JPH05255072A - フレーバーマスクされた薬学的組成物 - Google Patents
フレーバーマスクされた薬学的組成物Info
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- JPH05255072A JPH05255072A JP5020761A JP2076193A JPH05255072A JP H05255072 A JPH05255072 A JP H05255072A JP 5020761 A JP5020761 A JP 5020761A JP 2076193 A JP2076193 A JP 2076193A JP H05255072 A JPH05255072 A JP H05255072A
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
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- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Abstract
(57)【要約】
【目的】 フレーバーマスクされ且つ活性成分放出が迅
速である薬学的組成物を提供する。 【構成】 マイクロカプセル化活性成分がその塩基形の
無水物として存在し、カプセル壁がポリメタクリル酸の
水不溶性の中性メチル及び／又はエチルエステル化合物
又は四級アンモニウム化合物或いはそれらの混合物又は
エチルセルロースから成り、場合により更に水可溶性ポ
リマー、可塑剤、湿潤剤及び他の慣用的助剤を含有する
ことができることを特徴とする、活性成分の迅速な放出
性と高いバイオアベイラビリテイとを有するマイクロカ
プセル化によりフレーバーマスクされた活性成分を含有
する薬学的組成物。
速である薬学的組成物を提供する。 【構成】 マイクロカプセル化活性成分がその塩基形の
無水物として存在し、カプセル壁がポリメタクリル酸の
水不溶性の中性メチル及び／又はエチルエステル化合物
又は四級アンモニウム化合物或いはそれらの混合物又は
エチルセルロースから成り、場合により更に水可溶性ポ
リマー、可塑剤、湿潤剤及び他の慣用的助剤を含有する
ことができることを特徴とする、活性成分の迅速な放出
性と高いバイオアベイラビリテイとを有するマイクロカ
プセル化によりフレーバーマスクされた活性成分を含有
する薬学的組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は経口投与用のフレーバー
マスクされた（ｆｌａｖｏｕｒ−ｍａｓｋｅｄ）薬学的
組成物、それらの製造方法及び薬品としてのそれらの用
途に関する。本発明の新しい薬学的調製物は、たとえ液
状であっても例えば非常に悪い味を呈するが如き非常に
不快な器官刺激（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ）特性を有
する薬学的活性物質を投与することを可能とする。
マスクされた（ｆｌａｖｏｕｒ−ｍａｓｋｅｄ）薬学的
組成物、それらの製造方法及び薬品としてのそれらの用
途に関する。本発明の新しい薬学的調製物は、たとえ液
状であっても例えば非常に悪い味を呈するが如き非常に
不快な器官刺激（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ）特性を有
する薬学的活性物質を投与することを可能とする。
【０００２】特に老人や嚥下が困難な患者にとって、大
きな錠剤を頻繁にのむことは相当な困難をもたらすこと
であり、大きな錠剤は子供にとってもまた不適切であ
る。
きな錠剤を頻繁にのむことは相当な困難をもたらすこと
であり、大きな錠剤は子供にとってもまた不適切であ
る。
【０００３】例えば被覆錠剤の如き固体の薬学的形態
は、患者が活性成分が有するおそらく不快な味覚を自覚
しないという利点を有するが、それらは風味を隠蔽する
被覆を損傷することなしには分割できないという欠点を
有している。
は、患者が活性成分が有するおそらく不快な味覚を自覚
しないという利点を有するが、それらは風味を隠蔽する
被覆を損傷することなしには分割できないという欠点を
有している。
【０００４】しかしながら、老人や小児科においては活
性成分の投薬量を個々に定めることは必ず頻繁に必要と
なり、それは自在に計量できる顆粒やジュース調製物を
与えることにより保証することができる。それ故本発明
の下での目的は例えばＥＰ−Ａ−２３０，８１１によっ
て知られるようになった調製物によっては達成すること
ができない。
性成分の投薬量を個々に定めることは必ず頻繁に必要と
なり、それは自在に計量できる顆粒やジュース調製物を
与えることにより保証することができる。それ故本発明
の下での目的は例えばＥＰ−Ａ−２３０，８１１によっ
て知られるようになった調製物によっては達成すること
ができない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】それ故、不快な味の活
性成分であっても、経口投与のための個々に計量できる
薬学的形態を提供することが必要であり、直接的投与の
ために粉体や顆粒として投与することも有利であるであ
ろう。
性成分であっても、経口投与のための個々に計量できる
薬学的形態を提供することが必要であり、直接的投与の
ために粉体や顆粒として投与することも有利であるであ
ろう。
【０００６】例えば錠剤をこわし、それを水に溶かして
液状の薬学的形態を調製することは、多くの抗微生物活
性成分が極めて悪い且つ長く残る苦い味であるために特
別な味覚隠蔽手段なしには不可能である。極めて不快な
味覚の故に、患者の承諾を得るに重大な障害が予期され
る。活性成分溶液及び懸濁液を単純に芳香化すること
は、或る種の風味を特異的に隠蔽することを目的として
芳香化を行ったとしても、しばしば不十分である。
液状の薬学的形態を調製することは、多くの抗微生物活
性成分が極めて悪い且つ長く残る苦い味であるために特
別な味覚隠蔽手段なしには不可能である。極めて不快な
味覚の故に、患者の承諾を得るに重大な障害が予期され
る。活性成分溶液及び懸濁液を単純に芳香化すること
は、或る種の風味を特異的に隠蔽することを目的として
芳香化を行ったとしても、しばしば不十分である。
【０００７】特に不快な味覚を有する活性成分には、抗
微生物剤群からの、ガイラーゼ（ｇｙｒａｓｅ）阻害
剤、特にナフチリドン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｏｎｅ
−）及びキノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−）カルボン酸
タイプのもの、さらに特定的にはシプロフロキサシン
（ｃｉｐｒｏｆｕｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン
（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌ
ｏｘａｃｉｎ）及びエノキサシン（ｅｎｏｘａｃｉｎ）
が含まれる。
微生物剤群からの、ガイラーゼ（ｇｙｒａｓｅ）阻害
剤、特にナフチリドン（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｏｎｅ
−）及びキノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−）カルボン酸
タイプのもの、さらに特定的にはシプロフロキサシン
（ｃｉｐｒｏｆｕｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン
（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌ
ｏｘａｃｉｎ）及びエノキサシン（ｅｎｏｘａｃｉｎ）
が含まれる。
【０００８】味の完全な隠蔽に加えて、錠剤と同等のバ
イオアベイラビリテイ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔ
ｙ）を保証するために多くの活性成分の迅速且つ完全な
放出が絶対的に要求される。多くの活性成分にとって小
腸の頭部に吸収窓があり、それ故下側の腸の部分におけ
る吸収が著るしく減退するので、このことは問題である
〔Ｓ．Ｈａｒｄｅｒ、Ｕ．Ｆｕｈｒ、Ｄ．Ｂｅｅｒｍａ
ｎｎ、Ａ．Ｈ．Ｓｔａｉｂ、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈ
ａｒｍａｃ．３０、３５（１９９０）〕老人にあって
は、しばしば低酸性媒体の方向への胃ｐＨの変位が発生
することも考慮されるべきことである。これは弱い酸性
媒体−例えばｐＨ４．５−中でも活性成分の迅速な溶解
が保証されねばならないことを意味している。
イオアベイラビリテイ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔ
ｙ）を保証するために多くの活性成分の迅速且つ完全な
放出が絶対的に要求される。多くの活性成分にとって小
腸の頭部に吸収窓があり、それ故下側の腸の部分におけ
る吸収が著るしく減退するので、このことは問題である
〔Ｓ．Ｈａｒｄｅｒ、Ｕ．Ｆｕｈｒ、Ｄ．Ｂｅｅｒｍａ
ｎｎ、Ａ．Ｈ．Ｓｔａｉｂ、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈ
ａｒｍａｃ．３０、３５（１９９０）〕老人にあって
は、しばしば低酸性媒体の方向への胃ｐＨの変位が発生
することも考慮されるべきことである。これは弱い酸性
媒体−例えばｐＨ４．５−中でも活性成分の迅速な溶解
が保証されねばならないことを意味している。
【０００９】
【課題を解決するための手段】活性成分の迅速且つ完全
なバイオアベイラビリテイを同時に有しつつ、フレーバ
ーマスクを行うという目的は、本発明に従い活性成分の
マイクロカプセル化により達成された。
なバイオアベイラビリテイを同時に有しつつ、フレーバ
ーマスクを行うという目的は、本発明に従い活性成分の
マイクロカプセル化により達成された。
【００１０】マイクロカプセル化それ自体は製薬業界だ
けで用いられているわけではない広く知れわたった技術
である（Ｐ．Ｂ．Ｄｅａｓｙ；Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓ
ｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｒｕｇ
Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ； Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．，
Ｎ．Ｙ．＆ Ｂａｓｅｌ、１９８４）。
けで用いられているわけではない広く知れわたった技術
である（Ｐ．Ｂ．Ｄｅａｓｙ；Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓ
ｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｒｕｇ
Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ； Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．，
Ｎ．Ｙ．＆ Ｂａｓｅｌ、１９８４）。
【００１１】薬学的分野においては、マイクロカプセル
化は活性成分の持続的放出が望ましい場合にしばしば用
いられる。このようにして作られたマイクロカプセルは
例えば筋肉内に投与することができ、生分解性ポリマー
を用いて活性物質の放出を数日から数週間及び数ヶ月迄
制御することができる。経口的に投与されるべき製品に
ついては、水不溶性被膜をもったマイクロカプセルが活
性成分の放出を遅延させるため、またフレーバーマスク
のために繁々採用される方法でもある。ワックスマトリ
ックス中に包埋することは、既知の如くフレーバーマス
クになる。カルナウバワックス、ハチ蝋（ｂｅｅｓｗａ
ｘ）及びセチルセルロース又はそれらの組合せを基礎と
するマイクロカプセル中に悪い味の薬物を入れることに
よるフレーバーマスクは、ＥＰ−Ａ−２７３，８９０に
より知られていた。しかしながら、例えばシプロフロキ
サシン又はシプロフロキサシン塩を上記の方法で包埋す
ることは、活性成分を必要な程迅速に放出させることに
はならない。この種のマイクロカプセル化は、クレーム
された薬物の所望の経口用液体調製物のために用いるこ
とはできない（図１）。
化は活性成分の持続的放出が望ましい場合にしばしば用
いられる。このようにして作られたマイクロカプセルは
例えば筋肉内に投与することができ、生分解性ポリマー
を用いて活性物質の放出を数日から数週間及び数ヶ月迄
制御することができる。経口的に投与されるべき製品に
ついては、水不溶性被膜をもったマイクロカプセルが活
性成分の放出を遅延させるため、またフレーバーマスク
のために繁々採用される方法でもある。ワックスマトリ
ックス中に包埋することは、既知の如くフレーバーマス
クになる。カルナウバワックス、ハチ蝋（ｂｅｅｓｗａ
ｘ）及びセチルセルロース又はそれらの組合せを基礎と
するマイクロカプセル中に悪い味の薬物を入れることに
よるフレーバーマスクは、ＥＰ−Ａ−２７３，８９０に
より知られていた。しかしながら、例えばシプロフロキ
サシン又はシプロフロキサシン塩を上記の方法で包埋す
ることは、活性成分を必要な程迅速に放出させることに
はならない。この種のマイクロカプセル化は、クレーム
された薬物の所望の経口用液体調製物のために用いるこ
とはできない（図１）。
【００１２】ＥＰ−Ａ−８３０，５３１には、放出を制
御し、フレーバーをマスクし、活性成分を安定化する目
的で、炭化水素又は炭化水素関連物質を用いた活性成分
のマイクロカプセル化が記載されている。これらの系を
用いても、迅速な放出は達成されない。ＧＢ−Ａ−２，
１２２，４９０にはこの種の系が記載されている。活性
物質の放出は遅れて発生する。
御し、フレーバーをマスクし、活性成分を安定化する目
的で、炭化水素又は炭化水素関連物質を用いた活性成分
のマイクロカプセル化が記載されている。これらの系を
用いても、迅速な放出は達成されない。ＧＢ−Ａ−２，
１２２，４９０にはこの種の系が記載されている。活性
物質の放出は遅れて発生する。
【００１３】薬物を三層被覆することにより、薬学的物
質のフレーバーをマスクするための１つの方法、ＤＥ−
Ａ−３，８１５，５６２により既知になった。該被膜は
脂肪（ｆａｔ）又は脂肪とポリマーからなる。
質のフレーバーをマスクするための１つの方法、ＤＥ−
Ａ−３，８１５，５６２により既知になった。該被膜は
脂肪（ｆａｔ）又は脂肪とポリマーからなる。
【００１４】同様にリピッドを用いることを基礎とす
る、悪い味の薬学的物のフレーバーをマスクする更なる
方法が、ＤＥ−Ａ−３，８１６，４６４により既知にな
った。ＵＳＰ４，７６４，３７５にもリピッドの混合物
中に活性成分を包埋することを基礎とするフレーバーマ
スクのための方法が記載されている。
る、悪い味の薬学的物のフレーバーをマスクする更なる
方法が、ＤＥ−Ａ−３，８１６，４６４により既知にな
った。ＵＳＰ４，７６４，３７５にもリピッドの混合物
中に活性成分を包埋することを基礎とするフレーバーマ
スクのための方法が記載されている。
【００１５】ＥＰ−３７８，１３７には、液体状態で器
官刺激的に（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃａｌｌｙ）不都
合な特性を有する活性成分を経口的に投与することを可
能にする水分散可能な薬学的調製物が記載されている。
該活性成分は先ず砂糖小球に適用され、次いでフイルム
層が施される。上記の薬物はピナベリウム・ブロマイド
（ｐｉｎａｖｅｒｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、メトクロ
プラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）及びサルブ
タモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）の如き比較的低投薬
量の物質である。用いられるポリマーはセラック（ｓｈ
ｅｌｌａｃ）及びエチルセルロースの如き水不溶性物質
であり；それらはｐＨ５以下で可溶性である物質と組合
わされる。その具体例はユードラジット（R Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ）Ｅ１２．５（Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄ
ｔ）である。該活性成分はｐＨ１．２の人工胃液（ｇａ
ｓｔｒｉｃ ｊｕｉｃｅ）に迅速に放出されねばならな
い。しかしながら、例えばｐＨ４．５の如き低酸性胃媒
体及び高活性成分投与量のためには、この調合物は不適
切である。
官刺激的に（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃａｌｌｙ）不都
合な特性を有する活性成分を経口的に投与することを可
能にする水分散可能な薬学的調製物が記載されている。
該活性成分は先ず砂糖小球に適用され、次いでフイルム
層が施される。上記の薬物はピナベリウム・ブロマイド
（ｐｉｎａｖｅｒｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、メトクロ
プラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）及びサルブ
タモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）の如き比較的低投薬
量の物質である。用いられるポリマーはセラック（ｓｈ
ｅｌｌａｃ）及びエチルセルロースの如き水不溶性物質
であり；それらはｐＨ５以下で可溶性である物質と組合
わされる。その具体例はユードラジット（R Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ）Ｅ１２．５（Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄ
ｔ）である。該活性成分はｐＨ１．２の人工胃液（ｇａ
ｓｔｒｉｃ ｊｕｉｃｅ）に迅速に放出されねばならな
い。しかしながら、例えばｐＨ４．５の如き低酸性胃媒
体及び高活性成分投与量のためには、この調合物は不適
切である。
【００１６】ＥＰ−Ａ−２１２，６４１には活性成分を
含有する薬学的ポリマーマトリックスからなるフレーバ
ーマスク組成物が記載されている。該出願によれば用い
られるポリマーはメタクリル酸とそのメチルエステルの
共重合体である（ユードラジット R Ｓ １００）。該
マトリックスは４より小さいｐＨで媒体中で解離し、活
性成分がこの媒体中に放出される。
含有する薬学的ポリマーマトリックスからなるフレーバ
ーマスク組成物が記載されている。該出願によれば用い
られるポリマーはメタクリル酸とそのメチルエステルの
共重合体である（ユードラジット R Ｓ １００）。該
マトリックスは４より小さいｐＨで媒体中で解離し、活
性成分がこの媒体中に放出される。
【００１７】ユードラジット R Ｓ １００はＲｏｅｈ
ｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔの製造者情報に従い、胃液抵抗
性で腸液可溶性被膜の製造のために用いられる。胃液抵
抗性被膜は活性成分のフレーバーマスク及びこれに要求
されるｐＨ値１−４．５での迅速且つ完全な放出のため
には適していない。
ｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔの製造者情報に従い、胃液抵抗
性で腸液可溶性被膜の製造のために用いられる。胃液抵
抗性被膜は活性成分のフレーバーマスク及びこれに要求
されるｐＨ値１−４．５での迅速且つ完全な放出のため
には適していない。
【００１８】胃の刺激や出血の如き副作用を低減する目
的でノルフロキサシンをマイクロカプセル化することが
Ｅｓｍａｔ Ｅ．Ｚｅｉｎ−Ｅｌ−Ｄｉｅｎにより記載
されている〔Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．５３、８７（１９９
１）〕。採用された被膜材料は水可溶性メチルセルロー
スであり、水不溶性のフイルム形成性試剤は述べられて
いない。
的でノルフロキサシンをマイクロカプセル化することが
Ｅｓｍａｔ Ｅ．Ｚｅｉｎ−Ｅｌ−Ｄｉｅｎにより記載
されている〔Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．５３、８７（１９９
１）〕。採用された被膜材料は水可溶性メチルセルロー
スであり、水不溶性のフイルム形成性試剤は述べられて
いない。
【００１９】クレームされた薬剤例えば抗微生物剤に要
求される迅速な放出を兼備した完全なフレーバーマスク
は、今まで一般的に公知になった先行技術の方法を用い
ては実現することができない。
求される迅速な放出を兼備した完全なフレーバーマスク
は、今まで一般的に公知になった先行技術の方法を用い
ては実現することができない。
【００２０】一般的に抗微生物的に活性な物質は、酸性
又は塩基性可能基を、或いは、分子内に同時に例えばカ
ルボキシル基とアミン（ベタイン）を含有する構造であ
る。慣用的にはこれらの活性成分の水溶性又は最高の水
溶性状態のものが、該活性成分の迅速な放出を保証する
ために採用される。有機カルボン酸では、これらは一般
的にそれらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩であ
り、ベタイン類ではそれらのカルボン酸塩又は酸塩（例
えば塩化水素）である。
又は塩基性可能基を、或いは、分子内に同時に例えばカ
ルボキシル基とアミン（ベタイン）を含有する構造であ
る。慣用的にはこれらの活性成分の水溶性又は最高の水
溶性状態のものが、該活性成分の迅速な放出を保証する
ために採用される。有機カルボン酸では、これらは一般
的にそれらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩であ
り、ベタイン類ではそれらのカルボン酸塩又は酸塩（例
えば塩化水素）である。
【００２１】驚くべきことには、特定の被膜を用いて調
製されるマイクロカプセル中においては活性成分（例え
ばシプロフロキサシン）の最も低い水溶性形を用いるこ
とがフレーバーマスク及び活性成分の放出に関して最適
の結果を導くことがここに見出された。一般的に、カル
ボン酸基を含有する活性成分の場合には、これらは活性
成分そのものであって、それらの塩ではない。塩基性基
を含有する活性成分の場合には、それらはこの活性形で
あり、その塩ではない。活性成分がベタイン形で存在す
る場合、本発明によれば塩ではなくベタインそのものが
用いられる。活性成分のこの形態を本発明においては
“活性成分の塩基形”と称する。出発物質としては、該
活性成分はその水和物又は無水物の形のいずれでも用い
られるが、最終のマイクロカプセルは無水物としての活
性成分を含有する。
製されるマイクロカプセル中においては活性成分（例え
ばシプロフロキサシン）の最も低い水溶性形を用いるこ
とがフレーバーマスク及び活性成分の放出に関して最適
の結果を導くことがここに見出された。一般的に、カル
ボン酸基を含有する活性成分の場合には、これらは活性
成分そのものであって、それらの塩ではない。塩基性基
を含有する活性成分の場合には、それらはこの活性形で
あり、その塩ではない。活性成分がベタイン形で存在す
る場合、本発明によれば塩ではなくベタインそのものが
用いられる。活性成分のこの形態を本発明においては
“活性成分の塩基形”と称する。出発物質としては、該
活性成分はその水和物又は無水物の形のいずれでも用い
られるが、最終のマイクロカプセルは無水物としての活
性成分を含有する。
【００２２】本発明によれば、マイクロカプセル中の塩
基形の活性成分の無水物は、結晶水の形又は他の水付加
物の形の水を５％以下、特に３．０％以下含有するもの
と定義される。
基形の活性成分の無水物は、結晶水の形又は他の水付加
物の形の水を５％以下、特に３．０％以下含有するもの
と定義される。
【００２３】以下、本発明を、活性成分シプロフロキサ
シンを用いた具体例で説明する。
シンを用いた具体例で説明する。
【００２４】本発明のマイクロカプセルは次のようにし
て製造される：活性成分をそれ自体既知の方法で湿潤形
態で、例えば顆粒化する。水又はアルコール／水混合
物、例えばエタノール／水混合物を顆粒化助剤として用
いることができる。水性湿潤顆粒化により微顆粒を製造
するために、活性成分の塩基形の水和物が有利に用いら
れる。もし活性成分の塩基形の無水物を微顆粒を製造す
るために用いると、湿潤顆粒化はアルコール／水混合物
を用いて好適に実施される。湿潤顆粒は乾燥し、篩にか
ける。所望の粒子径画分を次のマイクロカプセル化プロ
セスに投入する。好ましい微顆粒はＥＰ−Ａ−０，１６
３，８３６、ＤＥ−Ａ−３，８０６，１１６及びＥＰ−
Ａ−０，３３２，９２９に記載された如き流動床噴霧顆
粒化により製造される。このプロセスにおいて、溶解し
た又は懸濁した形態で他の助剤を含有することができる
活性成分の水性懸濁液を、特別な方法で、球状の活性成
分−助剤凝集物からなる非常に均一な製品に直接転換す
ることができる。それぞれの場合に、上に定義した活性
成分の塩基形をこれらの微顆粒を製造するために用い
る。流動床噴霧顆粒化法によってシプロフロキサシン微
顆粒を製造する場合、微細化したシプロフロキサシン水
和物を噴霧懸濁液の調製のために採用することが同様に
有利である。上記等級の活性成分を用いると、更に湿式
研磨する必要なくして非常に微細な粒子の水性懸濁液を
製造できることがわかった。
て製造される：活性成分をそれ自体既知の方法で湿潤形
態で、例えば顆粒化する。水又はアルコール／水混合
物、例えばエタノール／水混合物を顆粒化助剤として用
いることができる。水性湿潤顆粒化により微顆粒を製造
するために、活性成分の塩基形の水和物が有利に用いら
れる。もし活性成分の塩基形の無水物を微顆粒を製造す
るために用いると、湿潤顆粒化はアルコール／水混合物
を用いて好適に実施される。湿潤顆粒は乾燥し、篩にか
ける。所望の粒子径画分を次のマイクロカプセル化プロ
セスに投入する。好ましい微顆粒はＥＰ−Ａ−０，１６
３，８３６、ＤＥ−Ａ−３，８０６，１１６及びＥＰ−
Ａ−０，３３２，９２９に記載された如き流動床噴霧顆
粒化により製造される。このプロセスにおいて、溶解し
た又は懸濁した形態で他の助剤を含有することができる
活性成分の水性懸濁液を、特別な方法で、球状の活性成
分−助剤凝集物からなる非常に均一な製品に直接転換す
ることができる。それぞれの場合に、上に定義した活性
成分の塩基形をこれらの微顆粒を製造するために用い
る。流動床噴霧顆粒化法によってシプロフロキサシン微
顆粒を製造する場合、微細化したシプロフロキサシン水
和物を噴霧懸濁液の調製のために採用することが同様に
有利である。上記等級の活性成分を用いると、更に湿式
研磨する必要なくして非常に微細な粒子の水性懸濁液を
製造できることがわかった。
【００２５】微顆粒の力学的強度を増加させるために用
いることができるバインダーは、アカシア・ゴム、アル
ギン酸及びアルギン酸塩、カルボキシメチルセルロー
ス、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メ
チルセルロース、キサンタン・ゴム、ペクチン、トラガ
カンサ（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、微結晶セルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリエチレングリコール類、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール、ポリアクリル酸、アラビア・ゴ
ム、乳糖、澱粉（小麦、トウモロコシ、ジャガイモ及び
米澱粉）、庶糖、グルコース、マニトール、ソルビトー
ル、キシリトール、ステアリン酸、水素化綿実油、水素
化ヒマシ油、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、
フラクトース、メチルヒドロキシエチルセルロース、寒
天、カラギーナン、カラヤ・ゴム、キト酸（ｃｈｉｔｏ
ｓａｎ）、澱粉加水分解物及び類似物である。微顆粒に
対し１−１０％の濃度でポリビニルピロリドン２５を用
いるのが特に有利である。
いることができるバインダーは、アカシア・ゴム、アル
ギン酸及びアルギン酸塩、カルボキシメチルセルロー
ス、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メ
チルセルロース、キサンタン・ゴム、ペクチン、トラガ
カンサ（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、微結晶セルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ポリエチレングリコール類、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール、ポリアクリル酸、アラビア・ゴ
ム、乳糖、澱粉（小麦、トウモロコシ、ジャガイモ及び
米澱粉）、庶糖、グルコース、マニトール、ソルビトー
ル、キシリトール、ステアリン酸、水素化綿実油、水素
化ヒマシ油、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、
フラクトース、メチルヒドロキシエチルセルロース、寒
天、カラギーナン、カラヤ・ゴム、キト酸（ｃｈｉｔｏ
ｓａｎ）、澱粉加水分解物及び類似物である。微顆粒に
対し１−１０％の濃度でポリビニルピロリドン２５を用
いるのが特に有利である。
【００２６】本発明のマイクロカプセルは、適当な装置
内で該微顆粒芯（ｃｏｒｅ）を本発明の被膜層で塗布す
ることにより製造する。
内で該微顆粒芯（ｃｏｒｅ）を本発明の被膜層で塗布す
ることにより製造する。
【００２７】塗布は該微顆粒に適用され、それが該顆粒
表面の完全な被覆をもたらす。この場合マイクロカプセ
ル化の塗布組成物は、水性媒体の迅速な透過性と活性成
分の迅速な放出が保証されるように選ばれるべきであ
る。被膜の組成と厚さにより、マイクロカプセルが味覚
に敏感な領域を通過してのち初めて溶解するが、活性成
分の放出は吸収部位を通過する前に直ちに生起すること
を確実にすることができる。それ故胃液抵抗性被膜とな
り、且つ活性化合物が胃を通過した後腸領域においての
み放出することを可能とする被膜は適切でない。
表面の完全な被覆をもたらす。この場合マイクロカプセ
ル化の塗布組成物は、水性媒体の迅速な透過性と活性成
分の迅速な放出が保証されるように選ばれるべきであ
る。被膜の組成と厚さにより、マイクロカプセルが味覚
に敏感な領域を通過してのち初めて溶解するが、活性成
分の放出は吸収部位を通過する前に直ちに生起すること
を確実にすることができる。それ故胃液抵抗性被膜とな
り、且つ活性化合物が胃を通過した後腸領域においての
み放出することを可能とする被膜は適切でない。
【００２８】水性被覆懸濁液の使用は、環境上及び職業
上の安全性の理由から好まれるべきである。
上の安全性の理由から好まれるべきである。
【００２９】マイクロカプセルの製造のための被膜を製
造するためにそれ自体入手可能なフイルム−形成剤とし
ては、単に少数挙げるが、アカシア・ゴム、アクリル酸
ポリマー及びコポリマー類（ポリアクリルアミド類、ポ
リアクリルデキストラン類、ポリアルキルシアノアクリ
レート類、ポリメチルメタクリレート類）、寒天、アガ
ロース、アルブミン、アルギン酸及びアルギン酸塩、カ
ルボキシビニルポリマー類、酢酸セルロースの如きセル
ロース誘導体、ポリアミド類〔ナイロン６−１０、ポリ
（アジピル−Ｌ−リジン類）、ポリテトラフタルアミド
類及びポリ（テレフタロイル−Ｌ−リジン類）〕、ポリ
−ε−カプロラクタム、ポリジメチルシロキサン、ポリ
エステル、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、ポリグリコ
ール酸、ポリ乳酸及びそのコポリマー類、ポリグルタミ
ン酸、ポリリジン、ポリスチレン、セラツク、キサンタ
ンゴム、メタクリル酸とメタクリル酸エステルのアニオ
ン性ポリマーが含まれる。
造するためにそれ自体入手可能なフイルム−形成剤とし
ては、単に少数挙げるが、アカシア・ゴム、アクリル酸
ポリマー及びコポリマー類（ポリアクリルアミド類、ポ
リアクリルデキストラン類、ポリアルキルシアノアクリ
レート類、ポリメチルメタクリレート類）、寒天、アガ
ロース、アルブミン、アルギン酸及びアルギン酸塩、カ
ルボキシビニルポリマー類、酢酸セルロースの如きセル
ロース誘導体、ポリアミド類〔ナイロン６−１０、ポリ
（アジピル−Ｌ−リジン類）、ポリテトラフタルアミド
類及びポリ（テレフタロイル−Ｌ−リジン類）〕、ポリ
−ε−カプロラクタム、ポリジメチルシロキサン、ポリ
エステル、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、ポリグリコ
ール酸、ポリ乳酸及びそのコポリマー類、ポリグルタミ
ン酸、ポリリジン、ポリスチレン、セラツク、キサンタ
ンゴム、メタクリル酸とメタクリル酸エステルのアニオ
ン性ポリマーが含まれる。
【００３０】被膜の適用は、例えばウルスター（Ｗｕｒ
ｓｔｅｒ）法により働く粉体コーターの如き慣用のコー
ター内で実施することができる。マイクロカプセル化プ
ロセルをできるだけ経済的なものとするために、被覆懸
濁液の濃度はできるだけ高く選択するのが有利である。
ｓｔｅｒ）法により働く粉体コーターの如き慣用のコー
ター内で実施することができる。マイクロカプセル化プ
ロセルをできるだけ経済的なものとするために、被覆懸
濁液の濃度はできるだけ高く選択するのが有利である。
【００３１】しかしながら本発明の組成物は、フイルム
形成剤としてポリメタクリル酸の中性メチルエステル及
び／又はエチルエステル化合物〔ユードラジット（R Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ ３０Ｄ、Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍ
ｓｔａｄｔ〕及び／又はポリメタクリル酸の四級アンモ
ニウム化合物（ユードラジット ＲＬ ３０Ｄ、ユード
ラジット ＲＳ ３０Ｄ、Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａ
ｄｔ）及びエチルセルロース〔アクアコート（ R Ａｑ
ｕａｃｏａｔ）、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．〕を用いて製造し
たマイクロカプセルを用いてのみ製造することができ
る。
形成剤としてポリメタクリル酸の中性メチルエステル及
び／又はエチルエステル化合物〔ユードラジット（R Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ ３０Ｄ、Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍ
ｓｔａｄｔ〕及び／又はポリメタクリル酸の四級アンモ
ニウム化合物（ユードラジット ＲＬ ３０Ｄ、ユード
ラジット ＲＳ ３０Ｄ、Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａ
ｄｔ）及びエチルセルロース〔アクアコート（ R Ａｑ
ｕａｃｏａｔ）、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．〕を用いて製造し
たマイクロカプセルを用いてのみ製造することができ
る。
【００３２】それ自身水溶性でない被膜は、透過性を増
加させるために、被膜中における孔形成を提供する水溶
性ポリマーと組合せることができる。用いることができ
る水溶性孔形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキスト
ラン、デキストリン類、サイクロデキストリン類、ポリ
エチレングリコール類、ポリビニルアルコール類、ポリ
ビニルピロリドン類、澱粉及び例えば改質型の澱粉〔ゼ
ラチン化澱粉、ＳＴＡ−ＲＸ １ ５００、セルタブ
（Ｃｅｌｕｔａｂ）、マルトデキストリン類〕の如き澱
粉加水分解物、砂糖及びモノ−、ジ−及びオリゴサツカ
ライド類、庶糖、フラクトース、乳糖、デキストロー
ス、マニトール、ソルビトール及びキシリトールの如き
砂糖代替物、及びアルギン酸及びアルギン酸塩、トラガ
カンス、ペクチン類、アラビア・ゴム及びゼラチンであ
る。本発明の範囲内で好ましい孔形成剤はヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス及びメチルセルロースである。
加させるために、被膜中における孔形成を提供する水溶
性ポリマーと組合せることができる。用いることができ
る水溶性孔形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキスト
ラン、デキストリン類、サイクロデキストリン類、ポリ
エチレングリコール類、ポリビニルアルコール類、ポリ
ビニルピロリドン類、澱粉及び例えば改質型の澱粉〔ゼ
ラチン化澱粉、ＳＴＡ−ＲＸ １ ５００、セルタブ
（Ｃｅｌｕｔａｂ）、マルトデキストリン類〕の如き澱
粉加水分解物、砂糖及びモノ−、ジ−及びオリゴサツカ
ライド類、庶糖、フラクトース、乳糖、デキストロー
ス、マニトール、ソルビトール及びキシリトールの如き
砂糖代替物、及びアルギン酸及びアルギン酸塩、トラガ
カンス、ペクチン類、アラビア・ゴム及びゼラチンであ
る。本発明の範囲内で好ましい孔形成剤はヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス及びメチルセルロースである。
【００３３】水不溶性及び水溶性成分の好ましい被膜組
合せを挙げれば、ユードラジットＮＥ ３０Ｄとヒドロ
キシプロピルメチルセルロースとの混合物である。この
ように例えば１００：２０〜１００：５０、好ましくは
１００：２０〜１００：４０特に好ましくは１００：４
０の割合のこれら物質の適切な混合物を用いて、ｐＨ範
囲１〜４．５で、最適のフレーバーマスクとマイクロカ
プセルからの活性成分の迅速且つ完全な放出とを達成す
ることが可能となった。
合せを挙げれば、ユードラジットＮＥ ３０Ｄとヒドロ
キシプロピルメチルセルロースとの混合物である。この
ように例えば１００：２０〜１００：５０、好ましくは
１００：２０〜１００：４０特に好ましくは１００：４
０の割合のこれら物質の適切な混合物を用いて、ｐＨ範
囲１〜４．５で、最適のフレーバーマスクとマイクロカ
プセルからの活性成分の迅速且つ完全な放出とを達成す
ることが可能となった。
【００３４】例えばユードラジット Ｅ １２．５の如
き、専門家の文献においてフレーバーマスクのために明
示的に推奨された他の被膜でさえ、フレーバーマスク及
び放出挙動の点について所望の結果に到達しなかった。
このように、ＥＰ−Ａ−３７８，１３７を考慮すると、
ユードラジット Ｅ １２．５の使用がフレーバーマス
クのために示されているように見えた。しかしながら驚
くべきことには、例えばユードラジット ＮＥ ３０Ｄ
とＨＰＭＣの組合せがｐＨ１及び４．５で活性成分の良
好な放出と同時に最高のフレーバーマスクをもたらすこ
とが見出された。
き、専門家の文献においてフレーバーマスクのために明
示的に推奨された他の被膜でさえ、フレーバーマスク及
び放出挙動の点について所望の結果に到達しなかった。
このように、ＥＰ−Ａ−３７８，１３７を考慮すると、
ユードラジット Ｅ １２．５の使用がフレーバーマス
クのために示されているように見えた。しかしながら驚
くべきことには、例えばユードラジット ＮＥ ３０Ｄ
とＨＰＭＣの組合せがｐＨ１及び４．５で活性成分の良
好な放出と同時に最高のフレーバーマスクをもたらすこ
とが見出された。
【００３５】更にフイルム形成のためには可塑剤の添加
が必要であることができる。この場合、これらはフイル
ム形成を容易にし、被膜の弾性と力学的安定性を増大さ
せる物質である。
が必要であることができる。この場合、これらはフイル
ム形成を容易にし、被膜の弾性と力学的安定性を増大さ
せる物質である。
【００３６】用いることがでる可塑剤は、例えばフタル
酸ジエチル、トリブチルクエン酸アセチル、グリセロー
ル、セバチン酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸
ジブチル、クエン酸トリブチル、ステアリン酸ブチル、
異なる鎖長のポリエチレングリコール類、モノステアリ
ン酸グリセロール、トリアセチン、ヒマシ油、及び他の
天然及び合成油、クエン酸トリエチル、トリエチルクエ
ン酸アセチル、１，２−プロピレングリコール、アセチ
ル化脂肪酸グリセリド類及びポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレン共重合体類の如き物質である。
酸ジエチル、トリブチルクエン酸アセチル、グリセロー
ル、セバチン酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸
ジブチル、クエン酸トリブチル、ステアリン酸ブチル、
異なる鎖長のポリエチレングリコール類、モノステアリ
ン酸グリセロール、トリアセチン、ヒマシ油、及び他の
天然及び合成油、クエン酸トリエチル、トリエチルクエ
ン酸アセチル、１，２−プロピレングリコール、アセチ
ル化脂肪酸グリセリド類及びポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレン共重合体類の如き物質である。
【００３７】被膜の殻（ｓｈｅｌｌ）の界面活性剤を混
入させることは、一方ではマイクロカプセル化プロセス
の間に固体粒子上での被覆懸濁液の展開を助け、他方で
はマイクロカプセルの改善された湿潤性をもたらす。
入させることは、一方ではマイクロカプセル化プロセス
の間に固体粒子上での被覆懸濁液の展開を助け、他方で
はマイクロカプセルの改善された湿潤性をもたらす。
【００３８】用いることができる湿潤剤は、０．００１
〜２０％、好ましくは０．１〜２％濃度の、ラウリル硫
酸ナトリウム（ＵＳＰ）、ポリソルベート（２０、４
０，６０，８０、６５、６１、８５及び２１）、異なる
ＨＬＢのポロキサマー類（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）（エ
チレンオキサイド−プロピレンオキサイド・ブロック共
重合体）、オレイン酸及びオレイン酸塩、ソルビタンエ
ステル（Ｓｐａｎ ２０、４０、６０、８０及び８
５）、プロピレングリコール・モノステアレート及びモ
ノラウレート、グリセロール・モノステアレート及びモ
ノオレエート、異なるＨＬＢのブリジ種（Ｂｒｉｊ ｔ
ｙｐｅ）（脂肪アルコール−ＰＥＧエーテル）（例えば
ＰＥＧ１０セチルエーテル、ＰＥＧ２０オレイルエーテ
ル等）、異なるＨＬＢのミルジ種（Ｍｙｒｊ ｔｙｐ
ｅ）（例えばＰＥＧ４０モノステアレート；ＰＥＧ１０
０モノステアレート等）、ドデシル硫酸ナトリウム（Ｓ
ＤＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳ
Ｓ）、異なるＨＬＢのエトキシ化モノ−及びジグリセリ
ド（Ｔａｇａｔ ｔｙｐｅ）、庶糖脂肪酸エステル、脂
肪酸塩（Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ａｌ等）、エトキシ化
トリグリセリド〔ポリオキシエチレン化ヒマシ油（４
０）、ポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油（４０及び
６０）、ポリオキシエチレン化植物油〕、ステロール類
（コレステロール及び羊毛ワックスアルコール類）であ
る。
〜２０％、好ましくは０．１〜２％濃度の、ラウリル硫
酸ナトリウム（ＵＳＰ）、ポリソルベート（２０、４
０，６０，８０、６５、６１、８５及び２１）、異なる
ＨＬＢのポロキサマー類（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）（エ
チレンオキサイド−プロピレンオキサイド・ブロック共
重合体）、オレイン酸及びオレイン酸塩、ソルビタンエ
ステル（Ｓｐａｎ ２０、４０、６０、８０及び８
５）、プロピレングリコール・モノステアレート及びモ
ノラウレート、グリセロール・モノステアレート及びモ
ノオレエート、異なるＨＬＢのブリジ種（Ｂｒｉｊ ｔ
ｙｐｅ）（脂肪アルコール−ＰＥＧエーテル）（例えば
ＰＥＧ１０セチルエーテル、ＰＥＧ２０オレイルエーテ
ル等）、異なるＨＬＢのミルジ種（Ｍｙｒｊ ｔｙｐ
ｅ）（例えばＰＥＧ４０モノステアレート；ＰＥＧ１０
０モノステアレート等）、ドデシル硫酸ナトリウム（Ｓ
ＤＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳ
Ｓ）、異なるＨＬＢのエトキシ化モノ−及びジグリセリ
ド（Ｔａｇａｔ ｔｙｐｅ）、庶糖脂肪酸エステル、脂
肪酸塩（Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ａｌ等）、エトキシ化
トリグリセリド〔ポリオキシエチレン化ヒマシ油（４
０）、ポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油（４０及び
６０）、ポリオキシエチレン化植物油〕、ステロール類
（コレステロール及び羊毛ワックスアルコール類）であ
る。
【００３９】マイクロカプセル化工程の間に粒子が吸着
したり凝集するのを減少させたり、又は完全に回避する
ために、抗吸着剤を添加すべきである。適切な物質は、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ベヘン酸カルシウム、タルク、コロイド状硅酸、
ステアリン酸、ペレシロール（パルミチン酸及びステア
リン酸のグリセロールとのモノ−、ジ−及びトリエステ
ルの混合物）、水素化綿実油、水素化ヒマシ油及び異な
る分子量のポリエチレングリコールである。
したり凝集するのを減少させたり、又は完全に回避する
ために、抗吸着剤を添加すべきである。適切な物質は、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ベヘン酸カルシウム、タルク、コロイド状硅酸、
ステアリン酸、ペレシロール（パルミチン酸及びステア
リン酸のグリセロールとのモノ−、ジ−及びトリエステ
ルの混合物）、水素化綿実油、水素化ヒマシ油及び異な
る分子量のポリエチレングリコールである。
【００４０】０．１〜９０％、特に５〜４０％の量が好
ましく用いられる。
ましく用いられる。
【００４１】着色剤を被膜殻に更に存在させることがで
きる。
きる。
【００４２】該マイクロカプセルには仕上げ層を賦する
ことができる。これは外観の改善に資するのみならず、
本発明のマイクロカプセルの重要な機能単位を代表す
る。実際の被膜の上に最後の層を適用することにより、
例えば油状ジュース成分と風味隠蔽被膜との直接的相互
作用が防止される。特に水溶性又は少くとも親水性仕上
げ層を用いる場合、油状ジュース賦形剤とマイクロカプ
セル被膜殻との直接的接触、及び油／被膜相互作用に起
因する放出の遅れを防ぐことができる。更に、水性液中
に投入されたときマイクロカプセルが粘着する傾向が減
少する。
ことができる。これは外観の改善に資するのみならず、
本発明のマイクロカプセルの重要な機能単位を代表す
る。実際の被膜の上に最後の層を適用することにより、
例えば油状ジュース成分と風味隠蔽被膜との直接的相互
作用が防止される。特に水溶性又は少くとも親水性仕上
げ層を用いる場合、油状ジュース賦形剤とマイクロカプ
セル被膜殻との直接的接触、及び油／被膜相互作用に起
因する放出の遅れを防ぐことができる。更に、水性液中
に投入されたときマイクロカプセルが粘着する傾向が減
少する。
【００４３】適切な仕上げ剤は、異なる分子量のポリエ
チレングリコール又はそれらの混合物、タルク、界面活
性剤（Ｂｒｉｊ種、Ｍｙｒｊ種、グリセロール・モノス
テアレート及びポロキサマー種）、脂肪アルコール（ス
テアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアル
コール及びミリスチルアルコール及びそれらの混合物）
である。好ましくは３，０００〜２０，０００の分子量
のポリエチレングリールが用いられる。
チレングリコール又はそれらの混合物、タルク、界面活
性剤（Ｂｒｉｊ種、Ｍｙｒｊ種、グリセロール・モノス
テアレート及びポロキサマー種）、脂肪アルコール（ス
テアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアル
コール及びミリスチルアルコール及びそれらの混合物）
である。好ましくは３，０００〜２０，０００の分子量
のポリエチレングリールが用いられる。
【００４４】該仕上げ剤は微顆粒の被覆につづいて適用
される。該仕上げ剤は固体又は溶解した形態のいずれで
も行うことができる。
される。該仕上げ剤は固体又は溶解した形態のいずれで
も行うことができる。
【００４５】マイクロカプセルの大きさは、それから調
製された液状経口用薬学的形態を良く受容できるために
は非常に重要である。投与されたマイクロカプセルが大
きすぎると、投与者の口の中の“砂感覚（ｆｅｅｌｉｎ
ｇ ｏｆ ｓａｎｄ）”を除去することができない。粒
子径が大きすぎると、分散媒体中でのマイクロカプセル
の沈降が増大することにつながる。この理由から１０〜
１，０００μｍ、好ましくは１０〜８００μｍ、非常に
特に好ましくは１００〜５００μｍのマイクロカプセル
寸法が望まれるべきである。
製された液状経口用薬学的形態を良く受容できるために
は非常に重要である。投与されたマイクロカプセルが大
きすぎると、投与者の口の中の“砂感覚（ｆｅｅｌｉｎ
ｇ ｏｆ ｓａｎｄ）”を除去することができない。粒
子径が大きすぎると、分散媒体中でのマイクロカプセル
の沈降が増大することにつながる。この理由から１０〜
１，０００μｍ、好ましくは１０〜８００μｍ、非常に
特に好ましくは１００〜５００μｍのマイクロカプセル
寸法が望まれるべきである。
【００４６】ここに述べられた本発明のマイクロカプセ
ルは、一方では優れた風味隠蔽を、他方では薬力学的理
由から要請される活性成分の非常に迅速な放出を達成す
る。１５〜３０分の間にカプセル化された活性成分の少
くとも７０〜８０％を溶液中に出すことができる。この
要請は強力な酸性（ｐＨ１）及び弱い酸性（ｐＨ４．
５）媒体の両者についてのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験におい
て満たされる。この結果は本発明に従って調製された活
性成分の優れたバイオアベイラビリテイを表わす。
ルは、一方では優れた風味隠蔽を、他方では薬力学的理
由から要請される活性成分の非常に迅速な放出を達成す
る。１５〜３０分の間にカプセル化された活性成分の少
くとも７０〜８０％を溶液中に出すことができる。この
要請は強力な酸性（ｐＨ１）及び弱い酸性（ｐＨ４．
５）媒体の両者についてのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験におい
て満たされる。この結果は本発明に従って調製された活
性成分の優れたバイオアベイラビリテイを表わす。
【００４７】驚くべきことに、 ― 高いバイオアベイラビリテイを保証するために要求
される、完全なフレーバーマスクと活性成分の迅速な放
出は、もし活性成分（例えばシプロフロキサシン）を本
発明の助剤と一緒にマイクロカプセル化するなら達成さ
れる、 ― 採用されるべき活性成分物質は、好ましくはベタイ
ン形（活性成分の塩基形）である、 ― 完全なフレーバーマスクの他に活性成分の迅速な放
出は、活性成分（例えばシプロフロキサシン ベタイ
ン）の塩基形をマイクロカプセル化に採用するとき保証
される。迅速な溶解性は、適切な被覆処方せんと被覆適
用量を用いるとき、強酸性及び弱酸性媒体（ｐＨ１及び
ｐＨ４．５）の両方において保証できる。一方、活性成
分の塩基形の可溶性塩の形態で用いられる活性成分のフ
レーバーマスクは、活性成分の塩基形のフレーバーマス
クのために十分な被覆量では達成することはできない。
例えばシプロフロキサシン・ＨＣｌのマイクロカプセル
からの放出は更に遅延する。
される、完全なフレーバーマスクと活性成分の迅速な放
出は、もし活性成分（例えばシプロフロキサシン）を本
発明の助剤と一緒にマイクロカプセル化するなら達成さ
れる、 ― 採用されるべき活性成分物質は、好ましくはベタイ
ン形（活性成分の塩基形）である、 ― 完全なフレーバーマスクの他に活性成分の迅速な放
出は、活性成分（例えばシプロフロキサシン ベタイ
ン）の塩基形をマイクロカプセル化に採用するとき保証
される。迅速な溶解性は、適切な被覆処方せんと被覆適
用量を用いるとき、強酸性及び弱酸性媒体（ｐＨ１及び
ｐＨ４．５）の両方において保証できる。一方、活性成
分の塩基形の可溶性塩の形態で用いられる活性成分のフ
レーバーマスクは、活性成分の塩基形のフレーバーマス
クのために十分な被覆量では達成することはできない。
例えばシプロフロキサシン・ＨＣｌのマイクロカプセル
からの放出は更に遅延する。
【００４８】― 塩基形で存在する活性成分の迅速な放
出は、水不溶性又は水膨潤性化合物と水溶性化合物の両
者を適切な割合で含有する特定の被膜を用いるとき、保
証することができる、ことがわかった。
出は、水不溶性又は水膨潤性化合物と水溶性化合物の両
者を適切な割合で含有する特定の被膜を用いるとき、保
証することができる、ことがわかった。
【００４９】更に、活性成分の塩基形の無水形（ａｎｈ
ｙｄｒａｔｅ ｆｏｒｍ）を用いると、強酸性及び弱酸
性の両媒体中でマイクロカプセルから活性成分が十分に
迅速に放出されることを保証するのに特に適しているこ
とがわかった。マイクロカプセルの湿分含量によって活
性成分の放出を制御することがこのようにして可能であ
る：一方ではマイクロカプセルは所望の期間にわたって
堅固（ｔｉｇｈｔ）でありつづけ、かくしてフレーバー
隠し（ｆｌａｖｏｕｒ−ｃｏｎｃｅａｌｉｎｇ）が提供
される。しかし、種々の時間の後、活性成分がマイクロ
カプセルから放出され、そして吸収されうることも確実
となる。
ｙｄｒａｔｅ ｆｏｒｍ）を用いると、強酸性及び弱酸
性の両媒体中でマイクロカプセルから活性成分が十分に
迅速に放出されることを保証するのに特に適しているこ
とがわかった。マイクロカプセルの湿分含量によって活
性成分の放出を制御することがこのようにして可能であ
る：一方ではマイクロカプセルは所望の期間にわたって
堅固（ｔｉｇｈｔ）でありつづけ、かくしてフレーバー
隠し（ｆｌａｖｏｕｒ−ｃｏｎｃｅａｌｉｎｇ）が提供
される。しかし、種々の時間の後、活性成分がマイクロ
カプセルから放出され、そして吸収されうることも確実
となる。
【００５０】強酸性又は弱酸性放出媒体中で、記載され
た放出要件に適合せねばならないマイクロカプセルを用
いて、例えば油状ジュース基剤に基ずくジュース調製物
を製造する場合、本発明のマイクロカプセルの利用が特
に不可欠である（図２−８）。
た放出要件に適合せねばならないマイクロカプセルを用
いて、例えば油状ジュース基剤に基ずくジュース調製物
を製造する場合、本発明のマイクロカプセルの利用が特
に不可欠である（図２−８）。
【００５１】本発明の２種の代表的調製物のバイオアベ
イラビクテイ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は、
迅速放出の錠剤調製物のそれに対応する（図９−１
０）。
イラビクテイ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は、
迅速放出の錠剤調製物のそれに対応する（図９−１
０）。
【００５２】活性成分の迅速な放出は崩壊剤を用いて先
行技術に従って達成することも可能である。しかし崩壊
剤無しの処方せんと比較した不利な点は、フレーバーマ
スクマイクロカプセル化を完全に保証するために、崩壊
剤及び不快な味の活性成分を含有するマイクロカプセル
芯（ｃｏｒｅ）に相当大量の被膜を適用せねばならない
ということである。これはマイクロカプセル化加工時間
の長期化とコストにおける上昇に導びく。
行技術に従って達成することも可能である。しかし崩壊
剤無しの処方せんと比較した不利な点は、フレーバーマ
スクマイクロカプセル化を完全に保証するために、崩壊
剤及び不快な味の活性成分を含有するマイクロカプセル
芯（ｃｏｒｅ）に相当大量の被膜を適用せねばならない
ということである。これはマイクロカプセル化加工時間
の長期化とコストにおける上昇に導びく。
【００５３】本発明はマイクロカプセルの湿分含量によ
り放出速度を制御することにも関する：例えばシプロフ
ロキサシンのマイクロカプセルの水含量を活性成分の塩
基形の無水物段階に調節することにより、放出の相当の
増加を達成することができ、それはプロセスの経済性の
ためには好ましくない慣用の崩壊剤の使用を不必要とす
る。
り放出速度を制御することにも関する：例えばシプロフ
ロキサシンのマイクロカプセルの水含量を活性成分の塩
基形の無水物段階に調節することにより、放出の相当の
増加を達成することができ、それはプロセスの経済性の
ためには好ましくない慣用の崩壊剤の使用を不必要とす
る。
【００５４】マイクロカプセルの湿分含量は種々の方法
で調整することができる：かく、被覆されるべき微顆粒
を被覆工程の前に所望の湿分含量に調整し、そして場合
によっては被覆操作の後、無水物段階まで更なる後乾燥
に賦することができる。
で調整することができる：かく、被覆されるべき微顆粒
を被覆工程の前に所望の湿分含量に調整し、そして場合
によっては被覆操作の後、無水物段階まで更なる後乾燥
に賦することができる。
【００５５】特別の予備乾燥なしで被覆され、それ故初
期に最大３０重量％の水含量を有しうる微顆粒は、マイ
クロカプセル化工程の後の乾燥により所望の水含量（活
性成分の塩基形の無水物段階）に調整することができ
る。
期に最大３０重量％の水含量を有しうる微顆粒は、マイ
クロカプセル化工程の後の乾燥により所望の水含量（活
性成分の塩基形の無水物段階）に調整することができ
る。
【００５６】本発明により得られたマイクロカプセル
は、更に調合して薬品とすることができる。可能な投与
形態は例えばジュース又はサツセイ（ｓａｃｈｅｔ）で
ある。 １．油を基礎とするジュース（多投与形態） マイクロカプセルの被膜殻は、水性媒体中でいくらかの
時間経過後透過性になるので、水性の完成したジュース
調合剤を提供するのは不可能である。それ故マイクロカ
プセルのためには非水系分散媒体を選ぶのが有利であ
る。
は、更に調合して薬品とすることができる。可能な投与
形態は例えばジュース又はサツセイ（ｓａｃｈｅｔ）で
ある。 １．油を基礎とするジュース（多投与形態） マイクロカプセルの被膜殻は、水性媒体中でいくらかの
時間経過後透過性になるので、水性の完成したジュース
調合剤を提供するのは不可能である。それ故マイクロカ
プセルのためには非水系分散媒体を選ぶのが有利であ
る。
【００５７】適切な油状分散媒体は、アーモンド油、ピ
ーナッツ油（ａｒａｃｈｉｓ ｏｉｌ）オリーブ油、ケ
シ実油、地下実油（ｇｒｏｕｎｄ−ｎｕｔ ｏｉｌ）、
大豆油、トウモロコシ油、オレイン酸エチル、オレイン
酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、及びパルミチ
ン酸イソプロピルの如きものである。中間鎖長のトリグ
リセライド類は、それらの中性風味及び好ましい粘度を
考えると特に適している。
ーナッツ油（ａｒａｃｈｉｓ ｏｉｌ）オリーブ油、ケ
シ実油、地下実油（ｇｒｏｕｎｄ−ｎｕｔ ｏｉｌ）、
大豆油、トウモロコシ油、オレイン酸エチル、オレイン
酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、及びパルミチ
ン酸イソプロピルの如きものである。中間鎖長のトリグ
リセライド類は、それらの中性風味及び好ましい粘度を
考えると特に適している。
【００５８】上記油状担体と合体させることができ、ま
た用いることができる液体助剤は、エタノール、グリセ
ロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、１，３−ブタノール、ベンジルアルコール、ジエチ
レングリコール及びトリエチレングリコール及び同様の
ものである。
た用いることができる液体助剤は、エタノール、グリセ
ロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、１，３−ブタノール、ベンジルアルコール、ジエチ
レングリコール及びトリエチレングリコール及び同様の
ものである。
【００５９】有利に用いることができる更なる添加剤は
湿潤剤である。油状ジュース調合剤は湿気に敏感であ
る。少量の水であっても相当の粘度上昇をもたらし、そ
れが元の液状薬学的形態物の容器からの制御された排出
をより困難にしたり、或いは不可能にすることがある。
乳化剤は、一方では油状調合剤の水寛容性（ｗａｔｅｒ
ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を増加させ、他方では油状賦形剤
液体中に配合する間のマイクロカプセルの濡れ性を助け
る。更にそれらは油状分散体の粘度を低下させる。用い
ることができる湿潤剤は既述された物質である。
湿潤剤である。油状ジュース調合剤は湿気に敏感であ
る。少量の水であっても相当の粘度上昇をもたらし、そ
れが元の液状薬学的形態物の容器からの制御された排出
をより困難にしたり、或いは不可能にすることがある。
乳化剤は、一方では油状調合剤の水寛容性（ｗａｔｅｒ
ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を増加させ、他方では油状賦形剤
液体中に配合する間のマイクロカプセルの濡れ性を助け
る。更にそれらは油状分散体の粘度を低下させる。用い
ることができる湿潤剤は既述された物質である。
【００６０】ジュース調合剤に関して、０．０１〜２０
％の濃度におけるレシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎ）の加工
は特に有利であり、０．１〜１０％、好ましくは０．５
〜５％の濃度が非常に特に有利である。
％の濃度におけるレシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎ）の加工
は特に有利であり、０．１〜１０％、好ましくは０．５
〜５％の濃度が非常に特に有利である。
【００６１】更に、例えばゾルビタン脂肪酸エステル
型、脂肪アルコール類及びグリセロール モノ−及びジ
−脂肪酸エステル類の如きＷ／Ｏ乳化剤とレシチンとの
組合せは、活性成分マイクロカプセルの他に比較的大量
の砂糖又は砂糖代替物を含有する油状ジュースの水に対
する感受性を減少させるために、特に適している。
型、脂肪アルコール類及びグリセロール モノ−及びジ
−脂肪酸エステル類の如きＷ／Ｏ乳化剤とレシチンとの
組合せは、活性成分マイクロカプセルの他に比較的大量
の砂糖又は砂糖代替物を含有する油状ジュースの水に対
する感受性を減少させるために、特に適している。
【００６２】適切な密度増大用及び懸濁安定用添加剤
は、好ましくは庶糖、マニトール、ソルビトール、キシ
リトール、フラクトース、グルコース、ラクトース及び
他の砂糖及び砂糖代替物である。油状ジュース中の濃度
は５〜７０％、好ましくは１５〜６０％、特に好ましく
は２０〜４０％である。これらの物質は油状ジュース中
に非常に微細な粒径（平均粒子径約１〜５０μｍ、特に
好ましくは３〜２０μｍ）で存在せねばならない。これ
は、磨砕された（ｍｉｌｌｅｄ）物質を用いるか、油状
懸濁基材を湿式粉砕により均質化することにより達成さ
れる。
は、好ましくは庶糖、マニトール、ソルビトール、キシ
リトール、フラクトース、グルコース、ラクトース及び
他の砂糖及び砂糖代替物である。油状ジュース中の濃度
は５〜７０％、好ましくは１５〜６０％、特に好ましく
は２０〜４０％である。これらの物質は油状ジュース中
に非常に微細な粒径（平均粒子径約１〜５０μｍ、特に
好ましくは３〜２０μｍ）で存在せねばならない。これ
は、磨砕された（ｍｉｌｌｅｄ）物質を用いるか、油状
懸濁基材を湿式粉砕により均質化することにより達成さ
れる。
【００６３】驚くべきことに油状懸濁ジュースについて
の最善の物理的安定性は庶糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）を用い
るとき達成することができることが見出された。
の最善の物理的安定性は庶糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）を用い
るとき達成することができることが見出された。
【００６４】油状賦形剤媒体を保護するために用いられ
る抗酸化剤は、α−、β−、γ−及びδ−トコフエロー
ル、パルミチン酸アルコルビル、ステアリン酸アルコル
ビル、Ｌ−システイン、チオジプロピオン酸、チオ乳
酸、チオグリコール酸、モノチオグリセロール、没食子
酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒド
ロキシトルエン及び同様の物の如き物質である。
る抗酸化剤は、α−、β−、γ−及びδ−トコフエロー
ル、パルミチン酸アルコルビル、ステアリン酸アルコル
ビル、Ｌ−システイン、チオジプロピオン酸、チオ乳
酸、チオグリコール酸、モノチオグリセロール、没食子
酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒド
ロキシトルエン及び同様の物の如き物質である。
【００６５】用いることができる抗微生物的助剤は、適
切な濃度のフェノール、グレゾール、（ｏ−、ｐ−及び
ｍ−）、ｐ−クロロ−ｍ−グレゾール、ベンジルアルコ
ール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエチルア
ルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、ベンズア
ルコニウムクロライド及び他の四級アンモニウム化合
物、クロロヘキシジンジアセテート及びジグルコネー
ト、フェニル水銀化合物、チオメルサール（ｔｈｉｏｍ
ｅｒｓａｌ）、安息香酸及びその塩、ソルビン酸及びそ
の塩、エタノール、１，２−プロピレングリコール、グ
リセロール、２−ブロモ−２−ニトロ−プロパン−１，
３−ジオール、セトリミド（ｃｅｔｒｉｍｉｄｅ）及び
２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェニ
ルエーテルである。
切な濃度のフェノール、グレゾール、（ｏ−、ｐ−及び
ｍ−）、ｐ−クロロ−ｍ−グレゾール、ベンジルアルコ
ール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエチルア
ルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、ベンズア
ルコニウムクロライド及び他の四級アンモニウム化合
物、クロロヘキシジンジアセテート及びジグルコネー
ト、フェニル水銀化合物、チオメルサール（ｔｈｉｏｍ
ｅｒｓａｌ）、安息香酸及びその塩、ソルビン酸及びそ
の塩、エタノール、１，２−プロピレングリコール、グ
リセロール、２−ブロモ−２−ニトロ−プロパン−１，
３−ジオール、セトリミド（ｃｅｔｒｉｍｉｄｅ）及び
２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェニ
ルエーテルである。
【００６６】沈澱に対する安定性を増大させるため、コ
ロイド状ケイ酸、ベントナイト、その他の如き粘度増加
物質を更に用いることができる。
ロイド状ケイ酸、ベントナイト、その他の如き粘度増加
物質を更に用いることができる。
【００６７】調味料、甘味料及び着色剤を更に添加する
ことができる。
ことができる。
【００６８】該懸濁物を充填する容器は、例えばガラス
又はプラスチックからなることができる。同時に容器の
材料には内容物に対する特別な種類の保護、例えば光に
対する保護を受け持つ物質を含有させることができる。
又はプラスチックからなることができる。同時に容器の
材料には内容物に対する特別な種類の保護、例えば光に
対する保護を受け持つ物質を含有させることができる。
【００６９】油状ジュース調合剤のために採用されるマ
イクロカプセルの組成、特に活性成分の等級、その水和
段階、フイルム組成及び被膜適用量は、この種の調製剤
の品質のためには決定的重要事項である。驚くべきこと
に活性成分の塩基形が無水物として油状ジュース中に懸
濁したマイクロカプセル中に存在するとき、要請される
活性成分の迅速が放出を得ることができる；反対に、例
えば２水和物段階のレベルの高い水含量を有するマイク
ロカプセルを用いた対応する処方は、許容できないあま
りにも遅い活性成分放出を与える。
イクロカプセルの組成、特に活性成分の等級、その水和
段階、フイルム組成及び被膜適用量は、この種の調製剤
の品質のためには決定的重要事項である。驚くべきこと
に活性成分の塩基形が無水物として油状ジュース中に懸
濁したマイクロカプセル中に存在するとき、要請される
活性成分の迅速が放出を得ることができる；反対に、例
えば２水和物段階のレベルの高い水含量を有するマイク
ロカプセルを用いた対応する処方は、許容できないあま
りにも遅い活性成分放出を与える。
【００７０】更に、例えばシプロフロキサシン油状ジュ
ースについて、ユードラジット１２．５、ユードラジッ
ト ＲＬ ３０、ユードラジット ＲＳ ３０Ｄ及び／
又はエチルセルロース及び例えばＨＰＭＣ及びステアリ
ン酸マグネシウム又はタルカム（ｔａｌｃｕｍ）を被膜
成分として含有するマイクロカプセルが非常に適切であ
ること；しかしながら被膜成分としてユードラジット
ＮＥ ３０Ｄ及びＨＰＭＣ及びステアリン酸マグネシウ
ムの混合物を含有するマイクロカプセルが特別に適切で
あること；これらの被膜成分を用いることにより驚くべ
きことにマイクロカプセル化された薬品のフレーバーマ
スクに関し、安定な油状ジュース調合剤を製造すること
が可能であることが見出された。フレーバーマスクと放
出特性に関し非常に特別に好適な被膜組成として、ユー
ドラジット ＮＥ ３０ＤとＨＰＭＣを１００対２０−
５０（重量部）の割合で含有し、更にステアリン酸マグ
ネシウムとＴｗｅｅｎ２０を添加した処方が挙げられる
（図４及び５）；１００対４０（重量部）の割合が特に
好ましい。
ースについて、ユードラジット１２．５、ユードラジッ
ト ＲＬ ３０、ユードラジット ＲＳ ３０Ｄ及び／
又はエチルセルロース及び例えばＨＰＭＣ及びステアリ
ン酸マグネシウム又はタルカム（ｔａｌｃｕｍ）を被膜
成分として含有するマイクロカプセルが非常に適切であ
ること；しかしながら被膜成分としてユードラジット
ＮＥ ３０Ｄ及びＨＰＭＣ及びステアリン酸マグネシウ
ムの混合物を含有するマイクロカプセルが特別に適切で
あること；これらの被膜成分を用いることにより驚くべ
きことにマイクロカプセル化された薬品のフレーバーマ
スクに関し、安定な油状ジュース調合剤を製造すること
が可能であることが見出された。フレーバーマスクと放
出特性に関し非常に特別に好適な被膜組成として、ユー
ドラジット ＮＥ ３０ＤとＨＰＭＣを１００対２０−
５０（重量部）の割合で含有し、更にステアリン酸マグ
ネシウムとＴｗｅｅｎ２０を添加した処方が挙げられる
（図４及び５）；１００対４０（重量部）の割合が特に
好ましい。
【００７１】油系ジュース調合剤は異なった形態、完成
したジュースとして、又は“油状濃厚化ジュース”とし
て製造することができる。
したジュースとして、又は“油状濃厚化ジュース”とし
て製造することができる。
【００７２】油状完成ジュースは今まで述べたジュース
成分とその中に懸濁したマイクロカプセル化された活性
成分とからなる。調合剤の安定性は数年間保証されねば
ならない。特に活性成分の放出は数年の貯蔵期間の間で
も何の重要な変化も受けてはならない。
成分とその中に懸濁したマイクロカプセル化された活性
成分とからなる。調合剤の安定性は数年間保証されねば
ならない。特に活性成分の放出は数年の貯蔵期間の間で
も何の重要な変化も受けてはならない。
【００７３】“油状濃厚化ジュース”は油状プラセボジ
ュースと別途包装されたマイクロカプセルとからなる調
合剤であると理解される。使用者は使用前に該油状プラ
セボジュースに該別途包装されたマイクロカプセルを加
えることにより、投与可能な薬学的形態を調製する。安
定性はプラセボジュースについてと、別途包装されて存
在するマイクロカプセルについての両方について、別々
に保証されるべきである。更にそれから調製された投与
可能になった薬学的油状ジュースの、例えば５−１５日
の適用期間にわたる安定性も必要である。調製された
“油状濃厚化ジュース”の組成は一般的に完成ジュース
のそれと同一である。
ュースと別途包装されたマイクロカプセルとからなる調
合剤であると理解される。使用者は使用前に該油状プラ
セボジュースに該別途包装されたマイクロカプセルを加
えることにより、投与可能な薬学的形態を調製する。安
定性はプラセボジュースについてと、別途包装されて存
在するマイクロカプセルについての両方について、別々
に保証されるべきである。更にそれから調製された投与
可能になった薬学的油状ジュースの、例えば５−１５日
の適用期間にわたる安定性も必要である。調製された
“油状濃厚化ジュース”の組成は一般的に完成ジュース
のそれと同一である。
【００７４】別々に包装されたマイクロカプセルのため
に用いることができる包装手段は、例えばガラス瓶、適
切なプラスチックフイルム又は金属箔の袋である。袋の
材料は、マイクロカプセル内に含有された活性成分の無
水物形の安定性を確実ならしめるため、水又は水蒸気に
対し不透過性でなければならない。
に用いることができる包装手段は、例えばガラス瓶、適
切なプラスチックフイルム又は金属箔の袋である。袋の
材料は、マイクロカプセル内に含有された活性成分の無
水物形の安定性を確実ならしめるため、水又は水蒸気に
対し不透過性でなければならない。
【００７５】２．サツセイ（Ｓａｃｈｅｔ）（別個投薬
形態） 更に挙げることができる活性成分マイクロカプセルを含
有する薬学的形態は、粉体又は顆粒である。
形態） 更に挙げることができる活性成分マイクロカプセルを含
有する薬学的形態は、粉体又は顆粒である。
【００７６】活性成分のマイクロカプセルは適切な助剤
と一緒に薬袋（ｓａｃｈｅｔｓ）に充填され、患者によ
り適切な量の液体好ましくは水に投入され、そして混合
物が飲まれる。
と一緒に薬袋（ｓａｃｈｅｔｓ）に充填され、患者によ
り適切な量の液体好ましくは水に投入され、そして混合
物が飲まれる。
【００７７】この場合、活性成分の望ましくない放出が
既に分散媒体中で起らず、溶解した活性成分の苦味が再
び発現するという事実に注意を払うべきである。この要
請は適切なマイクロカプセル組成を選ぶことにより達成
することができる。
既に分散媒体中で起らず、溶解した活性成分の苦味が再
び発現するという事実に注意を払うべきである。この要
請は適切なマイクロカプセル組成を選ぶことにより達成
することができる。
【００７８】使用可能な好ましいフイルム形成剤は、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム及びＴｗｅｅｎ２０と一緒の、ポリメタクリル
酸の中性メチル及びエチルエステル化合物（ユードラジ
ット ＮＥ ３０Ｄ、Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄ
ｔ）；更にクエン酸トリエチル及びタルクと組合せた、
ポリメタクリル酸の四級アンモニウム化合物（ユードラ
ジット ＲＬ ３０Ｄ、ユードラジット ＲＳ ３０
Ｄ、Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）；及びまたトリ
アセチンと共のエチルセルロース及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースである。好ましい被膜組合せは、１
００重量部のユードラジット ＲＬ ３０Ｄ及び／又は
ユードラジット ＲＳ ３０Ｄ及び５−３０重量部のク
エン酸トリエチルの混合物を含有する。非常に特別に好
ましい被膜は、ステアリン酸マグネシウム及びＴｗｅｅ
ｎ２０と組合せた、例えば１００：２０〜１００：５
０、好ましくは１００：２０〜１００：４０、特に好ま
しくは１００：４０の割合の、ユードラジット ＮＥ
３０ＤとＨＰＭＣの混合物を含有してなる。好適なマイ
クロカプセルは、実施例１５−２５及び２８−２９にお
いて具体例を通して述べる。
ドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム及びＴｗｅｅｎ２０と一緒の、ポリメタクリル
酸の中性メチル及びエチルエステル化合物（ユードラジ
ット ＮＥ ３０Ｄ、Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄ
ｔ）；更にクエン酸トリエチル及びタルクと組合せた、
ポリメタクリル酸の四級アンモニウム化合物（ユードラ
ジット ＲＬ ３０Ｄ、ユードラジット ＲＳ ３０
Ｄ、Ｒｏｅｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）；及びまたトリ
アセチンと共のエチルセルロース及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースである。好ましい被膜組合せは、１
００重量部のユードラジット ＲＬ ３０Ｄ及び／又は
ユードラジット ＲＳ ３０Ｄ及び５−３０重量部のク
エン酸トリエチルの混合物を含有する。非常に特別に好
ましい被膜は、ステアリン酸マグネシウム及びＴｗｅｅ
ｎ２０と組合せた、例えば１００：２０〜１００：５
０、好ましくは１００：２０〜１００：４０、特に好ま
しくは１００：４０の割合の、ユードラジット ＮＥ
３０ＤとＨＰＭＣの混合物を含有してなる。好適なマイ
クロカプセルは、実施例１５−２５及び２８−２９にお
いて具体例を通して述べる。
【００７９】マイクロカプセルは水性媒体中に懸濁され
るので、懸濁液の物理的安定性が必要である。この理由
から、庶糖、マニトール、ソルビトール、キシリトー
ル、フラクトース、グルコース及び他の慣用の砂糖又は
砂糖代替物の如き密度増加物質がサツセイ（ｓａｃｈｅ
ｔ）当り１−５ｇの量で用いられる。
るので、懸濁液の物理的安定性が必要である。この理由
から、庶糖、マニトール、ソルビトール、キシリトー
ル、フラクトース、グルコース及び他の慣用の砂糖又は
砂糖代替物の如き密度増加物質がサツセイ（ｓａｃｈｅ
ｔ）当り１−５ｇの量で用いられる。
【００８０】粘度増加及び沈澱遅延助剤として用いるこ
とができるものは、アカシア・ゴム、寒天、アガロー
ス、アルギン酸及びアルギン酸塩、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリ
ウム、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、澱粉及びキサ
ンタン・ゴムである。ポリマーの濃度は全重量５−６ｇ
の香粉（ｓａｃｈｅｔ）当り、０．０１−１．０ｇ、好
ましくは０．１−０．８ｇの間である。該粘度増加物質
は冷水に迅速に溶解し、凝塊形成に到らないことが非常
に重要である。
とができるものは、アカシア・ゴム、寒天、アガロー
ス、アルギン酸及びアルギン酸塩、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリ
ウム、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、澱粉及びキサ
ンタン・ゴムである。ポリマーの濃度は全重量５−６ｇ
の香粉（ｓａｃｈｅｔ）当り、０．０１−１．０ｇ、好
ましくは０．１−０．８ｇの間である。該粘度増加物質
は冷水に迅速に溶解し、凝塊形成に到らないことが非常
に重要である。
【００８１】患者が問題なく水中にサツセイ（ｓａｃｈ
ｅｔ）を撹拌することができるように、湿潤剤をサツセ
イ当り０．０００１−０．１ｇの濃度で添加する。適切
な物質は既に上記した。ポリソルベート類（ｐｏｌｙｓ
ｏｒｂａｔｅｓ）が特に適している。
ｅｔ）を撹拌することができるように、湿潤剤をサツセ
イ当り０．０００１−０．１ｇの濃度で添加する。適切
な物質は既に上記した。ポリソルベート類（ｐｏｌｙｓ
ｏｒｂａｔｅｓ）が特に適している。
【００８２】水中でのサツセイ懸濁液の外観を最適にす
るため、微結晶セルロース、二酸化チタン及び着色剤の
如き水不溶性物質を添加することができる。
るため、微結晶セルロース、二酸化チタン及び着色剤の
如き水不溶性物質を添加することができる。
【００８３】風味添加（ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ）は、例
えばシクラミン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙｃｌ
ａｍａｔｅ）、サッカリン又はアスパルテームの如き調
味料及び甘味料の添加により実施する。調味料は添加に
より水性懸濁液のｐＨを酸性領域にシフトさせることが
でき、活性成分の望ましくない放出が発生しえるので、
７−８のｐＨ範囲への緩衝化を実施すべきである。
えばシクラミン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙｃｌ
ａｍａｔｅ）、サッカリン又はアスパルテームの如き調
味料及び甘味料の添加により実施する。調味料は添加に
より水性懸濁液のｐＨを酸性領域にシフトさせることが
でき、活性成分の望ましくない放出が発生しえるので、
７−８のｐＨ範囲への緩衝化を実施すべきである。
【００８４】この目的のために、ソーレンセン（ｓｏｒ
ｅｎｓｅｎ）によるリン酸塩緩衝剤、マクリベイン（Ｍ
ｃＩｌｖａｉｎｅ）によるクエン酸／リン酸塩緩衝剤、
ブリットン・ロビンソン（Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎ
ｓｏｎ）緩衝剤、テトラエチレンジアミン緩衝剤、トリ
スマレイン酸塩緩衝剤、ジメチルアミノエチルアミン緩
衝剤、トリエタノールアミン ＨＣｌ緩衝剤、Ｎ−ジメ
チルアミノロイシルグリシン−ＮａＯＨ緩衝剤、トリス
−ＨＣｌ緩衝剤、及び同様のものを用いることができ
る。
ｅｎｓｅｎ）によるリン酸塩緩衝剤、マクリベイン（Ｍ
ｃＩｌｖａｉｎｅ）によるクエン酸／リン酸塩緩衝剤、
ブリットン・ロビンソン（Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎ
ｓｏｎ）緩衝剤、テトラエチレンジアミン緩衝剤、トリ
スマレイン酸塩緩衝剤、ジメチルアミノエチルアミン緩
衝剤、トリエタノールアミン ＨＣｌ緩衝剤、Ｎ−ジメ
チルアミノロイシルグリシン−ＮａＯＨ緩衝剤、トリス
−ＨＣｌ緩衝剤、及び同様のものを用いることができ
る。
【００８５】香粉（ｓａｃｈｅｔ）は、活性成分を含有
するマイクロカプセルと必要な助剤とを単に物理的に混
合することにより、又は例えば流動床顆粒化の如き顆粒
化により、製造することができる。
するマイクロカプセルと必要な助剤とを単に物理的に混
合することにより、又は例えば流動床顆粒化の如き顆粒
化により、製造することができる。
【００８６】個別の投薬形態として挙げるべきサツセイ
（ｓａｃｈｅｔ）のために用いることができる主要な包
装手段は、ガラス瓶、適切なプラスチックフイルム又は
金属箔の袋が好ましい、マイクロカプセル中に含まれる
活性成分の無水物形の安定性を確実にするため、袋の材
料は水及び水蒸気に対し不透過性でなければならない。
（ｓａｃｈｅｔ）のために用いることができる主要な包
装手段は、ガラス瓶、適切なプラスチックフイルム又は
金属箔の袋が好ましい、マイクロカプセル中に含まれる
活性成分の無水物形の安定性を確実にするため、袋の材
料は水及び水蒸気に対し不透過性でなければならない。
【００８７】マイクロカプセルの製造のための、ベタイン形の活性成分を含有するマイクロカ プセルの組成 実施例 １ ２ ３ PVP 25を用い、 PVP 25を用いず 崩壊剤を用 本発明に従う に、本発明に従う いた比較例 シプロフロキサシン （ベタイン） 10.00 10.00 10.00 PVP 25 0.70 - 0.70 Ac-Di-Sol - - 1.00 10.70 10.00 11.70 製造法 湿式顆粒化 湿式顆粒化 湿式顆粒化 流動床 − 流動床 噴霧顆粒化 噴霧顆粒化ユードラジット ＮＥ ３０ Ｄ／ＨＰＭＣ被膜を有する、塩化水素化物の形態 の活性成分を含有する、マイクロカプセルの組成 （比較例） 実施例 ４ ５ ６ ユードラジット NE 30 D／HPMC 又はMC＝ 100:10 100:20 100:20 被膜適用量(理論値) 40％ 15％ 40％ シプロフロキサシン HCl 1470.00 1470.00 1470.00 PVP 25 30.0 30.0 30.0 ユードラジット NE 30 D（乾燥物質） 469.2 159.4 425.2 HPMC 3 cp - 32.0 85.3 タイロース(Tylose) MH 300 46.8 - - ステアリン酸マグネシウム 84.0 32.0 85.3 Tween 20 4.2 1.6 4.2ユードラジット ＮＥ ３０ Ｄ／ＨＰＭＣ被膜を有する、塩化水素化物の形態 の活性成分を含有する、マイクロカプセルの組成 （比較例） 実施例 ７ ８ ９ １０ １１ ユードラジット NE 30 D／HPMC又はMC＝ 100:30 100:30 100:40 100.40 100:40 被膜適用量(理論値) 20％ 30％ 50％ 60％ 80％ シプロフロキサシンHCl 1470.00 1470.00 1470.00 1470.00 1470.00 PVP 25 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 ユードラジット NE 30 D （乾燥物質） 201.9 302.9 468.75 562.5 750.0 HPMC 3 cp 60.7 91.0 187.50 225.0 300.0 ステアリン酸 マグネシウム 35.4 53.1 93.75 112.5 150.0 Tween 20 2.1 3.1 5.25 6.3 8.4ユードラジット ＮＥ ３０ Ｄ／ＨＰＭＣ被膜を有する、塩化水素化物の形態 の活性成分を含有する、マイクロカプセルの組成 （比較例） 実施例 １２ １３ ユードラジット RL 30 D／クエン酸トリエチル＝ 100:10 100:20 被膜適用量(理論値) 50％ 60％ シプロフロキサシン HCl 1470.00 1470.00 トウモロコシ澱粉(湿) 30.00 30.00 ユードラジット RL 30 D （乾燥物質） 387.55 442.80 クエン酸トリエチル 39.00 88.65 タルク 323.25 368.55ユードラジット Ｅ １２．５を有する、塩化水素化物の形態の 活性成分を含有する、マイクロカプセルの組成 （比較例） 実施例 １４ 被膜適用量(理論値) 50％ シプロフロキサシン HCl 1470.00 トウモロコシ澱粉(湿) 30.00 ユードラジット E 12.5（乾燥物質） 409.50 微結晶セルロース 170.25 ステアリン酸マグネシウム 170.25ユードラジット ＮＥ ３０ Ｄ／ＨＰＭＣ被膜を有する、ベタインの形態の 活性成分を含有する、マイクロカプセルの組成 実施例 １５ １６ １７ １８ １９ ユードラジット NE 30 D／HPMC＝ 100:10 100:20 100:20 100.20 100:30 被膜適用量(理論値) 20％ 15％ 20％ 25％ 20％ シプロフロキサシン 10.000 10.000 10.000 10.000 10.000 PVP 25 0.700 0.700 0.700 0.700 0.700 ユードラジット NE 30 D （乾燥物質） 1.660 1.138 1.517 1.897 1.440 HPMC 3 cp 0.167 0.228 0.304 0.380 0.432 ステアリン酸 マグネシウム 0.298 0.228 0.304 0.380 0.252 Tween 20 0.015 0.012 0.015 0.019 0.015ユードラジット ＮＥ ３０ Ｄ／ＨＰＭＣ被膜を有する、ベタインの形態の 活性成分を含有する、マイクロカプセルの組成 実施例 ２０ ２１ ２２ ２３ ２４ ユードラジット NE 30 D／HPMC＝ 100:40 100:40 100:40 100.40 100:40 被膜適用量(理論値) 20％ 35％ 40％ 50％ 60％ シプロフロキサシン 10.000 10.000 10.000 10.000 10.000 PVC 25 0.700 0.700 0.700 0.700 0.700 ユードラジット NE 30 D （乾燥物質） 1.328 2.324 2.656 0.320 3.984 HPMC 3 cp 0.531 0.929 1.062 1.328 1.593 ステアリン酸 マグネシウム 0.265 0.464 0.530 0.662 0.795 Tween 20 0.015 0.026 0.030 0.038 0.045ユードラジット ＮＥ ３０ Ｄ／ＨＰＭＣ被膜と仕上げ層を有する、 ベタインの形態の活性成分を含有する、マイクロカプセルの組成 実施例 ２５ ユードラジット NE 30 D／HPMC＝ 100:40 被膜適用量(理論値) 20％ シプロフロキサシン 10.000 PVP 25 0.700 ユードラジット NE 30 D（乾燥物質） 1.328 HPMC 3 cp 0.531 ステアリン酸マグネシウム 0.265 Tween 20 0.015 PEG 6000 0.642ユードラジット ＮＥ ３０ Ｄ／ＨＰＭＣ被膜を有する、ベタインの形態の 活性成分を含有する、マイクロカプセルの組成 （崩壊剤を添加した比較例） 実施例 ２６ ２７ ユードラジット NE 30 D／HPMC＝ 100:30 100:30 被膜適用量(理論値) 60％ 60％ シプロフロキサシン 10.000 10.000 PVP 25 0.700 0.700 Ac-Di-Sol 1.000 1.000 ユードラジット NE 30 D（乾燥物質） 4.725 4.725 HPMC 3 cp 1.419 1.419 ステアリン酸マグネシウム 0.828 0.828 Tween 20 0.048 0.048 PEG 6000 - 0.936ユードラジット ＲＬ ３０ Ｄ被膜を有する、ベタインの形態の 活性成分を含有する、マイクロカプセルの組成 実施例 ２８ ２９ ユードラジット RL 30 D／クエン酸トリエチル 100:20 100:10 被膜適用量(理論値) 50％ 60％ シプロフロキサシン 10.000 10.000 PVP 25 0.700 0.700 ユードラジット RL 30 D（乾燥物質） 2.638 3.320 タルク（篩済み） 2.188 2.760 クエン酸トリエチル 0.525 0.340ユードラジット ＲＬ ３０ Ｄ被膜を有する、ベタインの形態の活性成分 を含有する、マイクロカプセルの組成 （崩壊剤を添加した比較例） 実施例 ３０ ３１ ユードラジット RL 30 D／クエン酸トリエチル 100:20 100:20 被膜適用量(理論値) 60％ 60％ シプロフロキサシン 10.000 10.000 PVP 25 0.700 0.700 Ac-Di-Sol 1.000 1.000 ユードラジット RL 30 D（乾燥物質） 3.460 3.460 タルク（篩済み） 2.870 2,870 クエン酸トリエチル 0.690 0.690 PEG 6000 - 0.936実施例３２−３４ シプロフロキサシン サツセイ５００ｍｇ No.３２ No.３３ シプロフロキサシン 500.000 500.000 ポリビニルピロリドン 25 35.00 35.000 ユードラジット NE 30 D 161.200 166.000 HPMC 3 cp 65.000 66.400 ステアリン酸マグネシウム 32.500 33.200 Tween 20 1.300 1.900 マニトール 4050.000 4000.000 アビセル（Avicel) pH 101 400.000 400.000 二酸化チタン 40.000 40.000 HPC-H 微細 50.000 100.000 クエン酸１水和物 5.OOO 5.000 リン酸水素二ナトリウム・２水和物 80.000 80.000 ポリビニルピロリドン 25 200.000 200.000 Tween 20 5.000 5.000 オレンジ香料 275.000 275.000 5900.000 5907.500 ユードラジット NE 30 D/HPM＝100:40; 被膜適用 48.6％ 50％実施例３４ 油状ジュース調合剤中のシプロフロキサシンマイクロカ
プセル （シプロフロキサシン・ジュース５％ ｍ／ｖ １４０
ｍｌを製造するための説明） シプロフロキサシン 7.000 ポリビニルピロリドン 25 0.490 ユードラジット NE 30 D 2.257 HPMC 3 cp 0.910 ステアリン酸マグネシウム 0.455 Tween 20 0.018 ミグリオール（Miglyol) 812 98.214 庶糖、超微細 39.025 リポイド（Lipoid) S 75 1.405 いちご香料 0.156 マイクロカプセル: ユードラジット NE 30 D/HPMC = 100:40; 被膜適用 48.
6％。
プセル （シプロフロキサシン・ジュース５％ ｍ／ｖ １４０
ｍｌを製造するための説明） シプロフロキサシン 7.000 ポリビニルピロリドン 25 0.490 ユードラジット NE 30 D 2.257 HPMC 3 cp 0.910 ステアリン酸マグネシウム 0.455 Tween 20 0.018 ミグリオール（Miglyol) 812 98.214 庶糖、超微細 39.025 リポイド（Lipoid) S 75 1.405 いちご香料 0.156 マイクロカプセル: ユードラジット NE 30 D/HPMC = 100:40; 被膜適用 48.
6％。
【００８８】本発明の特徴及び態様を要約すれば次のと
おりである。
おりである。
【００８９】１．マイクロカプセル化活性成分がその塩
基形の無水物として存在し、カプセル壁がポリメタクリ
ル酸の水不溶性の中性メチル及び／又はエチルエステル
化合物又は四級アンモニウム化合物或いはそれらの混合
物又はエチルセルロースから成り、場合により更に水可
溶性ポリマー、可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｓｅｒ）、湿
潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）及び他の慣用的助
剤を含有することができることを特徴とする、活性成分
の迅速な放出性と高いバイオアベイラビリテイとを有す
るマイクロカプセル化によりフレーバーマスクされた
（ｆｌａｖｏｕｒ−ｍａｓｋｅｄ）活性成分を含有する
薬学的組成物。
基形の無水物として存在し、カプセル壁がポリメタクリ
ル酸の水不溶性の中性メチル及び／又はエチルエステル
化合物又は四級アンモニウム化合物或いはそれらの混合
物又はエチルセルロースから成り、場合により更に水可
溶性ポリマー、可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｓｅｒ）、湿
潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）及び他の慣用的助
剤を含有することができることを特徴とする、活性成分
の迅速な放出性と高いバイオアベイラビリテイとを有す
るマイクロカプセル化によりフレーバーマスクされた
（ｆｌａｖｏｕｒ−ｍａｓｋｅｄ）活性成分を含有する
薬学的組成物。
【００９０】２．該カプセル壁が、ユードラジット（Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ R）Ｅ １２．５、ユードラジット R
ＮＥ ３０Ｄ及び／又はユードラジット R ＲＬ ３０
Ｄ、ユードラジット R ＲＳ ３０Ｄ又はエチルセルロ
ース及びトリエチルシトレート及び場合によりヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを含有する被膜（ｃｏａｔ
ｉｎｇ）からなることを特徴とする第１項の薬学的組成
物。
ｕｄｒａｇｉｔ R）Ｅ １２．５、ユードラジット R
ＮＥ ３０Ｄ及び／又はユードラジット R ＲＬ ３０
Ｄ、ユードラジット R ＲＳ ３０Ｄ又はエチルセルロ
ース及びトリエチルシトレート及び場合によりヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを含有する被膜（ｃｏａｔ
ｉｎｇ）からなることを特徴とする第１項の薬学的組成
物。
【００９１】３．該カプセル壁が、１００重量部のユー
ドラジット R ＮＥ ３０Ｄ及び２０−５０重量部のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、及びもし適当なら
ば慣用的助剤の混合物を含有する被膜からなることを特
徴とする第１項の薬学的組成物。
ドラジット R ＮＥ ３０Ｄ及び２０−５０重量部のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、及びもし適当なら
ば慣用的助剤の混合物を含有する被膜からなることを特
徴とする第１項の薬学的組成物。
【００９２】４．該マイクロカプセルが１０−８００μ
ｍの大きさであることを特徴とする第１項の薬学的組成
物。
ｍの大きさであることを特徴とする第１項の薬学的組成
物。
【００９３】５．該活性成分が抗微生物活性成分である
ことを特徴とする第１項の薬学的組成物。
ことを特徴とする第１項の薬学的組成物。
【００９４】６．該活性成分がナフチリドン−及びキノ
ロンカルボン酸類群からのガイラーゼ（ｇｙｒａｓｅ）
阻害剤であることを特徴とする第１項の薬学的組成物。
ロンカルボン酸類群からのガイラーゼ（ｇｙｒａｓｅ）
阻害剤であることを特徴とする第１項の薬学的組成物。
【００９５】７．該活性成分がシプロフロキサシン（ｃ
ｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）であることを特徴とする第
１項の薬学的組成物。
ｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）であることを特徴とする第
１項の薬学的組成物。
【００９６】８．それらが油状ジユース調製剤として存
在することを特徴とする第１項の薬学的組成物。 ９．それらがサツセイ（ｓａｃｈｅｔ）として存在する
ことを特徴とする第１項の薬学的組成物。
在することを特徴とする第１項の薬学的組成物。 ９．それらがサツセイ（ｓａｃｈｅｔ）として存在する
ことを特徴とする第１項の薬学的組成物。
【００９７】１０．病気の治療のための第１〜１１項の
薬学的組成物。
薬学的組成物。
【００９８】１１．その塩基形の無水物又は水和物とし
て存在する活性成分を湿った状態に顆粒化し、そして活
性成分の湿分含量を０−３０重量％に乾燥することによ
り随意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）調整し、かく得られ
た微顆粒（ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅ）を、水溶性ポリ
マー、可塑剤、湿潤剤及び他の慣用的助剤を含有してい
てもよい、ポリメタクリル酸の中性のメチル及び／又は
エチルエステル化合物又は四級アンモニウム化合物及び
エチルセルロースを基礎とする被膜で被覆し、そして場
合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）活性成分の所望の湿
分含量に乾燥により調整し、かく得られたマイクロカプ
セルを場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）磨き、そし
てもし適当ならばサツセイ（ｓａｃｈｅｔ）又は油状ジ
ュースとして調製することを特徴とする第１項の薬学的
組成物の製造方法。
て存在する活性成分を湿った状態に顆粒化し、そして活
性成分の湿分含量を０−３０重量％に乾燥することによ
り随意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）調整し、かく得られ
た微顆粒（ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅ）を、水溶性ポリ
マー、可塑剤、湿潤剤及び他の慣用的助剤を含有してい
てもよい、ポリメタクリル酸の中性のメチル及び／又は
エチルエステル化合物又は四級アンモニウム化合物及び
エチルセルロースを基礎とする被膜で被覆し、そして場
合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）活性成分の所望の湿
分含量に乾燥により調整し、かく得られたマイクロカプ
セルを場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）磨き、そし
てもし適当ならばサツセイ（ｓａｃｈｅｔ）又は油状ジ
ュースとして調製することを特徴とする第１項の薬学的
組成物の製造方法。
【図１】図１は、カルバウナワックス中の噴霧固形化に
より製造したマイクロカプセルからのシプロフロキサシ
ンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出性を示すグラフである。
より製造したマイクロカプセルからのシプロフロキサシ
ンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出性を示すグラフである。
【図２】図２は、シプロフロキサシンＨＣｌ マイクロ
カプセル、ユードラジット ＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ＝
１０：２０、水和物形態及び無水物形態の放出性を示す
グラフである。
カプセル、ユードラジット ＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ＝
１０：２０、水和物形態及び無水物形態の放出性を示す
グラフである。
【図３】図３は、シプロフロキサシン・ベタイン マイ
クロカプセル、ユードラジットＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ
＝１００：２０、水和物形態及び無水物形態の放出性を
示すグラフである。
クロカプセル、ユードラジットＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ
＝１００：２０、水和物形態及び無水物形態の放出性を
示すグラフである。
【図４】図４は、シプロフロキサシンＨＣｌ マイクロ
カプセル、ユードラジット ＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ＝
１０：４０、水和物形態及び無水物形態の放出性を示す
グラフである。
カプセル、ユードラジット ＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ＝
１０：４０、水和物形態及び無水物形態の放出性を示す
グラフである。
【図５】図５は、シプロフロキサシン・ベタイン マイ
クロカプセル、ユードラジットＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ
＝１００：４０、水和物形態及び無水物形態の放出性を
示すグラフである。
クロカプセル、ユードラジットＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ
＝１００：４０、水和物形態及び無水物形態の放出性を
示すグラフである。
【図６】図６は、シプロフロキサシン・ベタイン マイ
クロカプセル、無水物形態及び油状ジュース／無水物形
態の放出性を示すグラフである。
クロカプセル、無水物形態及び油状ジュース／無水物形
態の放出性を示すグラフである。
【図７】図７は、シプロフロキサシン・ベタイン マイ
クロカプセル、ユードラジットＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ
＝１００：４０、水和物形態、及びシプロフロキサシン
・ベタイン マイクロカプセル、油状ジュース中（ユー
ドラジットＮＥ３０／ＨＰＭＣ＝１００：４０）、水和
物形態の放出性を示すグラフである。
クロカプセル、ユードラジットＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ
＝１００：４０、水和物形態、及びシプロフロキサシン
・ベタイン マイクロカプセル、油状ジュース中（ユー
ドラジットＮＥ３０／ＨＰＭＣ＝１００：４０）、水和
物形態の放出性を示すグラフである。
【図８】図８は、シプロフロキサシン・ベタイン マイ
クロカプセル、ユードラジットＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ
＝１００：４０、無水物形態、及びシプロフロキサシン
・ベタイン マイクロカプセル、油状ジュース中（ユー
ドラジット ＮＥ ３０／ＨＰＭＣ＝１００：４０）、
無水物形態の放出性を示すグラフである。
クロカプセル、ユードラジットＮＥ ３０Ｄ／ＨＰＭＣ
＝１００：４０、無水物形態、及びシプロフロキサシン
・ベタイン マイクロカプセル、油状ジュース中（ユー
ドラジット ＮＥ ３０／ＨＰＭＣ＝１００：４０）、
無水物形態の放出性を示すグラフである。
【図９】図９は、シプロフロキサシン・サツセイの薬力
学的パラメータを示す表である。
学的パラメータを示す表である。
【図１０】図１０は、シプロフロキサシン・油状ジュー
スの薬力学的パラメータを示す表である。
スの薬力学的パラメータを示す表である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラウス・ベンケ 京都府京都市北区紫野下柳町38−３ (72)発明者 ローラント・ルツプ ドイツ連邦共和国デー5653ライヒリンゲン ２・ゾリンガーシユトラーセ18 (72)発明者 マンフレート・ビユヘラー ドイツ連邦共和国デー5063オフエラート ２・ロルケンヘーエ49
Claims (1)
- 【請求項１】 マイクロカプセル化活性成分がその塩基
形の無水物として存在し、カプセル壁がポリメタクリル
酸の水不溶性の中性メチル及び／又はエチルエステル化
合物又は四級アンモニウム化合物或いはそれらの混合物
又はエチルセルロースから成り、場合により更に水可溶
性ポリマー、可塑剤、湿潤剤及び他の慣用的助剤を含有
することができることを特徴とする、活性成分の迅速な
放出性と高いバイオアベイラビリテイとを有するマイク
ロカプセル化によりフレーバーマスクされた（ｆｌａｖ
ｏｕｒ−ｍａｓｋｅｄ）活性成分を含有する薬学的組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4200821A DE4200821A1 (de) | 1992-01-15 | 1992-01-15 | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
| DE4200821.2 | 1992-01-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255072A true JPH05255072A (ja) | 1993-10-05 |
| JP3734279B2 JP3734279B2 (ja) | 2006-01-11 |
Family
ID=6449525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02076193A Expired - Lifetime JP3734279B2 (ja) | 1992-01-15 | 1993-01-14 | フレーバーマスクされた薬学的組成物 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5695784A (ja) |
| EP (1) | EP0551820B1 (ja) |
| JP (1) | JP3734279B2 (ja) |
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