forme v mikrokapsulách, podľa predloženého vynálezu, menej ako 5 %, obzvlášť menej ako 3,0 % vody vo forme kryštálovej vody alebo takýchto aduktov s vodou.
Predložený vynález je v nasledujúcom príklade objasnený s ciprofloxacinom ako účinnou látkou.
Mikrokapsuly podľa predloženého vynálezu sa vyrobia nasledujúcim spôsobom:
Účinná látka sa napríklad známym spôsobom za vlhka granuluje, pričom ako granulačné činidlo sa môže použiť voda alebo zmesi alkoholu a vody, napríklad etylalkoholu a vody. Na výrobu mikrogranulátu vodnou granuláciou za vlhka sa výhodne použije hydrátová forma základnej formy účinnej látky. Keď sa na výrobu mikrogranulátu použije anhydrátová forma základnej formy účinnej látky, potom sa granulácia za vlhka vykonáva výhodne s použitím zmesi alkoholu a vody. Vlhký granulát sa vysuší a preoseje. Požadovaná frakcia zrnitosti sa použije v nasledujúcom mikrokapsulačnom procese, pričom výhodné mikrogranuláty sa vyrobia sprejovou granuláciou vo vírivej vrstve, ako je napríklad opísané v EP-A-0 163 836, DE-A-3 806 116 a EP-A-0 332 929. Pri tom sa môže vodná suspenzia účinnej látky, ktorá môže obsahovať prídavné pomocné látky v rozpustenej alebo suspendovanej forme, previesť pomocou špeciálneho spôsobu priamo na veľmi rovnomerný produkt so sférickými aglomerátmi účinnej látky a pomocnej látky. V každom prípade sa na výrobu takýchto mikrogranulátov použije definovaná základná forma účinnej látky. Pri výro be ciprofloxacínového mikrogranulátu sa rovnako výhodne použije na výrobu sprejovej suspenzie mikronizovaný hydrát ciprofloxacínu. Môže sa zistiť, že použitie uvedenej kvality účinnej látky dovoľuje výrobu jemnozrnnej vodnej suspenzie bez toho, aby bolo potrebné dodatočné mletie za mokra.
Ako spojivo na zvýšenie mechanickej pevnosti mikrogranulátu sa môžu použiť látky, ako je napríklad akáciová guma, kyselina algínová a algináty, karboxymetylcelulóza, etylcelulóza, želatína, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, xantánová guma, pektín, tragant, mikrokryštalická celulóza, hydroxyetylcelulóza, etylhydroxyetylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, polyetylénglykoly, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kyselina polyakrylová, arabská guma, laktóza, škroby (pšeničný škrob, kukuričný škrob, zemiakový škrob, ryžový škrob), sacharóza, glukóza, manitol, sorbitol, xylitol, kyselina steárová, hydratovaný olej z bavlníkových semien, hydratovaný ricínový olej, kopolymér vinylpyrolidónu a vinylacetátu, fruktóza, metylhydroxyetylcelulóza, agar-agar, karagénan, karaya guma, chitosan, škrobové hydrolyzáty a podobne. Obzvlášť výhodné je tu použitie polyvinylpyrolidónu 25 v koncentrácii 1 - 10 %, vztiahnuté na mikrogranulát.
Mikrokapsuly podľa predloženého vynálezu sa vyrobia tak, že sa mikrogranulát potiahne vo vhodnej aparatúre lakovou vrstvou podľa predloženého vynálezu.
Na zrná mikrogranulátu sa nanesie laková vrstva, ktorá postačí na úplné prekrytie povrchu granulátu. Pri tom sa laková kompozícia na mikrokapsuláciu zvolí tak, aby sa zaistila dostatočná permeabilita pre vodné médiá a rýchle uvoľnenie účinnej látky. Zložením laku a jeho hrúbkou sa zaistí, aby sa mikrokapsuly rozpustili až po pasáži v oblasti citlivej na chuť, avšak aby pred pasážou v mieste resorpcie prebehlo včas uvoľnenie účinnej látky. Nevhodné sú teda laky, ktoré vedú k povlakom, rezistentným voči žalúdočným šťavám a ktoré dovoľujú uvoľnenie účinnej látky až v oblasti čriev po pasáži v žalúdku.
Použitie vodných lakových suspenzií je výhodné z hľadiska ochrany životného prostredia a z hľadiska bezpečnosti práce.
Ako filmotvomé látky na výrobu lakov na prípravu mikrokapsúl je k dispozícii rad látok, ako je napríklad akáciová guma, polyméry a kopolyméry kyseliny akrylovej (polyakrylamidy, polyakryldextrány, polyalkylkyanoakryláty, polymetylmetakryláty), agar-agar, agaróza, albumín, kyselina algínová a algináty, karboxyvinylové polyméry, deriváty celulózy ako sú acetáty celulózy, polyamidy (nylon 6-10, poly(adipyl-L-lyzíny), polytereftalátamidy, poly(tereftaloyl-L-lyzíny), poly-a-kaprolaktám, polydimetylsiloxán, polyestery, poly(etylén-vinylacetát), kyselina polyglykolová, kyselina polymliečna a jej kopolyméry, kyselina polyglutámová, polylyzín, polystyrén, šelak, xantánová guma, aniónové polyméry z kyseliny metakrylovej a esterov kyseliny metakrylovej a podobne, pričom boli menované iba niektoré.
Nanášanie lakovej vrstvy sa môže vykonávať pomocou bežných poťahovacích aparatúr, ako je napríklad prášková poťahovacia aparatúra (Powder-Coater), pracujúca postupom podľa Wustera. Je výhodné, keď sa zvolí koncentrácia lakovej suspenzie pokiaľ možno vysoká, aby sa mohol proces mikrokapsulácie viesť čo možno najekonomickejšie.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sa však dajú zhotoviť iba s mikrokapsulami, na ktorých sa pri výrobe ako filmotvomá látka použili metylesterové a/alebo etylesterové zlúčeniny kyseliny polymetakrylovej (REudragit NE 30D, Rôhm, Darmstadt), a/lebo kvartéme amóniové zlúče niny kyseliny polymetakrylovej (REudragit RL 30 D, REudragit R 530 D, Rôhm, Darmstadt) a etylcelulóza (RAquacoat, FMC Corp.).
Tieto laky, ktoré sú samotné vo vode nerozpustné, sa môžu kvôli zvýšeniu permeability kombinovať s vo vode rozpustnými polymérmi, ktoré slúžia na vytvorenie pórov v lakovej vrstve. Ako vo vode rozpustné pórotvorné látky sa môžu použiť hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, metylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, dextrán, dextríny, cyklodextríny, polyetylénglykoly, polyvinylalkoholy, polyvinylpyrolidón, škroby a hydrolyzáty škrobu, ako sú napríklad modifikované typy škrobu (želatínované škroby, STA-RX 1 500, celutab, metalodextríny), cukry a látky vzniknuté premenou cukrov, ako sú monosacharidy, disacharidy a oligosacharidy, sacharóza, fruktóza, laktóza, invertný cukor, manitol, sorbitol a xylitol, ako i algínová kyselina a algináty, tragant, pektíny, arabská guma a želatína. Výhodné pórotvorné látky v zmysle predloženého vynálezu sú hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a metylcelulóza.
Ako výhodnú lakovú kombináciu vo vode rozpustných a vo vode nerozpustných komponentov, je možné menovať kombináciu REudragitu NE 30 D s hydroxypropylmetylcelulózou. Tak sa napríklad s vhodnými zmesami týchto látok, napríklad v pomere 100 : 20 až 100 : 50, výhodne 100 : 20 až 100 ; 40 a obzvlášť výhodne 100 : 40, dosiahne optimálne maskovanie chuti a rýchle a úplné uvoľnenie účinnej látky z mikrokapsúl v oblasti hodnoty pH 1 - 4,5.
Samotné iné, v odbornej literatúre výslovne odporúčané laky na maskovanie chuti, ako je napríklad REudragit E 12,5, nevedú k potrebným výsledkom s ohľadom na maskovanie chuti a na schopnosť uvoľňovania. Podľa EP-A-378 173 by sa mohlo javiť použitie REudragitu 12,5 ako vhodné. Prekvapujúco sa ale zistilo, že kombinácia REudragitu NE 30 D s hydroxypropylmetylcelulózou vedie k lepšiemu maskovaniu chuti za súčasného dobrého uvoľňovania účinnej látky v oblasti hodnoty pH 1 - 4,5.
Ďalej môže byť pre tvorbu filmu potrebný prídavok zmäkčovadla. Ide tu o substancie, ktoré uľahčujú tvorbu filmu a zvyšujú elasticitu a mechanickú stabilitu laku.
Ako zmäkčovadlá sa môžu použiť substancie, ako je napríklad dietylftalát, acetyltributylcitrát, glycerol, dietylsebakát, dimetylftalát, dibutylftalát, tributylcitrát, butylstearát, polyetylénglykoly s rôznou dĺžkou reťazca, glycerolmonostearát, triacetín, ricínový olej a ostatné prírodné oleje, trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, 1,2-propylénglykol, acetylovanc glyceridy mastných kyselín a kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu.
Inkorporácia povrchovo aktívnych látok do lakového obalu podporuje jednak rozprestretie lakovej disperzie na častice pevnej látky počas procesu mikrokapsulácie a vedie na druhej strane k zlepšenej zmáčavosti mikrokapsúl. Ďalej môže prispievať k ovplyvňovaniu permeability laku.
Ako zmáčadlá sa môžu použiť látky, ako je napríklad nátriumlaurylsulfát (USP), polysorbát (20, 40, 60, 80, 65, 61, 85, 21), poloxaméry (blokové polyméry etylénoxidu a propylénoxidu) rôznej hodnoty HLB, lecitíny, kyselina olejová a soli kyseliny olejovej, sorbitanester (Span 20, 40, 60, 80, 85), propylénglykolmonostearát, propylénglykolmonolaurát, glycerolmonostearát, glycerolmonooleát, Brijtypy (mastný alkohol - polyetylénglykol - étery) rôznej hodnoty HLB (napríklad PEG-10-cetyléter, PEG-20-oleyléter a podobne). Myrj-typy (mastná kyselina - polyetylénglykol - ester) rôznej hodnoty HLB (napríklad PEG-40-monostearát a podobne), nátriumdodecylsulfát (SDS), dioktylnátriumsulfosukcinát (DONS), etoxylované monoglyceridy a diglyceridy rôznych hodnôt HLB (Tagat-typy), estery mastných kyselín a sacharózy, soli mastných kyselín (sodné, draselné, vápenaté, horečnaté, hlinité a podobne), etoxylované triglyceridy (polyoxyetylovaný ricínový olej 40), polyoxyetylovaný hydrogénovaný ricínový olej (40, prípadne 60), polyoxyetylované rastlinné oleje a steroly (cholesterol, alkoholy z vosku, z ovčej vlny), v koncentrácii 0,001 až 20 %, výhodne 0,1 až 2 %.
Aby sa potlačila alebo celkom vylúčila adhézia, prípadne zlepovanie čiastočiek, pridávajú sa tzv. antilepidlá. Takéto vhodné látky sú napríklad stearát horečnatý, stearát vápenatý, behenát vápenatý, mastenec, koloidná kyselina kremičitá, kyselina stearová, precirol (zmes monoesterov, diesterov a triesterov kyseliny palmitovej a stearovej s glycerolom), hydrogénovaný olej z bavlníkových semien, hydrogénovaný ricínový olej a polyetylénglykol rôznych molekulových hmotností.
Uvedené látky sa používajú v množstve 0,1 až 90 %, najmä 5 až 40 %.
Lakové povlaky môžu ďalej obsahovať farbivá.
Mikrokapsuly môžu byť vybavené hladkou vrstvou.
Táto slúži nielen na optické vylepšenie, ale predstavuje tiež dôležitú funkčnú vlastnosť mikrokapsúl podľa predloženého vynálezu: nanesením tejto finálnej vrstvy cez vlastnú lakovú vrstvu sa potlačí priame výmenné pôsobenie napríklad olejovitého komponentu šťavy a lakovej vrstvy, maskujúcej chuť. Najmä pri použití vo vode rozpustnej alebo aspoň hydrofilnej hladkej vrstvy sa môže potlačiť priamy kontakt olejovitej nosnej látky šťavy s lakovým obalom mikrokapsúl a zdržanie uvoľňovania, spôsobené vzájomným pôsobením olej/lak. Ďalej je znížený sklon k lepivosti mikrokapsúl pri vnesení do vodnej kvapaliny.
Vhodné látky na hladkú vrstvu sú polyetylénglykoly rôznych molekulových hmotností alebo ich zmesi, mastenec, tenzidy (Brij-typy, Myrj-typy, glycerolmonostearát, poloxaméry), mastné alkoholy (stearylalkohol, cetylalkohol, laurylalkohol a myristylalkohol a ich zmesi). Výhodne sa používajú polyetylénglykoly s molekulovými hmotnosťami 3000 až 20 000.
Nanesenie hladkej vrstvy sa vykonáva v nadväznosti na lakovanie mikrogranulátu. Materiál tejto vrstvy sa spracováva buď v pevnej alebo v rozpustenej forme.
Veľkosť mikrokapsúl má kvôli dobrej akceptovateľnosti z nich vyrobených kvapalných liečivých foriem veľký význam. Keď sa aplikujú príliš veľké mikrokapsuly, nemôže sa vylúčiť subjektívny „pieskový pocit“ v ústach. Okrem toho môže viesť príliš veľká zrnitosť k zosilnenej sedimentácii mikrokapsúl v disperznom médiu. Z tohto dôvodu sa usiluje o veľkosť mikrokapsúl v rozmedzí 10 až 1000 pm, výhodne 10 až 800 pm a obzvlášť výhodne 100 až 500 pm.
Opísané mikrokapsuly podľa predloženého vynálezu vedú jednak k výbornému maskovaniu chuti a jednak k veľmi rýchlemu uvoľneniu účinnej látky, ktoré sa vyžaduje z farmakokinetického hľadiska. V priebehu 15 až 30 minút sa môže previesť 70 až 80 % mikrokapsulovanej účinnej látky do roztoku. Táto požiadavka bola splnená ako pre silne kyslé (pH 1), tak tiež pre slabo kyslé (pH 4,5) médiá v pokusoch in vitro. Tento výsledok reprezentuje výbornú použiteľnosť účinných látok, upravených podľa predloženého vynálezu.
Prekvapujúco sa teda zistilo, že úplné maskovanie chuti, ako i rýchle uvoľnenie účinnej látky, požadovanej na zaručenie vysokej biovyužiteľnosti, je dosiahnuteľné vtedy, keď sa účinná látka, napríklad ciprofloxacín, mikroenkapsuluje pomocou látok podľa predloženého vynálezu, účinná látka sa používa výhodne vbetaínovej forme (základná forma účinnej látky), okrem úplného maskovania chuti je zaručené rýchle uvoľnenie účinnej látky vtedy, keď sa pre mikroenkapsuláciu použije základná forma účinnej látky (napríklad ciprofloxacín-betaín). Rýchla rozpustnosť sa môže zaručiť pri použití vhodnej receptúry laku na nanesenie vhodného množstva laku ako v silne kyslom, tak tiež v slabo kyslom médiu (pH 1 až 4,5). Oproti tomu nie je dosiahnuteľné maskovanie chuti účinných látok, ktoré sa používajú v rozpustnej forme solí základnej formy účinných látok, takými množstvami laku, ktorými sa dosiahne maskovanie chuti základných foriem účinných látok. Ďalej je spomalené uvoľňovanie napríklad ciprofloxacínu-HCl z mikrokapsúl, rýchle uvoľnenie účinnej látky, vyskytujúcej sa v základnej forme, môže byť zaistené vtedy, keď sa použije špeciálny lak, ktorý obsahuje ako vo vode nerozpustné, prípadne napučiavajúce, tak tiež vo vode rozpustné komponenty vo vhodnom pomere.
Ďalej sa zistilo, že obzvlášť použitie anhydrátovej formy základnej formy účinnej látky je vhodné na to, aby sa zaručilo rýchle uvoľnenie účinnej látky z mikrokapsúl ako v silne kyslom, tak tiež v slabo kyslom prostredí. Je teda možné riadenie uvoľňovania účinnej látky obsahom vlhkosti mikrokapsúl. Môže sa zaručiť, že mikrokapsuly zostanú v požadovanej dobe „husté“, čím je dané maskovanie chuti. Je ale tiež zaručené, že sa po variabilné voliteľnom čase účinná látka z mikrokapsúl uvoľní a bude sa teda môcť resorbovať.
Použitie mikrokapsúl podľa predloženého vynálezu je nevyhnutné najmä vtedy, keď majú byť s ich použitím zhotovené tekuté preparáty, napríklad na báze olejového šťavového základu, ktoré majú spĺňať uvedené požiadavky na uvoľňovanie v silne, prípadne slabo kyslom prostredí (obr. 2 - 5).
Biologická využiteľnosť dvoch reprezentatívnych prípravkov podľa predloženého vynálezu zodpovedá rýchlo sa uvoľňujúcim tabletkovým prípravkom, ako je znázornené v nasledujúcich tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1
Ciprofloxacínový práškoví tý prípravok na jednorazové použitie
Farmakokinetické parametre (geo. mean. s. d., n = 8)
Parameter Štandardná tabletke Práškový prípravok Diferencia (%)
AUC (Q ->«) (mg.h/l) 8,37; 1,28 8,74; 1,21 + 4,4
Auc^íka.wi) 1.27; 1,35 1.32:1.30 + 3,9
CTO(mfl/t) 1.70:1,34 1,64: 1,28 '3,4
Cmo.nnnllte/I) 0,26; 1,36 0,25; 1,36 -3,4
Vnw (h) 2,0-4,0 1,0-4,0
ha (h) 4.20; 1,18 4,25; 1,16 *1.2
MRT(h) 7.12:1,11 6,18; 1.20 -13,2
Tabuľka 2
Ciprofloxacínová olejovitá šťava Farmakokinetické parametre (geo. mean. s. d., n = 24, na lačno)
Parameter Štandardná tabletka Olejovitá iťava Diferencia (%)
AUC (0-t m) (mg.h/l) 5.35:1,43 5,98; 1,34 5.55; 1.24 + 11,8 + 3,7
AUCnom (kg.h/l) 0,77; 1,38 0,87; 1,31 0,80; 1,24 ♦ 13,0 + 3,9
C,m(mg/I) 1.55:1,45 1.51;1,36 1,53:1,29 •2,6 113
Cmax.iwm (kfl/l) 0,22; 1,43 0,22; 1,32 0,22; 1,28 H- He e o o
i™,(row»h)(n) 0,5-1,5 0,75-3,0 0,75-2,0
tw(h) 5,08; 1,20 4,60; 1.19 4,63; 1,20 -9.4 •8.9
MRT (h) 5,25; 1,15 5,48; 1,14 5,52; 1,13 + 4.4 + 5.1
1) Horná hodnota: čerstvo pripravená suspenzia, dolná hodnota: suspenzia po 14 dňoch pri 30 °C. Rýchle uvoľňovanie účinnej látky sa môže podľa súčasného stavu techniky dosiahnuť tiež použitím napučiavadiel. Nevýhodou v porovnaní s receptúrami bez týchto napučiavadiel je však to, že sa na jadro mikrokapsúl s obsahom napučiavadla a obsahujúcich účinnú látku s nepríjemnou chuťou, musí naniesť podstatne väčšie množstvo laku, aby sa celkom zaručila mikroenkapsulácia, maskujúca chuť. Toto vedie k predĺženiu času procesu mikrokapsulácie a k zvýšeniu ceny.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež riadenie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky cez obsah vlhkosti mikrokapsúl: nastavením obsahu vody, napríklad u mikrokapsúl ciprofloxacínu na anhydrátový stupeň základnej formy účinnej látky, sa môže spôsobiť podstatné urýchlenie uvoľňovania účinnej látky, čo z hľadiska ekonómie procesu robí prídavok bežných napučiavadiel nadbytočným.
Obsah vlhkosti mikrokapsúl je nastaviteľný rôznymi druhmi a spôsobmi.
Tak sa môže poťahovaný mikrogranulát pred procesom lakovania nastaviť na požadovaný obsah vlhkosti a po procese lakovania sa prípadne môže podrobiť dodatočnému sušeniu až na anhydrátový stupeň.
Pri mikrogranulátoch, ktoré sa lakujú bez špeciálneho predsušovania a spočiatku môžu mať obsah vlhkosti až 30 % hmotnostných, je možné nastaviť obsah vlhkosti (anhydrátový stupeň základnej formy účinnej látky) na požadovanú hodnotu sušením po procese mikroenkapsulácie.
Mikrokapsuly, získané podľa predloženého vynálezu, sa môžu ďalej spracovávať na lieky. Ako možné aplikačné formy sa ponúkajú napríklad šťavy alebo dávky na jednorazové použitie (sachety).
1. Šťavy na olejovej báze (viacnásobná dávka)
Príprava prípravku na báze vodnej šťavy nie je možná, lebo lakový povlak mikrokapsúl sa stane vo vodnom médiu po nejakej dobe permeabilný. Je teda výhodné zvoliť pre mikrokapsuly nevodné disperzné médium.
Vhodné sú olejové disperzné médiá, ako je napríklad mandľový olej, olivový olej, podzemnicový olej, arachový olej, makový olej, olej zo semien bavlníka, olej zo sójových bôbov, kukuričný olej, etyloleát, oleyloleát, izopropylmyristát a izopropylpalmitát. Obzvlášť vhodné sú na základe svojej neutrálnej chuti a vhodnej viskozity triglyceridy so stredným reťazcom.
Ako kvapalné pomocné látky, kombinovateľné s uvedenými olejovitými nosičmi je možné použiť napríklad etylalkohol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, 1,3-butylalkohol, benzylalkohol, dietylénglykol, trietylénglykol a podobne.
Ako ďalšie prídavné látky je možné výhodne používať zmáčadlá. Olejovité šťavovité prípravky sú citlivé na vlhkosť. Už nepatrné množstvá vody vedú k podstatnému zvý5
SK 280999 Β6 šeniu viskozity, čo môže sťažiť alebo úplne znemožniť kontrolované vyliatie pôvodne kvapalnej liekovej formy z nádoby. Emulgátory zvyšujú jednak toleranciu olejovitého prípravku voči vode a umožňujú na druhej strane zmáčateľnosť mikrokapsúl pri zapracovávaní do olejovitej nosnej kvapaliny. Ďalej znižujú viskozitu olejovitých suspenzií. Ako zmáčadlá sa môžu použiť už opísané látky. Obzvlášť výhodné je zapracovanie lecitínu v koncentrácii 0,01 až 20 %, celkom obzvlášť výhodná je koncentrácia 0,1 až 10 %, predovšetkým 0,5 - 5 %, vztiahnuté na šťavovitý prípravok.
Ďalej sú obzvlášť vhodné kombinácie lecitínu s emulgátormi typu voda/olej, ako sú napríklad estery sorbitolu s mastnými kyselinami, mastné alkoholy a monoestery a diestery glycerolu s mastnými kyselinami, ktoré znižujú citlivosť olejovitých štiav, obsahujúcich okrem mikrokapsúl s účinnou látkou väčšie množstvo cukrov alebo látok, vzniknutých premenou cukrov.
Ako prísady zvyšujúce hustotu, a tým stabilizujúce túto suspenziu, sú predovšetkým vhodné napríklad sacharóza, manitol, sorbitol, xylitol, fruktóza, glukóza, laktóza a ostatné cukry a látky vzniknuté premenou cukrov. Koncentrácia týchto látok v olejovitej šťave je 5 až 70 %, výhodne 15 až 60 %, predovšetkým 20 - 40 %. Tieto látky sa musia do olejovitej šťavy pridávať s veľmi nepatrnou veľkosťou čiastočiek (stredná veľkosť čiastočiek je 1 až 50 μπι, obzvlášť výhodne 3 - 20 μm). Toto sa dosiahne tým, že sa buď používajú rozomleté látky, alebo sa olejovitý suspenzný základ homogenizuje mokrým mletím.
Prekvapujúco sa zistilo, že sa najlepšia fyzikálna stabilita olejovitých suspenzných štiav môže dosiahnuť pri použití sacharózy.
Ako antioxidanty na ochranu olejovitých nosných médií nachádzajú použitie látky, ako je napríklad α-, β-, γ-, δ-tokoferol, askorbylpalmitát, askorbylstearát, L-cysteín, kyselina tiodipropiónová, kyselina tiomliečna, kyselina tioglykolová, monotioglycerol, propylgalát, butylhydroxyanizol, butylhydroxytoluén a podobne.
Ako antimikrobiálne pomocné látky sa môžu použiť fenol, krezol (ρ-, o-, m-), p-chlór-m-krczol, benzylalkohol, fenyletylalkohol, fenoxyetylalkohol, chlórbutanol, metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej, etylester kyseliny p-hydroxybenzoovej, propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej, butylester kyseliny p-hydroxybenzoovej, benzalkóniumchlorid a ostatné amóniové zlúčeniny, chlórhexidíndiacetát, chlórhexidín-diglukonát, fenylortuťnaté zlúčeniny, tiomersal, kyselina benzoová a jej soli, kyselina sorbová a jej soli, etylalkohol, 1,2-propylénglykol, glycerol, 2-bróm-2-nitro-propán-l,3-diol, cetrimid a 2,4,4'-trichlór-2'-hydroxydifenyléter, vo vhodných koncentráciách.
Na zvýšenie sedimentačnej stability sa môžu ďalej použiť látky zvyšujúce viskozitu, ako je napríklad koloidná kyselina kremičitá, bentonit a podobne.
Ďalej je možné pridávať aromáty, sladidlá a farbivá.
Nádoby, do ktorých sa suspenzia plní, môžu byť zo skla alebo z plastov. Pritom môžu materiály nádob obsahovať látky, ktoré poskytujú obsahu zvláštnu ochranu, napríklad ochranu voči svetlu.
Zloženie mikrokapsúl, používaných do prípravkov na báze olejovitých štiav, obzvlášť kvalita účinnej látky a jej hydratačný stupeň, ako i filmová kompozícia a nanášané množstvo laku, majú rozhodujúci význam pre kvalitu takýchto prípravkov. Požadované rýchle uvoľnenie účinnej látky sa môže prekvapujúco dosiahnuť vtedy, keď sa základná forma účinnej látky v mikrokapsulách, suspendovaných v olejovitej šťave, vyskytuje ako anhydrát; oproti tomu poskytujú zodpovedajúce receptúry s mikrokapsulami, ktoré majú vyšší obsah vody, asi vo výške dihydrátového stupňa, neakceptovateľné, pomalé uvoľňovanie účinnej látky. .
Ďalej sa zistilo, že napríklad pre ciprofloxacínové olejovité šťavy sú vhodné najmä také mikrokapsuly, ktoré obsahujú ®Eudragit 12,5, ®Eudragit RL 30, ®Eudragit RS 30 D a/alebo etylcelulózu a napríklad HPMC a rovnako stearát horečnatý alebo mastenec ako lakové komponenty. Obzvlášť výhodné sú však mikrokapsuly, ktoré obsahujú zmes ®Eudragitu NE 30 D a EÍPMC, ako i stearát horečnatý ako lakové komponenty. S touto lakovou kompozíciou je možné vyrobiť prekvapujúco s ohľadom na maskovanie chuti stabilný prípravok na báze olejovitej šťavy. Ako celkom obzvlášť výhodné lakové kompozície s ohľadom na maskovanie chuti a uvoľňovanie účinnej látky sa ukázali receptúry s ®Eudragitom NE 30 D a HPMC v pomere 100 : 20 až 50 hmotnostných dielov (obr. 4, 5), obzvlášť vhodný je pomer 100 :40 hmotnostných dielov.
Šťavová kompozícia na olejovej báze sa môže pripraviť v najrôznejších formách, napríklad ako hotová šťava alebo ako „olejovitá suchá šťava“. Olejovitá hotová šťava pozostáva z uvádzaných komponentov šťavy a v nich suspendovanej mikroenkapsulovanej účinnej látky. Stabilita kompozície sa musí zaistiť na niekoľko rokov; obzvlášť uvoľňovanie účinnej látky nesmie tiež počas obdobia skladovania niekoľko rokov podliehať žiadnym signifikantným zmenám.
Pod pojmom „olejovitá suchá šťava“ sa chápe kompozícia, pozostávajúca z olejovitej placebo-šťavy a oddelene balených mikrokapsúl. Užívateľ pripraví pred aplikáciou liečivú formu tak, že oddelene balené mikrokapsuly zmieša s olejovitou placebo-šťavou.
Stabilita je oddelene zaistená ako pre placebo-šťavu, tak pre oddelene balené mikrokapsuly. Ďalej je potrebná stabilita z týchto komponentov pripravenej verum-olejovitej šťavy na obdobie aplikácie, napríklad 5 až 15 dní. Zloženie pripravenej „olejovitej suchej šťavy“ je spravidla identické s hotovou šťavou.
Ako baliaci materiál na separátne balené mikrokapsuly sa môžu použiť napríklad sklenené fľaštičky alebo balíčky z vhodných plastových alebo kovových fólii. Materiál balíčkov nesmie byť prestupný pre vodu, prípadne vodnú paru, aby sa zaistila stabilita anhydrátovej formy v mikrokapsulách obsiahnutej účinnej látky.
2. Dávky na jednorazové použitie (sachety)
Ako ďalšiu liekovú formu, obsahujúcu mikroenkapsulovanú účinnú látku, je možné menovať prášky alebo granuláty.
Účinné látky vo forme mikrokapsúl sa spoločne s vhodnými pomocnými látkami balia do obalov, pacient si tento prášok vysype do vhodného množstva kvapaliny, výhodne vody a vypije.
Pritom je potrebné dbať na to, aby nenastávalo nežiaduce uvoľňovanie účinnej látky už v disperznom médiu a aby nedochádzalo opäť k zhorknutiu vplyvom tejto rozpustenej účinnej látky. Tieto výhody sa môžu dosiahnuť voľbou vhodného zloženia mikrokapsúl.
Ako výhodné filmotvomé látky je možné uviesť neutrálne metylesterové a etylesterové zlúčeniny kyseliny polymetakrylovej (®Eudragit NE 30 D, Rôhm, Darmstadt) spoločne s hydroxypropylmetylcelulózou, stearátom horečnatým a Tweenom 20, ďalej kvartéme amóniové zlúčeniny kyseliny metakrylovej (®Eudragit RL 30 D, ®Eudragit RS 30 D, Rôhm Darmstadt) v kombinácii s trietylcitrátom a mastencom, ako i etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelu6
SK 280999 Β6 lóžu s triacetínom. Výhodná laková kombinácia je zo 100 hmotnostných dielov ®Eudragitu RL 30 D a/alebo ®Eudragitu RS 30 D a 5 až 30 hmotnostných dielov trietylcitrátu. Obzvlášť výhodné mikrokapsuly obsahujú zmesi ®Eudragitu NE 30 D s HPMC, napríklad v hmotnostnom pomere 100 : 20 až 100 : 50, výhodne 100 : 20 až 100 : 40, najmä výhodne 100 : 40 v kombinácii so stearátom horečnatým a Tweenom 20.
Vzhľadom na to, že sa mikrokapsuly suspendujú vo vodnom médiu, je potrebná fyzikálna stabilizácia suspenzie. Z tohto dôvodu sa používajú látky zvyšujúce hustotu, ako je sacharóza, manitol, sorbitol, xylitol, fruktóza, glukóza, ako i ostatné bežné cukry, prípadne látky vzniknuté premenou cukrov, v množstve 1 až 5 g na balenie.
Ako pomocné látky zvyšujúce viskozitu a potláčajúce sedimentáciu, je možné použiť akajovú gumu, agar-agar, agarózu, kyselinu algínovú a algináty, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, nátriumkarboxymetylcelulózu, dextrán, polyetylénglykol, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, škroby a xantánovú gumu. Koncentrácie polymérov sú v rozmedzí 0,01 až 1,0 g, výhodne 0,1 až 0,8 g pre balenie s celkovou hmotnosťou 5 až 6 g. Je veľmi dôležité, aby sa látka zvyšujúca viskozitu rýchlo rozpúšťala v studenej vode a aby nespôsobovala vznik zhlukov.
Aby sa umožnilo pacientom bezproblémové vmiešanie dávky do vody, pridávajú sa zmáčadlá v koncentrácii 0,0001 až 0,1 g na dávku. Vhodné látky tohto typu boli už uvedené, ako obzvlášť výhodné je možné uviesť polysorbáty.
Kvôli optimalizácii vonkajších aspektov suspenzie dávky vo vode je možné pridávať do vody nerozpustné látky, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza, oxid titaničitý a farbivá.
Aromatizácia sa vykonáva prídavkom aromátov a/alebo sladidiel, ako je napríklad cyklamát sodný, sacharín alebo aspartám. Vzhľadom na to, že prídavok aromátov môže spôsobiť posun hodnoty pH vodných suspenzií do kyslej oblasti, a tým môže nastať nežiaduce uvoľnenie účinnej látky, je potrebné vykonávať pufrovanie na oblasť pH 7 - 8. Na tento účel je okrem iného použiteľný fosfátový pufor podľa Sorensena, pufor na báze kyseliny citrónovej a fosfátu podľa Mc Ilvaina, Britton-Robinsonov pufor, tetraetyléndiamínový pufor, trismaleátový pufor, dimetylaminoetylamínový pufor, trietanolamín-HCl pufor, N-dimetylaminoleucylglycín-NaOH pufor alebo TrisHCl pufor.
Výroba týchto dávok sa môže vykonávať jednoduchým fyzikálnym miešaním mikrokapsúl, obsahujúcich účinnú látku, s potrebnými pomocnými látkami alebo granuláciou, napríklad granuláciou vo vírivej vrstve.
Ako primáme obaly na uvedenú jednorazovú dávku sa používajú predovšetkým sklenené fľaštičky alebo balíčky z vhodných plastových alebo kovových fólií. Obalový materiál nesmie byť prestupný pre vodu, prípadne vodnú paru, aby sa zaistila stabilita anhydrátovej formy účinnej látky, obsiahnutej v mikrokapsuliach.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornené v závislosti od času uvoľňovanie ciprofloxacínu in vitro z mikrokapsúl, vyrobených sprejovým stuhnutím v kamaubskom vosku (15 % m/m).
Na obr. 2a je znázornené porovnanie uvoľňovania ciprofloxacínu-HCl vo forme hydrátu a vo forme anhydrátu z mikrokapsúl s Eudragitom NE 30 D/HPMC (100/20).
Na obr. 2b je znázornené porovnanie uvoľňovania ciprofloxacín-betaínu vo forme hydrátu a vo forme anhydrátu z mikrokapsúl s Eudragitom NE 30 D/HPMC (100/20).
Na obr. 3a je znázornené porovnanie uvoľňovania ciprofloxacínu-HCl vo forme hydrátu a vo forme anhydrátu z mikrokapsúl s Eudragitom NE 30 D/HPMC (100/40).
Na obr. 3b je znázornené porovnanie uvoľňovania ciprofloxacín-betaínu vo forme hydrátu a vo forme anhydrátu z mikrokapsúl s Eudragitom NE 30 D/HPMC (100/40).
Na obr. 4 je znázornené porovnanie uvoľňovania ciprofloxacín-betaínu vo forme anhydrátu jednak z mikrokapsúl a na druhom diagrame z mikrokapsúl v olejovitej šťave, pričom v legende znamená symbol E Eudragit NE 30 D.
Na obr. 5a je znázornené porovnanie uvoľňovania ciprofloxacín-betaínu vo forme hydrátu jednak z mikrokapsúl a na druhom diagrame z mikrokapsúl v olejovitej šťave, pričom sa používa systém Eudragit NE 30 D/HPMC (100/40).
Na obr. 5b je znázornené porovnanie uvoľňovania ciprofloxacín-betaínu vo forme anhydrátu jednak z mikrokapsúl a na druhom diagrame z mikrokapsúl v olejovitej šťave, pričom sa používa systém Eudragit NE 30 D/HPMC (100/40).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 až 31
V nasledujúcich príkladoch 1 až 31 sú v tabuľkovej forme uvedené zloženia mikrogranulátov a mikrokapsúl.
Zloženie mikrogranulátu s účinnou látkou vo forme betaínu na výrobu mikrokapsúl
Príklad Pódia vynálezu sPVP25 2 Podie vynálezu bez PVP 25 3 Porovnávacie s napuäavadlom
Ciprafloxacín 10,00 10,00 10,00
(betaln)
PVP 25 0.70 - 0,70
A&dHOI • 1,00
10,70 10,00 11,70
Výrota granuláda za vlhka grenulácia za vlhka granulácia ta vlhka
sprejová granutótóa sprejová granuJácia
vo vírivej vrstve vo vírivý vrstve
Zloženie mikrokapsúl s účinnou látkou vo forme hydrochloridu s lakom ©Eudragit NE 30 D/HPMC (porovnávacie príklady)
Príklad 4 $ 6
«Cudľagit NE 30 D/HPMC alebo 100/10 100/20 100/20
MC nanesené mn. laku 40% 1S% 40%
Ciprofoxacín - HCI 1 470,0 1 470,0 1 470.0
PVP 25 30,0 30,0 30.0
Eudragit NE 30 D («uchí nika) 468.2 159.4 425,2
HPMC3cp - 32,0 85,3
tyiázaMH300 46,8 -
stearát horänatý 04,0 32,0 85.3
Tween20 4.2 1.6 4.2
Zloženie mikrokapsúl s účinnou látkou vo forme hydrochloridu s lakom ®Eudragit NE 30 D/HPMC (porovnávacie príklady)
SK 280999 Β6
Zloženie mikrokapsúl s účinnou látkou vo forme betaínu s lakom REudragit NE 30 D/HPMC a s leštenou vrstvou
Príklad 7 8 9 10 11
^uďräflit NE 30 D/HPMC alebo MC 100Λ30 100/30 100/40 100/40 100/40
nanesené mn. laku 20% 30% 50% 60% 80%
Ciproflcxacín - HCl 1 470,0 1 470,0 1 470,0 1 470,0 1 470.0
PVP 25 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0
•Eudragit NE 30 D (suchá 201,9 302.9 468,75 562,5 750.0
látka) HPMC 3 cp 60,7 91,0 187,5 225,0 300,0
stearát horečnatý 35,4 53,1 93,75 112,5 150.0
Tween 20 2.1 3,1 5,25 8,3 8.4
Zloženie mikrokapsúl s účinnou látkou vo forme hydrochloridu s lakom REudragit RL 30 D/ trietylcitrát (porovnávacie príklady)
Príklad 12 13
©Eudragit RL 30 0/trietyldtrát 100/10 T0ÓZ20
nanosené mn. takú 50% 60%
Ciprofloxacin - HCl 1470,0 1470,0
kukuričný Škrob vlhký 30,0 30,0
•Eudragil RL 30 D (suchá látka) 387,55 442.80
trietylcitrát 39.00 88,85
mastenec 323,25 368,55
Zloženie mikrokapsúl s účinnou látkou vo forme hydrochloridu s lakom ©Eudragit E (porovnávací príklad)
Príklad 14
Nanesené mn. laku 50%
Ciprofloxacin - HCl 1 470,0
kukuričný škrob vlhký 30,0
®Eudraglt E 12,5 (suchá látka) 409,50
mikrokryštalická celulóza 170,25
stearát horečnatý 170,25
Zloženie mikrokapsúl s účinnou látkou vo forme betaínu s lakom REudragit NE 30 D/HPMC
Príklad 15 15 17 18 19
Eudragit NE 30 D/HPMC 100/10 100/20 100/20 100/20 100/30
nenesené mn laku 20% 15% 20% 25% 20%
Ciprofloxacin 10,000 10,000 10,000 10,000 10,000
PVP 25 0,700 0,700 0.700 0,700 0,700
Eudragit NE 30 D (suchá látka) 1,660 1,136 1,517 1,697 1,440
HPMCScp 0,167 0,228 0,304 0,360 0.432
Stearát horečnatý 0,298 0,228 0,304 0,360 0.252
Tween 20 0,015 0,012 0,015 0.019 0.015
Zloženie mikrokapsúl s účinnou látkou vo forme betaínu s lakom REudragit NE 30 D/HPMC
Príklad 20 21 22 23 24
''Eudragit NE 30 D/HPMC 100/40 100/40 100/40 100/40 100/40
nenesené mn. laku 20% 35% 40% 50% 60%
Ciprofloxacin 10,000 10,000 10,000 10,000 10,000
PVP 25 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700
Eudragit NE 30 O (suché látka) 1,328 2.324 2,656 3,320 3,984
HPMC3cp 0,531 0,929 1,062 1,328 1,593
Stearát horečnatý 0,265 0,464 0,530 0,662 0,795
Tween 20 0,015 0,026 0,030 0,038 0,045
Príklad 25
©Eudragit NE 30 D/HPMC 100/40
nanesené mn. laku 20%
Ciprofloxacin 10,000
PVP 25 0,700
'Eudragit NE 30 D (suchá látka) 1,328
HPMC 3 cp 0,531
Stearát horečnatý 0,265
Tween 20 0,015
PEG 5000 0,642
Zloženie mikrokapsúl s účinnou látkou vo forme betaínu s lakom REudragit NE 30 D/HPMC (porovnávacie príklady s prísadou napučiavadla)
Príklad 26 27
«Eudragit NE 30 D/HPMC 100/30 100/30
nanesené mn. laku 60% 60%
Ciprofloxacin 10,000 10,000
PVP 25 0.700 0,700
Ac-di-sol 1,000 1,000
•Eudragit NE 30 D (suchá látka) 4.725 4,725
HPMC3cp 1,419 1,419
Stearát horečnatý 0,828 0,828
Tween 20 0.048 0,048
PEG 6000 • 0,936
Zloženie mikrokapsúl s účinnou látkou vo forme betaínu s lakom ®Eudragit RL 30 D
Príklad 28 29
•Eudragit RL 30 Dftrietylcitrát 100/20 100/10
nanesené mn. laku 50% 60%
Ciprofloxacin 10,00 10,00
PVP 25 0,700 0.700
•Eudragit RL D (suchá látka) 2.638 3,320
mastenec (preosiaty) 2,186 2,760
trietyldtrát 0,525 0.340
Zloženie mikrokapsúl s účinnou látkou vo forme betaínu s lakom ®Eudragit RL 30 D (porovnávacie príklady s prísadou napučiavadla)
Príklad 30 31
•Eudragit RL 30 D/trietyldtrát 100/20 100/20
nanesené mn. laku 60% 60%
Ciprofloxacin 10,00 10,00
PVP 25 0,700 0,700
Aodi-sol 1,000 1,000
•Eudragit RL 30 D (euchá látka) 3,460 3,460
mastenec (preosiaty) 2,870 2,870
trietylcitrát 0,690 0,690
PEG 6000 0,936
Príklad 32 a 33
Jednorazová dávka ciprofloxacínu 500 mg
Príklad 32 33
Cprofloxacín 500,00 500,00
Polyvinylpyrolidón 25 35,00 35,00
*EudragitNE30D 161,20 166,00
HPMC3CP 65,00 66,40
Stearát horečnatý 32,5 33,2
TweeníO 1,30 1.00
Manitol 4 050,00 4 000,00
AvlcelpH101 400,00 400,00
Oxid titaniätý 40,00 40,00
HPC-Hfins 50.00 100,00
Kyselina citrónová, monohydrát 5,00 5,00
Hydragenfoeforečnan sodný, dihydrát 60,00 80,00
Polyvinylpyrolidón 25 200,00 200,00
Twôen20 5.00 5,00
Aróma oraní 275,00 275,00
*Eudragit NE 30 D/HPM · 100/40 5900.00 5907,50
Nános laku 43,6% 50%
Príklad 34
Ciprofloxacínové mikrokapsuly v olejovitej šťave (údaje na výrobu 140 ml ciprofloxacínovej šťavy 5 % m/v)
Ciprofloxacín 7,000
Polyvinyipyrofldón 25 0,490
Eudragit NE 30 D 2,257
HPMC 3 ep 0,910
Staarát horečnatý 0.455
TweenžO 0,018
Miglyol812 98,214
Sacharóza mkrojemná 39,025
ĽipoidS75 1,405
Jahodová aróma 0,156
Mikrokapsuly: ®Eudragit NE 30 D/HPMC = 100/40; nános laku 48,6 %.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Mikroenkapsuláciou chuťovo maskovaný a účinnú látku obsahujúci farmaceutický prostriedok s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky a s vysokou biologickou využiteľnosťou, vyznačujúci sa tým, že mikroenkapsulovaná účinná látka sa tu vyskytuje vo svojej základnej forme a stena kapsuly pozostáva z laku z vo vode nerozpustných neutrálnych metylesterových a/alebo etylesterových zlúčenín alebo kvartémych amóniových zlúčenín kyseliny polymetakrylovej alebo jej zmesí alebo z etylcelulózy.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y z n a í u j ú c i sa tým,že lak obsahuje dodatočne vo vode rozpustné polyméry, zmäkčovadlá, zmáčadlá a iné bežné pomocné látky.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že stena kapsúl pozostáva z laku, obsahujúceho ako filmotvomú látku neutrálne metylesterové a/alebo etylesterové zlúčeniny kyseliny polymetakrylovej a/alebo kvartéme amóniové zlúčeniny kyseliny polymetakrylovej alebo etylcelulózu a trietylcitrát a prípadne hydroxypropylmetylcelulózu.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že stena kapsúl pozostáva z laku, obsahujúceho zmes zo 100 hmotnostných dielov, neutrálnych metylesterových a/alebo etylesterových zlúčenín kyseliny polymetakrylovej a 20 až 50 hmotnostných dielov hydroxypropylmetylcelulózy a prípadne bežné pomocné látky.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že mikrokapsuly majú veľkosť 10 až 800 pm.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že ako účinné látky obsahuje antimikrobiálne účinné látky.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že ako účinné látky obsahuje inhibítory gyrázy zo skupiny naftyridínkarboxylových kyselín a chinolónkarboxylových kyselín.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje ciprofloxacín.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa vyskytuje vo forme olejovitého šťavovitého prípravku.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa vyskytuje vo forme práškovitého prípravku na jednorazové použitie.
  11. 11. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nárokov laž 10, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka, vyskytujúca sa ako anhydrát alebo hydrát svojej základnej formy, za vlhka granuluje, potom sa nastaví obsah vlhkosti účinnej látky na až 30 % hmotnostných, takto získaný mikrogranulát sa potiahne lakom na báze neutrálnych metylesterových a/alebo etylesterových zlúčenín alebo kvartémych amóniových zlúčenín kyseliny polymetakrylovej a etylcelulózy, potom sa nastaví požadovaný obsah vlhkosti účinnej látky, takto získané mikrokapsuly sa leštia, prevedú sa do formy olejovitej šťavy alebo do formy práškovitého prípravku na jednorazové použitie.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že sa obsah vlhkosti účinnej látky nastaví sušením.
SK3720-92A 1992-01-15 1992-12-17 Mikroenkapsuláciou chuťovo maskovaný farmaceutický prostriedok a spôsob jeho výroby SK280999B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4200821A DE4200821A1 (de) 1992-01-15 1992-01-15 Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK372092A3 SK372092A3 (en) 1995-05-10
SK280999B6 true SK280999B6 (sk) 2000-10-09

Family

ID=6449525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3720-92A SK280999B6 (sk) 1992-01-15 1992-12-17 Mikroenkapsuláciou chuťovo maskovaný farmaceutický prostriedok a spôsob jeho výroby

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5695784A (sk)
EP (1) EP0551820B1 (sk)
JP (1) JP3734279B2 (sk)
KR (1) KR100288523B1 (sk)
CN (1) CN1052399C (sk)
AT (1) ATE186212T1 (sk)
AU (1) AU670763B2 (sk)
CA (1) CA2087146C (sk)
CZ (1) CZ283787B6 (sk)
DE (2) DE4200821A1 (sk)
DK (1) DK0551820T3 (sk)
ES (1) ES2141117T3 (sk)
GR (1) GR3032382T3 (sk)
HK (1) HK1005987A1 (sk)
HU (2) HU219592B (sk)
IL (1) IL104362A (sk)
MX (1) MX9207630A (sk)
MY (1) MY111177A (sk)
NZ (1) NZ245658A (sk)
PL (1) PL175569B1 (sk)
RU (1) RU2110255C1 (sk)
SK (1) SK280999B6 (sk)
TW (1) TW366286B (sk)
ZA (1) ZA93234B (sk)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
DE29502547U1 (de) * 1995-02-16 1995-03-30 Röhm GmbH, 64293 Darmstadt Thermoplastisches Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen
US5840332A (en) * 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
AUPN969796A0 (en) * 1996-05-07 1996-05-30 F.H. Faulding & Co. Limited Taste masked liquid suspensions
US5766622A (en) * 1996-08-14 1998-06-16 The Procter & Gamble Company Inhibiting undesirable taste in oral compositions
DE19706978A1 (de) * 1997-02-21 1998-08-27 Ulrich Dr Posanski Kombinationspräparat für oral applizierbare Antibiotika
FI111796B (fi) * 1997-05-28 2003-09-30 Finnfeeds Finland Oy Kiinteä betaiinituote, menetelmä sen valmistamiseksi, ja sen käyttö
DE19809719A1 (de) * 1998-03-06 1999-09-09 Roehm Gmbh Wäßrige Dispersion geeignet zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für feste orale Arzneiformen
US5976507A (en) * 1998-06-04 1999-11-02 Colgate Palmolive Company Dentrifice composition containing encapsulated reactive ingredients
US6727283B2 (en) * 1998-10-13 2004-04-27 Pfizer Inc. Sertraline oral concentrate
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6270807B1 (en) * 1999-03-02 2001-08-07 L. Perrigo Company Taste-masked pharmaceutical composition
DE19913692A1 (de) * 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
GB9911546D0 (en) * 1999-05-19 1999-07-21 Core Technologies Limited Release of poorly soluble agents
DE19930557B4 (de) * 1999-07-02 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Hydraten von Ciprofloxacin und von Ciprofloxacin-Anhydrat enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
ES2219360T3 (es) 1999-07-09 2004-12-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Formulaciones liquidas farmaceuticas de sabor enmascarado.
FR2798289B1 (fr) * 1999-09-15 2004-12-31 Cll Pharma Formes galeniques a delitement rapide en bouche et leur procede de preparation
US6500462B1 (en) 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
ATE250415T1 (de) * 1999-12-22 2003-10-15 Hoffmann La Roche Arzneizusammensetzung enthaltend ascorbinsäure und pektin
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
AU2001275043A1 (en) 2000-05-31 2001-12-11 Drugtech Corporation Mineral supplement
DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
TR200300731T2 (tr) 2000-11-28 2004-08-23 Fmc Corporation Yenebilir PGA kaplama bileşimi
US20020122824A1 (en) * 2001-01-24 2002-09-05 Francisco Cabrera Solid phase dispersion of quinolone-or naphthyridonecarboxylic acids
AU2002254036A1 (en) 2001-03-05 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Taste masked pharmaceutical compositions
CN1529587B (zh) * 2001-05-30 2010-05-12 欧洲凯尔特公司 含有粪便软化剂泊洛沙姆和包有肠溶衣的比沙可定颗粒的药物组合物
US20050008692A1 (en) * 2001-09-03 2005-01-13 Chyi-Cheng Chen Compositions comprising pectin and ascorbic acid
CN100337630C (zh) * 2002-03-12 2007-09-19 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 可口的口服悬浮液及其制备方法
EP1578350B1 (en) * 2002-03-26 2009-05-27 Euro-Celtique S.A. Sustained-release gel coated compositions
CA2480826C (fr) * 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
US20030198892A1 (en) * 2002-04-22 2003-10-23 General Electric Company Limited play data storage media and method for limiting access to data thereon
US20030205323A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-06 General Electric Company Method for making limited play data storage media
AU2003249904A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Stable oily suspension of microgranules
WO2004009058A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-29 Eurand Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of pharmaceutical microcapsules with enhanced taste-masking and high dissolution rate
US20040208936A1 (en) * 2002-07-22 2004-10-21 Roland Chorin Novel compositions
KR20040011087A (ko) * 2002-07-27 2004-02-05 주식회사 씨티씨바이오 불쾌한 맛과 향을 차폐할 수 있는 록시스로마이신 과립의제조방법
US20040087692A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Dixit Arun Nandkishor Method for preparation of an anthraquinone colorant composition
AU2003302881A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
US20040146553A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-29 Aventis Pharma S.A. Compositions for oral administration of active principles requiring masking of taste
US20040170686A1 (en) * 2003-01-31 2004-09-02 Fredrickson Jennifer K. Suspension vehicle for coated drug particles
RU2373937C9 (ru) * 2003-02-10 2010-07-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Лечение бактериальных заболеваний органов дыхания путем местного применения фторхинолонов
US20040192781A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Haley Eugene T. Method of administration for metoclopramide and pharmaceutical formulation therefor
US20050137265A1 (en) * 2003-03-31 2005-06-23 Haley Eugene T. Rapidly dissolving metoclopramide solid oral dosage and method thereof
US7087282B2 (en) * 2003-07-15 2006-08-08 General Electric Company Limited play optical storage medium, method for making the same
US7202292B2 (en) * 2003-07-15 2007-04-10 General Electric Company Colored polymeric resin composition with 1,8-diaminoanthraquinone derivative, article made therefrom, and method for making the same
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
JP2005343800A (ja) * 2004-05-31 2005-12-15 Lion Corp 被覆カフェイン粒子、固形製剤および眠気防止薬
US7854943B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-21 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US7858115B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
EP1896021B1 (de) * 2005-06-21 2009-04-15 Merck Patent GmbH Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman
US20080213441A1 (en) * 2006-12-27 2008-09-04 Cathy Jean Ludwig Reduction of Astringency in Polyphenol Compositions
BRPI0701693A2 (pt) * 2007-05-10 2008-12-23 Inst Pesquisas Sao Paulo processo de encapsulaÇço de substÂncias quÍmicamente ativas e produto encapsulado resultante
KR100867639B1 (ko) 2007-06-08 2008-11-10 (주)다산메디켐 고미가 차폐된 염산 도네페질-함유 입자, 이를 포함하는약학 조성물, 및 이들의 제조방법
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
DE102008035542A1 (de) * 2008-07-30 2010-02-04 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Ermittlung von Messdaten aus dem Magen eines Patienten
WO2010075517A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
KR20140069381A (ko) 2009-06-02 2014-06-10 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 서방출 투여형
NZ600256A (en) * 2009-12-02 2014-05-30 Aptalis Pharma Ltd Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
US20110236494A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Ciprofloxacin oral suspension
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
NZ603545A (en) 2010-04-12 2013-10-25 Zhaveri Pharmakem Pvt Ltd S Ciprofloxacin dry syrup composition
CN101985044B (zh) * 2010-07-16 2013-10-23 钟术光 一种掩味的药物涂层组合物
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
CN102526124B (zh) * 2011-01-31 2013-11-20 成都科尔医药技术有限公司 一种中药粉体及其制备方法
BR112014003117A2 (pt) 2011-08-12 2017-06-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh inibidores da corrente funny (if) para uso em um método de tratamento e prevenção de insuficiência cardíaca em felino
EP2968354B1 (en) 2013-03-15 2019-11-13 Aprecia Pharmaceuticals LLC Rapidly dispersible dosage form of oxcarbazepine
AU2014228861B2 (en) 2013-03-15 2018-05-24 Aprecia Pharmaceuticals LLC Rapidly dispersible dosage form of topiramate
RU2599007C1 (ru) * 2015-08-24 2016-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия
ITUB20155193A1 (it) * 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
CN105343028B (zh) * 2015-11-25 2018-08-21 万邦德制药集团股份有限公司 一种诺氟沙星的药物组合物及其制备方法
US20220016074A1 (en) 2018-11-21 2022-01-20 Rosemont Pharmaceuticals Limited Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability
CN116459222A (zh) * 2023-04-20 2023-07-21 山东中医药大学附属医院 一种匹维溴铵组合物、制剂及其用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994260A (en) * 1982-05-28 1991-02-19 Astra Lakemedel Aktiebolag Pharmaceutical mixture
SE8203953D0 (sv) * 1982-06-24 1982-06-24 Astra Laekemedel Ab Pharmaceutical mixture
DE3808277A1 (de) * 1988-03-12 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren und vorrichtung zur wirbelschichtspruehgranulation
DE3565475D1 (en) * 1984-04-07 1988-11-17 Bayer Ag Process and apparatus for the production of granules
US4639458A (en) * 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
US4971791A (en) * 1985-08-26 1990-11-20 The Procter & Gamble Company Taste masking compositions
US4764375A (en) * 1985-09-11 1988-08-16 Kv Pharmaceutical Company Sachet drug delivery system
EP0230811B1 (fr) * 1986-01-24 1992-06-03 Valeo Electronique Bobine d'allumage à circuit fermé
SE8605515D0 (sv) * 1986-12-22 1986-12-22 Astra Laekemedel Ab A liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance
FI77573C (fi) * 1987-05-08 1989-04-10 Orion Yhtymae Oy Ny konsistens.
NL193682C (nl) * 1987-05-14 2000-07-04 Glaxo Group Ltd Beklede cefuroximaxetilsamenstelling.
IE59934B1 (en) * 1987-06-19 1994-05-04 Elan Corp Plc Liquid suspension for oral administration
GB8723896D0 (en) * 1987-10-12 1987-11-18 Aps Research Ltd Controlled-release formulation
DE3808116A1 (de) * 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Zick-zack-sichter
DE3900811A1 (de) * 1989-01-13 1990-07-19 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue arzneiform
DE3920082A1 (de) * 1989-06-20 1991-03-07 Roehm Gmbh Filmbildendes waessriges ueberzugsmittel fuer feste arzneimittel, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
US5082669A (en) * 1989-07-20 1992-01-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Rapid-releasing oral particle pharmaceutical preparation with unpleasant taste masked
ZA923474B (en) * 1991-05-20 1993-01-27 Marion Merrell Dow Inc Diltiazem formulation
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
HUT64693A (en) 1994-02-28
CZ372092A3 (en) 1993-08-11
HK1005987A1 (en) 1999-02-05
HU219592B (hu) 2001-05-28
RU2110255C1 (ru) 1998-05-10
HU9300085D0 (en) 1993-04-28
PL175569B1 (pl) 1999-01-29
DE4200821A1 (de) 1993-07-22
EP0551820A1 (de) 1993-07-21
EP0551820B1 (de) 1999-11-03
SK372092A3 (en) 1995-05-10
PL297399A1 (en) 1993-08-09
DE59309858D1 (de) 1999-12-09
US6136347A (en) 2000-10-24
CA2087146A1 (en) 1993-07-16
DK0551820T3 (da) 2000-04-25
ATE186212T1 (de) 1999-11-15
TW366286B (en) 1999-08-11
US5695784A (en) 1997-12-09
MY111177A (en) 1999-09-30
JP3734279B2 (ja) 2006-01-11
AU3113893A (en) 1993-07-22
CA2087146C (en) 2003-03-18
HU211154A9 (en) 1995-10-30
KR100288523B1 (ko) 2001-09-17
IL104362A0 (en) 1993-05-13
JPH05255072A (ja) 1993-10-05
ZA93234B (en) 1993-08-16
AU670763B2 (en) 1996-08-01
MX9207630A (es) 1993-07-30
IL104362A (en) 1997-04-15
GR3032382T3 (en) 2000-04-27
ES2141117T3 (es) 2000-03-16
CN1074603A (zh) 1993-07-28
CZ283787B6 (cs) 1998-06-17
NZ245658A (en) 1995-02-24
CN1052399C (zh) 2000-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280999B6 (sk) Mikroenkapsuláciou chuťovo maskovaný farmaceutický prostriedok a spôsob jeho výroby
AU2004278037B2 (en) Pantoprazole multiparticulate formulations
CA2488868C (en) Controlled release formulation of lamotrigine
SK11412000A3 (sk) Mikrogranuly omeprazolu s vonkajšou vrstvou, ktorá chráni pred žalúdočným prostredím, spôsob prípravy mikrogranúl
WO2004056336A2 (en) Controlled release, multiple unit drug delivery systems
JP4465152B2 (ja) 味をマスキングした、顆粒及びコーティングされた顆粒剤
AU2004283463B2 (en) Antibiotic compositions
CA2802142C (en) Ciprofloxacin dry syrup composition
WO2022147183A1 (en) Pharmaceutical extended release suspensions of riociguat
CA2514548A1 (en) Suspension vehicle for coated drug particles

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERL, DE

Free format text: FORMER OWNER: BAYER HEALTHCARE AG, LEVERKUSEN, DE

Effective date: 20100614

MK4A Patent expired

Expiry date: 20121217