CZ283787B6

CZ283787B6 - Chuťově maskovaný farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ283787B6
Application number: CS923720A
Authority: CZ
Inventors: Norbert Dr. Pöllinger; Johannes Dr. Michaelis; Roland Dr. Rupp; Manfred I. Dr. Bücheler; Klaus Dr. Benke
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1992-01-15
Filing date: 1992-12-17
Publication date: 1998-06-17
Also published as: IL104362A; JPH05255072A; CN1052399C; ES2141117T3; ZA93234B; EP0551820B1; TW366286B; KR100288523B1; HK1005987A1; NZ245658A; US6136347A; DE4200821A1; MX9207630A; ATE186212T1; CZ372092A3; AU3113893A; HU9300085D0; PL175569B1; CN1074603A; HU219592B

Abstract

Řešení se týká chuťově maskovaných farmaceutických prostředků pro perorální aplikaci, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv. Mikroenkapsulovaná účinná látka se zde vyskytuje ve své základní formě a stěna kapsle sestává z laku z ve vodě nerozpustných neutrálních methylesterových a/nebo ethylesterových sloučenin nebo kvarterních amoniových sloučenin kyseliny polymethakrylové nebo jejich směsí nebo z ethylcelulosy, který popřípadě může obsahovat dodatečně ve vodě rozpustné polymery, změkčovadla, smáčedla a jiné běžné pomocné látky. Tyto prostředky umožňují, že se mohou aplikovat v kapalné formě i účinné látky s velmi nepříjemnými organoleptickými vlastnostmi.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká chuťově maskovaných farmaceutických prostředků pro perorální aplikaci, způsobu jejich výroby ajejich použití jako léčiv.

Pomocí nových léčivých prostředků podle předloženého vynálezu je umožněno, že se farmaceutické účinné látky s velmi nepříjemnými organoleptickými vlastnostmi, jako je například velmi, špatná chuť, mohou aplikovat také v kapalné formě.

Dosavadní stav techniky

Obzvláště staří lidé a pacienti, s poruchami polykání mají s přijímáním tablet větších rozměrů často značné potíže. Také pro děti jsou tablety s většími rozměry nevhodné.

Pevné formy léčiv, jako jsou například lakové tablety, mají sice výhodu vtom, že eventuální nepříjemná chuť účinné látky není pacienty vnímána, mají však tu nevýhodu, že nejsou rozdělitelné bez toho, že by se poškodil lak, který zakrývá tuto chuť.

Individuální dávkování účinných látek je však v geriatrii a pediatrii bezpodmínečně nutné a může se zajistit zhotovováním variabilně dávkovatelných granulátů a přípravků ve formě šťáv. Proto nemůže být řešen úkol podle předloženého vynálezu pomocí dosud známých přípravků, popsaných například v EP-A-230 811.

Z uvedených důvodů je potřebné, vyrobit individuelně dávkovatelné formy léčiv pro perorální použití také u účinných látek s nepříjemnou chutí; také by bylo výhodné přímé použití jako prášků nebo granulátů.

Příprava kapalných lékových forem rozdrcením tablety a rozpuštěním ve vodě je vzhledem k extrémně špatné a dlouhotrvající hořké chuti mnohých antimikrobiálních účinných látek bez speciálních opatření pro maskování chuti nemožná. Při mimořádně nepříjemné chuti je možno očekávat značné poruchy compliance pacientů. Prostá aromatisace roztoků a suspenzí účinných látek není často samotná dostačující tehdy, když se nepoužijí aromata, která mají specificky překiýt určité chuťové typy.

Mezi obzvláště nepříjemně chutnající účinné látky patří látky ze skupiny antimikrobiálních činidel inhibitorů giyasy, obzvláště typu nafthyridonkarboxylových kyselin a chinolonkarboxylových kyselin, především ciprofloxacinu, norfloxacinu, ofloxacinu a enoxacinu.

Vedle úplného maskování chuti je u mnoha účinných látek nezbytné zajistit jejich rychlé a úplné uvolnění, aby mohla být zajištěna tabletám ekvivalentní biovyužitelnost. Toto je problematické z toho důvodu, že u mnohých účinných látek je oblast resorpce v horním tenkém střevě a resorpce v dalších úsecích střev je silně redukovaná (S. Harder. U. Fuhr. D. Beermann. A. H. Staib. Br. J. Clin. Pharmac. 30, 35 /1990/). U starších lidí je třeba také brát zřetel na často se vyskytující odchylky pH v žaludku ve směru hypacidního milieu. To znamená, že také ve slabě kyselém prostředí, při pH asi 4,5, musí být zajištěno rychlé rozpuštění účinné látky.

Úkol maskování chuti za současné rychlé a úplné biologické využitelnosti účinné látky byl podle předloženého vynálezu vyřešen mikrokapsulací účinné látky.

- 1 CZ 283787 B6

Mikrokapsulace sama o sobě je široce rozšířená technologie, která nachází použití nejen ve farmacii (P. B. Deasy; Microencapsulation and related Drug Processes; M. Dekker lne., N. Y. &

Basel, 1984).

V oblasti farmacie se mikrokapsulace často používá tehdy, když je požadováno retardované uvolňování účinných látek. Takovýmto způsobem vyrobené mikrokapsle se mohou například aplikovat intramuskulámě; bioodbouratelné polymery jsou schopné řídit uvolňování aktivní látky v průběhu dnů až týdnů a měsíců. Také u perorálně aplikovaných produktů je mikrokapsulace pomocí ve vodě nerozpustných laků často používaným způsobem protrahování uvolňování účinné látky, ale také pro maskování chuti. Zabudování do voskové matrice vede jak známo k maskování chuti. Z EP-A-273 890 je známé maskování chuti špatně chutnajících léčiv inkorporaci do mikrokapslí na bázi kamaubského vosku, včelího vosku a ethylcelulózy, nebo jejich kombinací. Zabudování například ciprofloxacinu nebo ciprofloxacinových solí podle popsaného způsobu však nevede k potřebně rychlému uvolňování účinné látky. Tento typ mikrokapsulace není pro uvažovaný perorální kapalný přípravek požadovaného léčiva použitelný (obr. 1).

V EP-A-830 531 je popsána mikrokapsulace účinných látek pomocí uhlovodíků, popřípadě látek příbuzných uhlovodíkům, s cílem řízeného uvolňování účinné látky, maskování její chuti a stabilizace této účinné látky. Také s těmito systémy není rychlé uvolňování účinné látky dosažitelné. Takovéto systémy popisuje také GB-A-2 122 490; uvolňování účinné látky také zde probíhá zpomaleně.

Z DE-A-3 815 562 je známý způsob maskování chuti famaceutik, jehož podstata spočívá na výrobě trojvrstvého obalu léčiva. Obal sestává z tuku, popřípadě z tuku a polymeru.

Z DE-A-3 816 464 je známý další způsob maskování chuti u nepříjemně chutnajících léčiv, jehož podstata rovněž spočívá na použití lipidů. Také US patent 4 764 375 popisuje způsob maskování chuti, jehož podstata spočívá v zabudování účinné látky do směsi lipidů.

V EP-378 137 jsou popsány ve vodě dispergovatelné léčivé přípravky, které umožňují, že je možno aplikovat orálně v kapalné formě účinné látky s organolepticky nevhodnými vlastnostmi. Účinná látka se nejprve nanese na cukrové kuličky, které se potom opatří vrstvou filmu. Jako léčivé látky jsou zde jmenovány relativně nízkodávkované substance, jako je například pinaverium-bromid, metoclopramid a salbutamol. Jako polymery se zde používají ve vodě nerozpustné substance, jako je například šelak a ethylcelulóza; jsou kombinovány s látkami, které jsou rozpustné při hodnotě pH nižší než 5. Jako příklad je zde uveden ^REudragit E 12,5 (Róhm. Darmstadt). Účinná látka se má v umělé žaludeční šťávě o pH 1,2 rychle rozpustit. Pro hypacidní žaludeční prostředí, jako je například pH 4,5, a pro vysoké dávky účinné látky je však tato kompozice nevhodná.

V EP-A-212 641 je popsána chuť maskující kompozice, sestávající z matrice léčivo-polymer, která obsahuje účinnou látku. Podle této přihlášky se jedná u použitého polymeru o kopolymer z kyseliny akrylové a jejího methylesteru (^REudragit S 100). Matrice disociuje do média při hodnotě pH nižší než 4, přičemž se do tohoto média uvolňuje aktivní účinná látka.

^REudragit S 100 slouží podle údajů výrobce, firmy Rohm. Darmstadt, pro výrobu laků, rezistentních pro žaludeční šťávy a rozpustných ve střevních šťávách. Pro maskování chuti účinných látek a pro jejich požadované rychlé a úplné uvolnění při hodnotách pH 1 - 4,5 není lak, rezistentní pro žaludeční šťávy, vhodný.

Mikrokapsulace norfloxacinu pro účely redukce vedlejších účinků, jako je podráždění žaludku a hemorrhagie, je popsána Estmat E. Zein-El-Dienem (Pharm. Ind. 53, 87 /1991/). Jako potahový

- 2 CZ 283787 B6 materiál se zde používá ve vodě rozpustná methylcelulóza; ve vodě nerozpustné filmotvomé látky se zde neuvažují.

Požadované úplné maskování chuti ve spojení s rychlým uvolňováním účinné látky není možné u nárokovaných příkladných antimikrobiálních prostředků pomocí způsobů podle dosavadního stavu techniky realizovat.

Podstata vynálezu

Všeobecně se zde jedná o antimikrobiálně účinné substance o strukturách, obsahujících kyselé nebo bazické funkční skupiny nebo současně například skupiny karboxylových kyselin a aminů v molekule (betainy). Obvykle se tyto účinné látky nasazují ve ve vodě rozpustné formě, popřípadě nejlépe ve ve vodě rozpustné formě, aby se zaručilo rychlé uvolnění účinné látky. U organických karboxylových kyselin se všeobecně jedná o jejich soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, u betainů se jedná o soli s karboxylovými kyselinami nebo s kyselinami (například hydrochloridy)

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že použití nejhorších ve vodě rozpustných forem účinné látky (například ciprofloxacin) vede u mikrokapslí, vyrobených pomocí speciálních laků, k optimálním výsledkům se zřetelem na maskování chuti a uvolňování účinné látky. Při tom se zde jedná všeobecně o účinné látky, které obsahují skupiny karboxylových kyselin, o tyto účinné látky samotné a ne o jejich soli. U účinných látek, které obsahují bazické skupiny, se rovněž jedná o tuto účinnou formu a ne o jejich soli. U účinných látek, vyskytujících se v betainové formě, se opět podle vynálezu jedná o betainy samotné a ne o jejich soli. Uvedené formy účinných látek se podle předloženého vynálezu označují jako základní forma účinné látky. Jako vsázka se může účinná látka popřípadě použít ve formě svého hydrátu nebo jako anhydrát, hotové mikrokapsle obsahují účinnou látku jako anhydrát.

Předmětem předloženého vynálezu tedy je mikroenkapsulací chuťově maskovaný farmaceutický prostředek, obsahující účinnou látku, s rychlým uvolňováním účinné látky as vysokou biologickou využitelností, ve kterém se účinná látka vyskytuje jako anhydrát své základní formy, tedy jako karboxylová kyselina, jako látka s bazickými skupinami a/nebo jako betain, s méně než 5 % hmotnostními vody ve formě krystalové vody nebo jiných adduktů s vodou, u kterého stěna kapsle, obklopující účinnou látku, sestává z laku z ve vodě nerozpustných neutrálních methylesterových a/nebo ethylesterových sloučenin nebo kvartemích amoniových sloučenin kyseliny polymethakrylové nebo jejich směsí nebo z ethylcelulózy. Uvedený lak obsahuje popřípadě dodatečně ve vodě rozpustné polymery, změkčovadla, smáčedla a jiné běžné pomocné látky.

Podle definice obsahují anhydráty účinné látky v základní formě v mikrokapslích podle předloženého vynálezu méně než 5 % hmotn., obzvláště méně než 3,0 % hmotn. vody ve formě krystalové vody nebo takovýchto adduktů s vodou.

Předložený vynález je v následujícím příkladně objasněn s ciprofloxacinem jako účinnou látkou.

Mikrokapsle podle předloženého vynálezu se vyrobí následujícím způsobem:

Účinná látka se například o sobě známým způsobem za vlhka granuluje, přičemž jako granulaČní činidlo se může použít voda nebo směsi alkoholu a vody, například ethylalkoholu a vody. Pro výrobu mikrogranulátu vodnou granulací za vlhka se výhodně použije hydrátová forma základní formy účinné látky. Když se pro výrobu mikrogranulátu použije anhydrátová forma základní formy účinné látky, potom se granulace za vlhka provádí výhodně za použití směsí alkoholu a vody. Vlhký granulát se vysuší a proseje. Požadovaná frakce zrnitosti se použije v následujícím mikrokapssulačním procesu, přičemž výhodné mikrogranuláty se vyrobí sprejovou granulací ve

-3 CZ 283787 B6 vířivé vrstvě, jak je například popsáno v EP-A-0 163 836, DE-A-3 806 116 a EP-A-0 332 929. Při tom se může vodná suspenze účinné látky, která může obsahovat přídavné pomocné látky v rozpuštěné nebo suspendované formě, převést pomocí speciálního způsobu přímo na velmi rovnoměrný produkt se sférickými aglomeráty účinné látky a pomocné látky. V každém případě se pro výrobu takovýchto mikrogranulátů použije výše definovaná základní forma účinné látky. Při výrobě ciprofloxacinového mikrogranulátu se rovněž výhodně použije pro výrobu sprejové suspenze mikronizovaný hydrát ciproflaxinu. Může se zjistit, že použití uvedené kvality účinné látky dovoluje výrobu jemnozmné vodné suspenze bez toho, že by bylo potřebné dodatečné mletí za mokra.

Jako pojivá pro zvýšení mechanické pevnosti mikrogranulátu se mohou použít látky, jako je například acaciová guma, kyselina alginová a algináty, karboxymethylcelulóza, ethylcelulóza, želatina, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, xanthanová guma, pektin, tragant, mikrokrystalická celulóza, hydroxyethylcelulóza, ethylhydroxyethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, polyethylenglykoly, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kyselina polyakrylová, arabská guma, laktóza, škroby (pšeničný škrob, kukuřičný škrob, bramborový škrob, rýžový škrob), sacharóza, glukóza, mannitol, sorbitol, xylitol, kyselina stearová, hydratovaný olej z bavlníkových semen, hydratovaný ricinový olej, kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, fřuktóza, methylhydroxyethylcelulóza, agar agar, carrageenan, karaya guma, chitosan, škrobové hydrolysáty a podobně. Obzvláště výhodné je zde použití polyvinylpyrrolidonu 25 v koncentraci 1 -10 % , vztaženo na mikrogranulát.

Mikrokapsle podle předloženého vynálezu se vyrobí tak, že se mikrogranulát potáhne ve vhodné aparatuře lakovou vrstvou podle předloženého vynálezu.

Na zrna mikrogranulátu se nanese laková vrstva, která postačí k úplnému překrytí povrchu granulátu. Při tom se laková kompozice pro mikrokapsulaci volí tak, aby byla zajištěna dostatečná permeabilita pro vodná média a rychlé uvolnění účinné látky. Složením laku a jeho tloušťkou se zajistí, aby se mikrokapsle rozpustily teprve po pasáži v oblasti citlivé na chuť, avšak aby před pasáží v místě resorpce proběhlo včas uvolnění účinné látky. Nevhodné jsou tedy laky, které vedou k povlakům, rezistentním vůči žaludečním šťávám, a které dovolují uvolnění účinné látky teprve v oblasti střev po pasáži v žaludku.

Použití vodných lakových suspenzí je výhodné z hlediska ochrany životního prostředí a z hlediska bezpečnosti práce.

Jako filmotvomé látky pro výrobu laků pro přípravu mikrokapslí je k disposici řada látek, jako je například acaciová guma, polymery a kopolymery kaseliny akrylové (polyakrylamidy, polyakryldextrany, polyalkylkyanoakryláty, polymethylmethakiyláty), agar agar, agaróza, albumin, kyselina alginová a algináty, karboxyvinylové polymery, deriváty celulózy, jako jsou acetáty celulózy, polyamidy /nylon 6-10, poly(adipyl-L-lysiny), polytereftalátamidy, poly(tereftaloylL-siny)/, poly-e-kaprolaktam, polydimethylsiloxan, polyestery, poly(ethylen-vinylacetát), kyselina polyglykolová, kyselina polymléčná a její kopolymery, kyselina polyglutamová, polylysin, polystyren, šelak, xanthanová guma, anionické polymery z kyseliny methakrylové a esterů kyseliny methakrylové a podobně, přičemž byly jmenovány pouze některé.

Nanášení lakové vrstvy se může provádět pomocí běžných potahovacích aparatur, jako je například prášková potahovací aparatura (Powder-Coater), pracující postupem podle Wustera. Je výhodné, když se volí koncentrace lakové suspenze pokud možno vysoká, aby se mohl proces mikrokapsulace vést co možná nejekonomičtěji.

Prostředky podle předloženého vynálezu se však dají zhotovit pouze s mikrokapslemi, pro jejichž výrobu se jako filmotvomá látka použily methylesterové a/nebo ethylesterové sloučeniny

-4 CZ 283787 B6 kyseliny polymethakrylové (^REudragit NE 30 D, Rohm. Darmstadt), a/nebo kvartemí amoniové sloučeniny kyseliny polymethakrylové (^REudragit RL 30 D, ^REudragit R 530 D, Rohm. Darmstadt) a ethylcelulóza (^Raquacoat, FMC Corp.).

Tyto laky, které jsou samy o sobě ve vodě nerozpustné, se mohou pro zvýšení permeability kombinovat s ve vodě rozpustnými polymery, které slouží pro vytvoření pórů v lakové vrstvě. Jako ve vodě rozpustné pórotvomé látky se mohou použít hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, dextran, dextriny, cyklodextriny, polyethylenglykoly, polyvinylalkoholy, pélyvinylpyrrolidon, škroby a hydrolysáty škrobu, jako jsou například modifikované typy škrobu (želatinované škroby. STA-RX 1500, celutab, metalodextriny), cukry a látky vzniklé přeměnou cukrů, jako jsou monosacharidy, disacharidy a oligosacharidy, sacharóza, fruktóza, laktóza, invertní cukr, mannitol, sorbitol a xylitol, jakož i alginová kyselina a algináty, tragant, pektiny, arabská guma a želatina. Výhodné pórotvomé látky ve smyslu předloženého vynálezu jsou hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a methylcelulóza.

Jako výhodnou lakovou kombinaci ve vodě rozpustných a ve vodě nerozpustných komponent je možno jmenovat kombinaci ^REudragitu NE 30 D s hydroxypropylmethylcelulózou. Tak se například s vhodnými směsemi těchto látek, například v poměru 100:20 až 100:50, výhodně 100:20 až 100:40 a obzvláště výhodně 100:40, dosáhne optimálního maskování chuti a rychlého a úplného uvolnění účinné látky z mikrokapslí v oblasi hodnoty pH 1 - 4,5.

Samotné jiné, v odborné literatuře výslovně doporučované laky pro maskování chuti, jako je například ^REudragit E 12,5, nevedou k potřebným výsledkům s ohledem na maskování chuti a na schopnost uvolňování. Podle EP-A-378 173 by se mohlo jevit použití ^REudragitu 12,5 jako vhodné. Překvapivě ale bylo zjištěno, že kombinace ^REudragitu NE 30 D s hydroxypropylmethylcelulózou vede k lepšímu maskování chuti za současného dobrého uvolňování účinné látky v oblasti hodnoty pH 1 - 4,5.

Dále může být pro tvorbu filmu potřebný přídavek změkčovadla. Jedná se zde o substance, které ulehčují tvorbu filmu a zvyšují elasticitu a mechanickou stabilitu laku.

Jako změkčovadla se mohou použít substance, jako je například diethylftalát, acetyltributylcitrát, glycerol, diethylsebakát, dimethylftalát, dibutylftalát, tributylcitrát, butylstearát, polyethylenglykoly s různou délkou řetězce, glycerolmonostearát, triacetin, ricinový olej a ostatní přírodní oleje, triethylcitrát, acetyltriethylcitrát, 1,2-propylenglykol, acetylované glyceridy mastných kyselin a kopolymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu.

Inkorporace povrchově aktivních látek do lakového obalu podporuje jednak rozprostření lakové disperze na částice pevné látky během procesu mikrokapsulace a vede na druhé straně ke zlepšené smáčivosti mikrokapslí. Dále může přispívat k ovlivňování permeability laku.

Jako smáčedla se mohou použít látky, jako je například natriumlaurylsulfát (USP), polysorbát (20, 40, 60, 80, 65, 61, 85, 21), poloxamery (blokové polymery ethylenoxidu a propylenoxidu) různé hodnoty HLB, lecitiny, kyselina olejová a soli kyseliny olejové, sorbitanester (Spán 20, 40, 60, 80, 85), propylenglykolmonostearát, propylenglykolmonolaurát, glycerolmonostearát, glycerolmonooleát. Brij-typy (mastný alkohol-polyethylenglykol-ethery) různé hodnoty HLB (například PEG-10-cetylether, PEG-20-oleylether a podobně), Myrj-typy (mastná kyselinapolyethylenglykol-ester) různé hodnoty HLB (například PEG-40-monostearát a podobně), natriumdodecylsulfát (SDS), dioktylnatriumsulfosukcinát (DONS), ethoxylované monoglyceridy a diglyceridy různých hodnot HLB (Tagat-typy), estery mastných kyselin a sacharózy, soli mastných kyselin (sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté, hlinité a podobně), ethoxylované triglyceridy (polyoxyethylovaný ricinový olej (40), polyoxyethylovaný hydrogenovaný ricinový olej (40, popřípadě 60), polyoxyethylované rostlinné oleje a steroly (cholesterol, alkoholy

-5 CZ 283787 B6 z vosku z ovčí vlny), v koncentraci 0,001 až 20 % , výhodně 0,1 až 2 %.

Aby se potlačila nebo zcela vyloučila adhese, popřípadě slepování částeček, přidávají se takzvaná antilepidla. Vhodné takovéto látky jsou například stearát hořečnatý, stearát vápenatý, behenát vápenatý, talek, koloidní kyselina křemičitá, kyselina stearová, precirol (směs monoesterů, diesterů a triesterů kyseliny palmitové a stearové s glycerolem), hydrogenovaný olej z bavlníkových semen, hydrogenovaný ricinový olej a polyethylenglykol různých molekulových hmotností.

Uvedené látky se používají v množství 0,1 až 90 %, obzvláště 5 až 40 %.

Lakové povlaky mohou dále obsahovat barviva.

Mikrokapsle mohou být opatřeny hladkou vrstvou. Tato slouží nejen k optickému vylepšení, ale představuje také důležitou funkční vlastnost mikrokapslí podle předloženého vynálezu: nanesením této finální vrstvy přes vlastní lakovou vrstvu se potlačí přímé výměnné působení například olejovité komponenty šťávy a lakové vrstvy, maskující chuť. Obzvláště při použití ve vodě rozpustné nebo alespoň hydrofilní hladké vrstvy se může potlačit přímý kontakt olejovité nosné látky šťávy s lakovým obalem mikrokapslí a zdržení uvolňování, způsobené vzájemným působením olej/lak. Dále je snížen sklon k lepivosti mikrokapslí při vnesení do vodné kapaliny.

Vhodné látky pro hladkou vrstvu jsou polyethylenglykoly různých molekulových hmotností nebo jejich směsi, talek, tensidy (Brij-typy, Myrj-typy, glycerolmonostearát, poloxamery), mastné alkoholy (stearylalkohol, cetylalkohol, laurylalkohol a myristylalkohol a jejich směsi). Výhodně se používají polyethylenglykoly s molekulovými hmotnostmi 3000 až 20 000.

Nanesení hladké vrstvy se provádí v návaznosti na lakování mikrogranulátu. Materiál této vrstvy se zpracovává buď v pevné, nebo v rozpuštěné formě.

Velikost mikrokapslí má pro dobrou akceptovatelnost z nich vyrovených kapalných léčivých forem veliký význam. Když se aplikují příliš veliké mikrokapsle, nemůže se vyloučit subjektivní pískový pocit v ústech. Kromě toho může vést příliš veliká zrnitost k zesílené sedimentaci mikrokapslí v disperzním médiu. Z tohoto důvodu se usiluje o velikost mikrokapslí v rozmezí 10 až 1000 pm, výhodně 10 až 800 pm a obzvláště výhodně 100 až 500 pm.

Zde popsané mikrokapsle podle předloženého vynálezu vedou jednak k výbornému maskování chuti a jednak k velmi rychlému uvolnění účinné látky, které je vyžadované zfarmakokinetického hlediska. Během 15 až 30 minut se může převést 70 až 80 % mikrokapsulované účinné látky do roztoku. Tento požadavek byl splněn jak pro silně kyselá (pH 1), tak také pro slabě kyselá (pH 4,5) média v pokusech ín vitro. Tento výsledek representuje vynikající použitelnost účinných látek, upravených podle předloženého vynálezu.

Překvapivě bylo tedy zjištěno, že

- úplné maskování chuti, jakož i rychlé uvolnění účinné látky, požadované pro zaručení vysoké biovyužitelnosti, je dosažitelné tehdy, když se účinná látka, například ciprofloxacin, mikroenkapsuluje pomocí látek podle předloženého vynálezu ,

- účinná látka se používá výhodně v betainové formě (základní forma účinné látky),

- vedle úplného maskování chuti je zaručeno rychlé uvolnění účinné látky tehdy, když se pro mikroenkapsulaci použije základní forma účinné látky (například ciprofloxacin-betain). Rychlá rozpustnost se může zaručit při použití vhodné receptury laku na nanesení vhodného množství

-6CZ 283787 B6 laku jak v silně kyselém, tak také ve slabě kyselém médiu (pH 1 až 4,5). Naproti tomu není dosažitelné maskování chuti účinných látek, které se používají v rozpustné formě solí základní formy účinných látek, takovými množstvími laku, kterými se dosáhne maskování chuti základních forem účinných látek. Dále je zpomaleno uvolňování například ciprofloxacinu-HCl z mikrokapslí.

- rychlé uvolnění účinné látky, vyskytující se v základní formě, může být zajištěno tehdy, když se použije speciální lak, který obsahuje jak ve vodě nerozpustné, popřípadě botnavé, tak také ve vodě rozpustné komponenty ve vhodném poměru.

Dále bylo zjištěno, že obzvláště použití anhydrátové formy základní formy účinné látky je vhodné k tomu, aby se zaručilo rychlé uvolnění účinné látky z mikrokapslí jak v silně kyselém, tak také ve slabě kyselém prostředí. Je tedy možné řízení uvolňování účinné látky obsahem vlhkosti mikrokapslí. Může se zaručit, že mikrokapsle zůstanou v požadované době husté, čímž je dáno maskování chuti. Je ale také zaručeno, že se po variabilně volitelné době účinná látka z mikrokapslí uvolní a bude se tedy moci resorbovat.

Použití mikrokapslí podle předloženého vynálezu je nezbytné obzvláště tehdy, když má být sjejich použitím zhotoveny tekuté preparáty, například na bázi olejového šťávového základu, které mají splňovat výše uvedené požadavky na uvolňování v silně, popřípadě slabě kyselém prostředí (obr. 2 - 5).

Biologická využitelnost dvou representativních přípravků podle předloženého vynálezu odpovídá rychle se uvolňujícím tabletovým přípravkům, jak je znázorněno v následujících tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1

Ciprofoxacinový práškovitý přípravek pro jednorázové použití

Farmakokinetické parametry (geo. Mean. s. d.; n = 8)

Parametr	standardní tableta	práškový přípravek	diference(5)
AUC (0 -> oo) (mg. h/1)	8,37; 1,28	8,74; 1,21	+ 4,4
AUC norm (kg, h/1)	1,27; 1,35	1,32; 1,30	+ 3,9
C max (mg/1)	1,70; 1,34	1,64; 1,28	-3,4
C max, norm (kg/1)	0,26; 1,36	0,25; 1,36	-3,4
t max	2,0 - 4,0	1,0-4,0
(h)
t 1/2	4,20; 1,18	4,25; 1,16	+ 1,2
(h)
MRT	7,12; 1,11	6,18; 1,20	- 13,2
£)

-7CZ 283787 B6

Tabulka 2

Ciprofloxacinová olejovitá šťáva

Farmakokinetické parametry (geo, mwean, s. d.; n= 24; na lačno)

Paramametr standardní tableta olejovitá šťáva diference (%)

AUC (0 -> oo) [mg, h/1]	5,35 ; 1,43	5,98; 1,34 5,55; 1,24	+ 11,8 + 3,7
AUCnorm	0,77; 1,39	0,87; 1,31	+ 13,0
[kg, h/1]		0,80; 1,24	+ 3,9
Cmax	1,55 ; 1,45	1,51 ; 1,36	-2,6
[mg/1]		1,53 ; 1,29	-1,3
Cmax. norm	0,22; 1,43	0,22; 1,32	+ 0,0
[kg/1]		0,22 ; 1,28	+ 0,0
tmax (rozsah)	0,5-1,5	0,75-3,0
[h]		0,75 - 2,0
tl/2	5,08 ; 1,20	4,60; 1,19	-9,4
[h]		4,63 ; 1,20	-8,9
MRT	5,25 ; 1,15	5,48; 1,14	+ 4,4
[h]		5,52; 1,13	+ 5,1

1) horní hodnota: čerstvě připravená suspenze dolní hodnota: suspenze po 14 dnech při 30 °C.

Rychlého uvolňování účinné látky se může podle současného stavu techniky dosáhnout také použitím bubřidel. Nevýhodou ve srovnání s recepturami bez těchto bubřidel je však to, že se na jádro mikrokapslí s obsahem bubřidla a obsahujících účinnou látku s nepříjemnou chutí, musí nanést podstatně větší množství laku, aby se zcela zaručila mikroenkapsulace, maskující chuť. Toto vede k prodloužení doby procesu mikrokapsulace a ke zvýšení ceny.

Předmětem předloženého vynálezu je také řízení rychlosti uvolňování účinné látky přes obsah vlhkosti mikrokapslí: nastavením obsahu vody, například u mikrokapslí ciprofloxacinu na anhydrátový stupeň základní formy účinné látky, se může způsobit podstatné urychlení uvolňování účinné látky, což z hlediska ekonomie procesu činí přídavek běžných bubřidel nadbytečným.

Obsah vlhkosti mikrokapslí je nastavitelný různými druhy a způsoby :

Tak se může potahovaný mikrogranulát před procesem lakování nastavit na požadovaný obsah vlhkosti a po procesu lakování se popřípadě může podrobit dodatečnému sušení až na anhydrátový stupeň.

U mikrogranulátů, které se lakují bez specielního předsušování a zpočátku mohou mít obsah vlhkosti až 30 % hmotnostních, je možno nastavit obsah vlhkosti (anhydrátový stupeň základní formy účinné látky) na požadovanou hodnotu sušením po procesu mikroenkapsulace.

- 8 CZ 283787 B6

Mikrokapsle, získané podle předloženého vynálezu, se mohou dále zpracovávat na léčiva. Jako možné aplikační formy se nabízejí například šťávy nebo dávky pro jednorázové použití (sachety).

1. Šťávy na olejové bázi (vícenásobná dávka)

Příprava přípravku na bázi vodné šťávy není možná, neboť lakový povlak mikrokapslí se stane ve vodném médiu po nějaké době permeabilní. Je tedy výhodné volit pro mikrokapsle nevodné disperzní médium.

Vhodné jsou olejová disperzní média, jako je například mandlový olej, olivový olej, podzemnicový olej, arachový olej, makový olej, olej ze semen bavlníku, olej ze sojových bobů, kukuřičný olej, ethyloleát, oleyloleát, isopropylmyristát a isopropylpalmitát. Obzvláště vhodné jsou na základě své neutrální chuti a vhodné viskozity triglyceridy se středním řetězcem.

Jako kapalné pomocné látky, kombinovatelné s uvedenými olejovitými nosiči, je možno použít například ethylalkohol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, 1,3-butylalkohol, benzylalkohol, diethylenglykol, triethylenglykol a podobně.

Jako další přídavné látky je možno výhodně používat smáčedla. Olejovité šťávovité přípravky jsou citlivé na vlhkost. Již nepatrná množství vody vedou k podstatnému zvýšení viskozity, což může ztížit nebo úplně znemožnit kontrolované vylití původně kapalné lékové formy z nádoby. Emulgátory zvyšují jednak toleranci olejovitého přípravku vůči vodě a umožňují na druhé straně smáčitelnost mikrokapslí při zapracovávání do olejovité nosné kapaliny. Dále snižují viskozitu olejovitých suspenzí. Jako smáčedla se mohou použít již výše popsané látky. Obzvláště výhodné je zapracování lecitinu v koncentraci 0,01 až 20 % , zcela obzvláště výhodná je koncentrace 0,1 až 10 % , především 0,5 - 5 % , vztaženo na šťávovitý přípravek.

Dále jsou obzvláště vhodné kombinace lecitinu s emulgátory typu voda/olej, jako jsou například estery sorbitolu s mastnými kyselinami, mastné alkoholy a monoestery a diestery glycerolu s mastnými kyselinami, které snižují citlivost olejovitých šťáv, obsahujících vedle mikrokapslí s účinnou látkou větší množství cukrů nebo látek vzniklých přeměnou cukrů.

Jako přísady, zvyšující hustotu a tím stabilizující tuto suspenzi, jsou především vhodné například 35 sacharóza, manitol, sorbitol, xylitol, fruktóza, glukóza, laktóza a ostatní cukry a látky vzniklé přeměnou cukrů. Koncentrace těchto látek v olejovité šťávě činí 5 až 70 %, výhodně 15 až 60 %, především 20 - 40%. Tyto látky se musejí do olejovité šťávy přidávat s velmi nepatrnou velikostí částeček (střední velikost částeček činí 1 až 50 pm, obzvláště výhodně 3-20 pm). Tohoto se dosáhne tím, že se buď používají rozemleté látky, nebo se olejovitý suspenzní základ 40 homogenizuje mokrým mletím.

Překvapivě bylo zjištěno, že se nejlepší fyzikální stabilita olejovitých suspenzních šťáv může dosáhnout při použití sacharózy.

Jako antioxidanty pro ochranu olejovitých nosných médií nacházejí použití látky, jako je například α-, β-, γ-, δ-tokoferol, askorbylpalmitát, askorbylstearát. L-cystein, kyselina thiodipropíonová, kyselina thiomléčná, kyselina thioglykolová, monothioglycerol, propylgallát, butylhydroxyanisol, butylhydroxytoluen a podobně.

Jako antimikrobiální pomocné látky se mohou použít fenol, kresol (ρ-, o-, m-), p-chlor-mkresol, benzylalkohol, fenylethylalkohol, fenoxyethylalkohol, chlorbutanol, methylester kyseliny p-hydroxybenzoové, ethylester kyseliny p-hydroxybenzoové, propylester kyseliny p-hydroxybenzoové, butylester kyseliny p-hydroxybenzoové, benzalkoniumchlorid a ostatní amoniové

-9CZ 283787 B6 sloučeniny, chlorhexidin-diacetát, chlorhexidin-diglukonát, fenylrtuťnaté sloučeniny, thiomersal, kyselina benzoová a její soli, kyselina sorbová ajejí soli, ethylalkohol, 1,2-propylenglykol, glycerol, 2-brom-2-nitro-propan-l,3-diol, cetrimid a 2,4,4'-trichlor-2'-hydroxydifenylether, ve vhodných koncentracích.

Pro zvýšení sedimentační stability se mohou dále použít látky zvyšující viskozitu, jako je například koloidní kyselina křemičitá, bentonit a podobně.

Dále je možno přidávat aromata, sladidla a barviva.

Nádoby, do kterých se suspenze plní, mohou být ze skla nebo z plastů. Při tom mohou materiály nádob obsahovat látky, které poskytují obsahu zvláštní ochranu, například ochranu proti světlu.

Složení mikrokapslí, používaných do přípravků na bázi olejovitých šťáv, obzvláště kvalita účinné látky ajejí hydratační stupeň, jakož i filmová kompozice a nanášené množství laku, mají rozhodující význam pro kvalitu takovýchto přípravků. Požadovaného rychlého uvolnění účinné látky se může překvapivě dosáhnout tehdy, když se základní forma účinné látky v mikrokapslích, suspendovaných v olejovité šťávě, vyskytuje jako anhydrát; naproti tomu poskytují odpovídající receptury s mikrokapslemi, které mají vyšší obsah vody, asi ve výši dihydrátového stupně, neakceptovatelné, pomalé uvolňování účinné látky.

Dále bylo zjištěno, že například pro ciprofoxacinové olejovité šťávy jsou vhodné obzvláště takové mikrokapsle, které obsahují ^REudragit 12,5, ^REudragit RL 30, ^REudragit RS 30 D a/nebo ethylcelulózu a například HPMC a rovněž stearát hořečnatý nebo talek jako lakové komponenty. Obzvláště výhodné jsou však mikrokapsle, které obsahují směs ^REudragitu NE 30 D a HPMC, jakož i stearát hořečnatý jako lakové komponenty: s touto lakovou kompozicí je možno vyrobit překvapivě s ohledem na maskování chuti stabilní přípravek na bázi olejovité šťávy. Jako zcela obzvláště výhodné lakové kompozice s ohledem na maskování chuti a uvolňování účinné látky se ukázaly receptury s ^REudragitem NE 30 D a HPMC v poměru 100:20 až 50 hmotnostních dílů (obr. 4,5), obzvláště vhodný je poměr 100:40 hmotnostním dílům.

Šťávová kompozice na olejové bázi se může připravit v nejrůznějších formách, například jako hotová šťáva nebo jako olejovitá suchá šťáva. Olejovitá hotová šťáva sestává z výše uváděných komponent šťávy a v nich suspendované mikroenkapsulované účinné látky. Stabilita kompozice musí být zajištěna po několik let; obzvláště uvolňování účinné látky nesmí také během doby skladování po několik let podléhat žádným signifikantním změnám.

Pod pojmem olejovitá suchá šťáva se rozumí kompozice, sestávající z olejovité placebo-šťávy a odděleně balených mikrokapslí. Uživatel připraví před aplikací léčivou formu tak, že odděleně balené mikrokapsle smísí s olejovitou placebo-šťávou.

Stabilita je odděleně zajištěna jak pro placebo-šťávu, tak pro odděleně balené mikrokapsle. Dále je potřebná stabilita z těchto komponent připravené verum-olejovité šťávy pro období aplikace například 5až 15 dní. Složení připravené olejovité suché šťávy” je zpravidla identické s hotovou šťávou.

Jako balicí materiál pro separátně balené mikrokapsle se mohou použít například skleněné lahvičky nebo balíčky z vhodných plastových nebo kovových fólií. Materiál balíčků nesmí být prostupný pro vodu, popřípadě vodní páru, aby byla zajištěna stabilita anhydrátové formy v mikrokapslích obsažené účinné látky.

- 10CZ 283787 B6

2. Dávky pro jednorázové použití (sachety)

Jako další lékovou formu, obsahující mikroenkapsulovanou účinnou látku, je možno jmenovat prášky nebo granuláty.

Účinné látky ve formě mikrokapslí se společně s vhodnými pomocnými látkami balí do obalů, pacient si tento prášek vysype do vhodného množství kapaliny, výhodně vody, a vypije.

Při tom je třeba dbát na to, aby nenastávalo nežádoucí uvolňování účinné látky již v disperzním médiu a aby nedocházelo opět ke zhořknutí vlivem této rozpuštěné účinné látky. Této výhody se může dosáhnout volbou vhodného složení mikrokapslí.

Jako výhodné filmotvomé látky je možno jmenovat neutrální methylesterové a ethylesterové sloučeniny kyseliny polymethakrylové (^REudragit NE 30 D, Rohm. Darmstadt) společně s hydroxypropylmethylcelulózou, stearátem hořečnatým a Tweenem 20, dále kvartemí amoniové sloučeniny kyseliny methakrylové (^REudragit RL 30 D, ^REudragit RS 30 D, Rohm Darmstadt) v kombinaci s triethylcitrátem a talkem, jakož i ethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu s triacetinem. Výhodná laková kombinace je ze 100 hmotnostních dílů ^REudragitu RL 30 D a/nebo ^REudragitu RS 30 D a 5 až 30 hmotnostních dílů triethylcitrátu. Obzvláště výhodné mikrokapsle obsahují směsi ^REudragitu NE 30 D s HPMC, například ve hmotnostním poměru 100:20 až 100:50, výhodně 100:20 až 100:40, obzvláště výhodně 100:40 v kombinaci se stearátem hořečnatým a Tweenem 20.

Vzhledem ktomu, že se mikrokapsle suspendují ve vodném médiu, je potřebná fyzikální stabilizace suspenze. Z tohoto důvodu se používají látky zvyšující hustotu, jako je sacharóza, manitol, sorbitol, xylitol, fruktóza, glukóza, jakož i ostatní obvyklé cukiy, popřípadě látky vzniklé přeměnou cukrů, v množství 1 až 5 g pro balení.

Jako pomocné látky zvyšující viskozitu a potlačují sedimentaci, je možno použít akajovou gumu, agar-agar, agarózu, kyselinu alginovou a algináty, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu, dextran, polyethylenglykol, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, škroby a xantanovou gumu. Koncentrace polymerů jsou v rozmezí 0,01 až 1,0 g, výhodně 0,1 až 0,8 g pro balení o celkové hmotnosti 5 až 6 g. Je velmi důležité, aby se látka zvyšující viskozitu rychle rozpouštěla ve studené vodě a aby nezpůsobovala vznik sbalků.

Aby bylo umožněno pro pacienty bezproblémové vmíchání dávky do vody, přidávají se smáčedla v koncentraci 0,0001 až 0,1 g pro dávku. Vhodné látky tohoto typu byly již uvedeny výše, jako obzvláště výhodné je možno uvést polysorbáty.

Pro optimalisaci vnějších aspektů suspenze dávky ve vodě je možno přidávat ve vodě nerozpustné látky, jako je například mikrokrystalická celulóza, oxid titaničitý a barviva.

Aromatisace se provádí přídavkem aromat a/nebo sladidel, jako je například cyklamát sodný, sacharin nebo aspartam. Vzhledem k tomu, že přídavek aromat může způsobit posun hodnoty pH vodných suspenzí do kyselé oblasti a tím může nastat nežádoucí uvolnění účinné látky, je třeba provádět pufrování na oblast pH 7 - 8. K tomuto účelu je mimo jiné použitelný fosfátový pufr podle Sorensena, pufr na bázi kyseliny citrónové a fosfátu podle Mc Ilvaina. BrittonRobinsonův pufr, tetraethylendiaminový pufr, trismaleátový pufr, dimethylaminoethjylaminový pufr, triethanolamin-HCI pufr. N-dimethylaminoleucylglycin-NaOH pufr nebo tris-HCl pufr.

Výroba těchto dávek se může provádět jednoduchým fyzikálním míšením mikrokapslí, obsahujících účinnou látku, s potřebnými pomocnými látkami, nebo granulací, například granulací ve vířivé vrstvě.

- 11 CZ 283787 B6

Jako primární obaly pro uvedenou jednorázovou dávku se používají především skleněné lahvičky nebo balíčky ze vhodných plastových nebo kovových fólií. Obalový materiál nesmí být prostupný pro vodu, popřípadě vodní páru, aby byla zajištěna stabilita anhydrátové formy účinné látky, obsažené v mikrokapslích.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněno v závislosti na čase uvolňování ciprofloxacinu in vitro z mikrokapslí, vyrobených sprejovým ztuhnutím v kamaubském vosku (15 % hmotn.).

Na obr. 2a je znázorněno srovnání uvolňování ciprofloxacinu-HCl ve formě hydrátu a ve formě anhydrátu z mikrokapslí s Eudragitem NE 30 D / HPMC (100/20).

Na obr. 2b je znázorněno srovnání uvolňování ciprofloxacin-betainu ve formě hydrátu a ve formě anhydrátu z mikrokapslí s Eudragitem NE 30 D / HPMC (100/20).

Na obr. 3a je znázorněno srovnání uvolňování ciprofloxacinu-HCl ve formě hydrátu a ve formě anhydrátu z mikrokapslí s Eudragitem NE 30 D / HPMC (100/40).

Na obr. 3b je znázorněno srovnání uvolňování ciprofloxacin-betainu ve formě hydrátu a ve formě anhydrátu z mikrokapslí s Eudragitem NE 30 D / HPMC (100/40).

Na obr. 4 je znázorněno srovnání uvolňování ciprofloxacin-betainu ve formě anhydrátu jednak z mikrokapslí a na druhém diagramu z mikrokapslí v olejovité šťávě, přičemž v legendě značí symbol E EduragitNE 30 D.

Na obr. 5a je znázorněno srovnání uvolňování ciprofloxacin-betainu ve formě hydrátu jednak z mikrokapslí a na druhém diagramu z mikrokapslí v olejovité šťávě, přičemž se používá systému Eduragit NE 30 D /HPMC (100/40).

Na obr. 5b je znázorněno srovnání uvolňování ciprofloxacin-betainu ve formě anhydrátu jednak z mikrokapslí a na druhém diagramu z mikrokapslí v olejovité šťávě, přičemž se používá systému Eduragit NE 30 D /HPMC (100/40).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 až 31

V následujících příkladech 1 až 31 jsou v tabelární formě uvedena složení mikrogranulátů a mikrokapslí.

- 12CZ 283787 B6

Složení mikrogranulátu s účinnou látkou ve formě betainu pro výrobu mikrokapslí

Příklad	1 podle vynálezu s PVP 25	2 podle vynálezu bez PVP 25	3 srovnávací s bubřidlem
Ciprofloxacin (betain)	10,00	10,00	10,00
PVP 25	0,70	-	0,70
Ac-di-sol	-	-	1.00
	10,70	10,00	11,70

výroba	granulace za vlhka granulace za vlhka	granulace za vlhka
	sprejová granulace ve vířivé vrstvě	sprejová granulace ve vířivé vrstvě

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve formě hydrochloridu s lakem ^REudragitem NE 30 D/HPMC (srovnávací příklady)

Příklad	4	5	6
^REudragit NE 30 D/HPMC
nebo MC	100/10	100/20	100/20
nanesené mn. laku	40%	15%	40%
ciprofloxacin-HCl	1470,0	1470,0	1470,0
PVP 25	30,0	30,0	30,0
^REudragit NE 30 D
(suchá látka)	469,2	159,4	425,2
HPMC 3 cp	-	32,0	85,3
tylosa MH 300	46,8	-	-
stearát hořečnatý	84,0	32,0	85,3
Tween 20	4,2	1,6	4,2

- 13 CZ 283787 B6

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve formě hydrochloridu s lakem ^REudragit NE 30 D/HPMC (srovnávací příklady)

Příklad

11 ^REudragit NE 30 D/HPMC

nebo MC nanesené mn. laku	100/30 20%	100/30 30%	100/40 50%	100/40 60%	100/40 80%
C iprofloxacin-HC 1	1470,0	1470,0	1470,0	1470,0	1470,0
PVP 25	30,0	30,0	30,0	30,0	30,0
^REudragit NE 30 D (suchá látka)	201,9	302,9	468,75	562,5	750,0
HPMC 3 cp	60,7	91,0	187,5	225,0	300,0
stearát hořečnatý	35,4	53,1	93,75	112,5	150,0
Tween 20	2,1	3,1	5,25	6,3	8,4

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve formě hydrochoridu s lakem ^REudragit NE 30 D/HPMC (srovnávací příklady)

Příklad 12 13

^REudragit RL 30 D/tri ethyle itrát nanesené mn. laku	100/10 50%	100/20 60%
C iprofloxacin-HC 1	1470,0	1470,0
kukuřičný škrob vlhký	30,0	30,0
^REudragit RL 30 D
(suchá látka)	387,55	442,80
triethylc itrát	39,00	88,65
talek	323,25	368,55

- 14 CZ 283787 B6

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve formě hydrochloridu s (srovnávací příklad)

Příklad nanesené mn. laku

50%

Ciprofloxacin-HCl	1470,0
kukuřičný škrob vlhký	30,0
^REudragit E	12,5
(suchá látka)	409,50
mikrokrystalická celulóza	170,25
stearát hořečnatý	170,25

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve formě betainu s lakem ^REudragitNE 30 D/HPMC

Příklad

16

18 19

^REudragit NE 30 D/HPMC nanesené mn. laku	100/10 20%	100/20 15%	100/20 20%	100/20 25%	100/30 20%
Ciprofloxacin	10,000	10,000	10,000	10,000	10,000
PVP 25	0,700	0,700	0,700	0,700	0,700
^REudragitNE 30 D
(suchá látka)	1,660	1,138	1,517	1,897	1,440
HPMC 3 cp	0,167	0,228	0,304	0,380	0,432
stearát hořečnatý	0,298	0,228	0,304	0,380	0,252
Tween 20	0,015	0,012	0,015	0,019	0,015

- 15 CZ 283787 B6

Příklad	20	21	22	23	24
^REudragit NE 30 D/HPMC nanesené mn. laku	100/40 20%	100/40 35%	100/40 40%	100/40 50%	100/40 60%

Ciprofloxacin	10,000	10,000	10,000	10,000	10,000
PVP 25	0,700	0,700	0,700	0,700	0,700
^REudragit NE 30 D
(suchá látka)	1,328	2,324	2,656	3,320	3,984
HPMC 3 cp	0,531	0,929	1,062	1,328	1,593
stearát hořečnatý	0,265	0,464	0,530	0,662	0,795
Tween 20	0,015	0,026	0,030	0,038	0,045

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve formě betainu s lakem ^REudragit NE 30 D/HPMC a s leštěnou vrstvou

Příklad

^REudragit NE 30 D/HPMC nanesené mn, laku	100/40 20%
Ciprofloxacin	10,000
PVP 25	0,700
^REudragitNE 30 D
(suchá látka)	1,328
HPMC 3 cp	0,531
stearát hořečnatý	0,265
Tween 20	0,015

- 16CZ 283787 B6

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve formě betainu s lakem ^REudragit NE 30 D/HPMC (srovnávací příklady s přísadou bubřidla)

Příklad

^REudragit NE 30 D/HPMC nanesené mn. laku	100/30 60%	100/30 60%
Ciprofloxacin	10,000	10,000
PVP 25	0,700	0,700
Ac-di-sol	1,000	1,000
^REudragit NE 30 D
(suchá látka)	4,725	4,725
HPMC 3 cp	1,419	1,419
stearát hořečnatý	0,828	0,828
Tween 20	0,048	0,048
PEG 6000	-	0,936

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve formě betainu s lakem ^REudragit RL 30 D

Příklad

^REudragit RL 30 D/triethylcitrát nanesené mn. laku	100/20 50%	100/10 60%
Ciprofloxacin	10,00	10,00
PVP 25	0,700	0,700
^REudragit RL D
(suchá látka)	2,638	3,320
talek (prosátý)	2,188	2,760
triethylcitrát	0,525	0,340

- 17 CZ 283787 B6

Složení mikrokapslí s účinnou látkou ve formě betainu s lakem ^REudragit RL 30 D (srovnávací příklady s přísadou bubřidla)

Příklad 30 31

^REudragit RL 30 D/triethylcitrát nanesené mn. laku	100/20 60%	100/20 60%
ciprofloxacin	10,00	10,00
PVP25	0,700	0,700
Ac-di-sol	1,000	1,000
^REudragit RL 30 D
(suchá látka)	3,460	3,460
talek (prosátý)	2,870	2,870
triethylcitrát	0,690	0,690
PEG 6000		0,936

Příklad 32 a 33

Jednorázová dávka ciprofloxacinu 500 mg

Příklad

ciprofloxacin	500,00	500,00
polyvinylpyrrolidon 25	35,00	35,00
^REudragitNE 30 D	161,20	166,00
HPMC 3 cp	65,00	66,40
stearát hořečnatý	32,5	33,2
Tween 20	1,30	1,90
mannitol	4050,00	4000,00
avicel pH 101	400,00	400,00
oxid titaničitý	40,00	40,00
HPC-H fme	50,00	100,00
kyselina citrónová, monohydrát	5,00	5,00
hydrogenfosforečnan sodný,dihydrát	80,00	80,00
polyvinylpyrrolidon 25	200,00	200,00
Tween 20	5,00	5,00
aroma oranž	275,00	275,00

^REudragit NE 30 D / HPM = 100/40 ; nános laku

5900,00

48,6 %

5907,50

%.

- 18CZ 283787 B6

Příklad 34

Ciprofloxacinové mikrokapsle v olejovité šťávě (údaje pro výrobu 140 ml ciprofloxacinové šťávy 5 g/100 ml)

Ciprofloxacin	7,000
Polyvinylpyrrolidon 25	0,490
^REudragit NE 30 D	2,257
HPMC 3 cp	0,910
stearát hořečnatý	0,455
Tween 20	0,018
Miglyol 812	98,214
sacharóza mikrojemná	39,025
Lipoid S 75	1,405
jahodové aroma	0,156
Mikrokapsle:

^REudragit NE 30 D / HPMC = 100/40 ; nános laku 48,6 % hmotn. U % v popise, pokud není uvedeno jinak se jedná o % hmotnostní.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Mikroenkapsulací chuťově maskovaný farmaceutický prostředek, obsahující účinnou látku, s rychlým uvolňováním účinné látky a s vysokou biologickou využitelností, ve kterém se účinná látka vyskytuje jako anhydrát své základní formy, tedy jako karboxylová kyselina, jako látka s bazickými skupinami a/nebo jako betain, s méně než 5 % hmotnostními vody ve formě krystalové vody nebo jiných adduktů s vodou, vyznačující se tím, že stěna kapsle, obklopující účinnou látku, sestává z laku zve vodě nerozpustných neutrálních methy lesterových a/nebo ethylesterových sloučenin nebo kvartemích amoniových sloučenin kyseliny polymethakrylové nebo jejich směsí nebo z ethylcelulózy.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený lak obsahuje dodatečně ve vodě rozpustné polymery, změkčovadia, smáčedla a jiné běžné pomocné látky.
3. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 a2, vyznačující se tím, že stěna kapslí sestává z laku, obsahujícího jako filmotvomou látku neutrální methylesterové a/nebo ethylesterové sloučeniny kyseliny polymethakrylové a/nebo kvartemí amoniové sloučeniny kyseliny polymethakrylové nebo ethylcelulózu a triethylcitrát a/nebo hydroxypropylmethylcelulózu.
4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že stěna kapslí sestává z laku, obsahujícího směs ze 100 hmotnostních dílů neutrálních methylesterových a/nebo ethylesterových sloučenin kyseliny polymethakrylové a 20 až 50 hmotnostních dílů hydroxypropylmethylcelulózy

- 19CZ 283787 B6
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje běžné pomocné látky.
6. Farmaceutický prostředek podle nároků laž5, vyznačující se tím, že mikrokapsle mají velikost 10 až 800 pm.
7. Farmaceutický prostředek podle nároků laž6, vyznačující se tím, že jako účinné látky obsahuje antimikrobielně účinné látky.
8. Farmaceutický prostředek podle nároků laž7, vyznačující se tím, že jako účinné látky obsahuje inhibitory gyrasy ze skupiny nafithyridinkarboxylových kyselin a chinolonkarboxylových kyselin.
9. Farmaceutický prostředek podle nároků laž8, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje ciprofloxacin.
10. Farmaceutický prostředek podle nároků laž9, vyznačující se tím, že je formulován ve formě olejovitého šťávovitého přípravku, ve kterém mají mikrokapsle velikost 10 až 800 pm.
11. Farmaceutický prostředek podle nároků laž9, vyznačující se tím, že je formulován ve formě práškovitého přípravku pro jednorázové použití, ve kterém mají mikrokapsle velikost 10 až 800 pm.
12. Způsob výroby farmaceutických prostředků podle nároků lažll, vyznačující se tím, že se účinná látka, vyskytující se jako anhydrát nebo hydrát své základní formy, za vlhka granuluje, potom se nastaví obsah vlhkosti účinné látky na až 30 % hmotnostních, takto získaný mikrogranulát se potáhne lakem na bázi neutrálních methylesterových a/nebo ethylesterových sloučenin nebo kvartemích amoniových sloučenin kyseliny polymethakrylové a ethylcelulózy, potom se nastaví požadovaný obsah vlhkosti účinné látky, takto získané mikrokapsle se leští, převedou do formy olejovité šťávy nebo do formy práškovitého přípravku pro jednorázové použití.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se obsah vlhkosti účinné látky nastaví sušením.
14. Způsob podle nároků 12 a 13, vyznačující se tím, že lak pro potahování mikrogranukátu obsahuje ve vodě rozpustné polymery, změkčovadla, smáčedla ajiné běžné pomocné látky.