JPH06279274A - 懸濁液徐放性製薬組成物 - Google Patents

懸濁液徐放性製薬組成物

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JPH06279274A
JPH06279274A JP5310680A JP31068093A JPH06279274A JP H06279274 A JPH06279274 A JP H06279274A JP 5310680 A JP5310680 A JP 5310680A JP 31068093 A JP31068093 A JP 31068093A JP H06279274 A JPH06279274 A JP H06279274A
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JP
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naproxen
weight
phthalate
sustained release
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JP5310680A
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Giancarlo Santus
サンタス ジヤンカルロ
Guiseppe Bottoni
ボトニ ジュセッペ
Ettore Bilato
ビラト エットーレ
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Original Assignee
Recordati SA
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 （ａ）ナプロキセン及び賦形剤から成る微粒
子、（ｂ）高分子の親水性及び疎水性物質から成る連続
した４層の被膜（少なくとも第１被膜が予め決められた
放出特性に従い、上記ナプロキセン制御放出を与え
る）、及び（ｃ）液体投与ビヒクルを含むナプロキセン
投与用液体−懸濁徐放性腸溶性製剤。 【効果】 ナプロキセンの経口投与を１日１回の投薬で
行なえ、しかも患者の要求に応じて投薬量を調整でき、
経口摂取を助け、当該薬物の典型的な副作用を最小限に
押さえることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ナプロキセン（ｎａｐ
ｒｏｘｅｎ）投与のための液体状投与形態にある制御放
出性ないし徐放性製剤（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌ
ｅａｓｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕ
ｌａｔｉｏｎｓ）に関する。
【０００２】
【従来の技術】（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２
−ナフタレン酢酸（ナプロキセン、ｎａｐｒｏｘｅｎ、
（Ｓ）−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−α−ｍｅｔｈｙｌ−２−
ｎａｐｈｔａｌｅｎｅａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）は、長
い間知られてきた非ステロイド抗炎症薬であり、鎮痛及
び解熱作用をも有する（米国特許３，９０４，６８２及
び４，００９，１９７）。
【０００３】ナプロキセンの抗炎症及び鎮痛作用によ
り、それは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性
脊椎炎、および痛風関節症（ｇｏｕｔ ａｒｔｈｒｏｐ
ａｔｈｙ）のような種々の形態の関節炎の治療、および
腰部座骨神経痛（ｌｕｍｂａｒｓｃｉａｔｉｃａ）、筋
肉痛、神経痛、根症候群（ｒａｄｉｃｕｌａｒ ｓｙｎ
ｄｒｏｍｅｓ）、関節周囲炎、筋線維膜炎のような関節
外のリウマチの治療に処方されている。
【０００４】治療は一般に、１日当り２５０ｍｇから
１，０００ｍｇの範囲の活性成分を日用量として使用す
ることを包含し、現在投与に使用されている製剤は、錠
剤、カプセル、即時懸濁のための顆粒（経口経路）、坐
薬（直腸経路）、バイアル（筋内注射経路）、ゲル及び
乳濁液（局所経路）を包含する。これら全ての製剤は本
質的に、治療的効果の迅速な開始を確実にするように、
活性成分が体内ですぐに利用されるように設計されてい
る。
【０００５】特に経口投与経路に関しては、この治療的
効果を時間的に延長することの要請により、１日１回の
投与ですむように、薬物制御放出製剤が開発された。
【０００６】１日１回の投与により、治療期間中の患者
が、推奨投与量により良く従うことが実際に知られてい
る。例えば、薬の服用における「患者の忠実さ（ｐａｔ
ｉｅｎｔ ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）」の度合いは、１日
１回服用の場合の８７％から１日４回服用の場合の３９
％にまで変動することが報告されている〔Ｊ．Ａ．Ｃｒ
ａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．（ジェイ．エー．クレイマー
ら），ＪＡＭＡ Ｉｔ．ｅｄ．１，６０１（１９８
９）〕。
【０００７】１日１回の投与に適した製剤の例が報告さ
れているものとしては、活性成分が分散されており、拡
散によって放出されるマトリックスを使用することを記
載している米国特許４，８０３，０７９、並びにすぐに
放出される薬量と遅れて放出される薬量の投与のための
徐放型ペレットの使用を記載した欧州特許ＥＰ４５８，
２４９、およびナプロキセン等の薬剤をゼロオーダーの
速度で徐放出するのに適した固体状投与単位を記載して
いる欧州特許ＥＰ２５０，３７４がある。
【０００８】これら応用全ての主たる欠点は、固体状投
与単位の最終的なサイズにあり、ナプロキセンの場合の
ような高い活性成分量での投薬のためには、特に高重量
と大きいサイズを有する投与形態へと発展する。従っ
て、例えば、米国特許４，８０３，０７９の教示を適用
すると、１，０００ｍｇの活性成分を含む錠剤は、全体
重量が約１，３００ｍｇ、直径が約１５ｍｍ、厚さが約
７ｍｍになるであろう。明らかに、これら性質を有する
投与単位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）は、嚥下困難を有
する患者にとっては重大な投与上の困難を伴う。嚥下困
難は、上記タイプの疾患では、ナプロキセンを使用する
患者集団が一般的に高齢の人から構成されていることを
考慮すると小さな問題ではない。
【０００９】当該システムが製剤を微小単位（顆粒もし
くはペレット）に細分化することを包含する場合であっ
ても、過剰投与（ナプロキセンの場合には過剰投与が麻
痺、胸焼け、消化不良、吐き気、嘔吐を誘発し得る）を
回避する必要性のために、どんな場合にも該微小単位を
容器（例えばゼラチンカプセル）中に収容することが必
要であり、該容器は結果的には上記と同様の大きさ（ｄ
ｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）を有することになり、従って嚥下
の際の問題は解決されないまま残る。
【００１０】ナプロキセンの場合、固体状徐放出性投与
形態の経口投与の他の不利な点は、錠剤もしくはカプセ
ル中に収容されている活性成分が、時として胃腸管の出
血、消化性潰瘍又は大腸炎を生じるかもしれない局所の
胃腸の接触耐性（ｃｏｎｔａｃｔ ｔｏｌｅｒａｎｃ
ｅ）の問題を引き起こし得るという点である。
【００１１】固体状の徐放性投与形態により生ずる問題
の解決法としては、懸濁液の徐放性製剤（ｌｉｑｕｉｄ
−ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅ
ｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の使用がある。
これら製剤の内在的な性質のために、それらは望ましい
放出プロフィールを保証する形態で、特に均質で、懸濁
可能で、且つ味わい良いことも要求され、このため、徐
放性懸濁液が上記の要請を満たすようなサイズの粒子か
ら構成されていることが必要となる。
【００１２】一般に、このような小さなサイズを要請す
ることは、懸濁に影響を与えず、且つ摂取したときに
「砂のような（ｓａｎｄ−ｌｉｋｅ）」感覚を避けるた
め、賦形剤の含有率を低く維持することを意味する。ナ
プロキセンの場合のように、治療条件が高い用量を要求
する場合、微粒子（ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅｓ）中の
高い活性成分含量を維持することも特に必要である。
【００１３】例えば、国際特許出願ＷＯ８９／８４４８
に記載の製剤では、腸溶性の膜で覆われた（ｅｎｔｅｒ
ｉｃ−ｃｏａｔｅｄ）顆粒は、どんな場合でも、直径が
０．５ｍｍを超えてしまい、従って、液体状製剤中に懸
濁させるには全く不適性である。
【００１４】ナプロキセン投与のための懸濁液用にサイ
ズ的に適切な製剤の例は、ベルギー特許ＢＥ９０３，５
４０に記載されており、該特許は、サイズが０．１から
１２５μｍの範囲の粒子からなる徐放性粉末をクレーム
しており、これは、ナプロキセン等のいくつかの薬剤の
液状投与（ｌｉｑｕｉｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏ
ｎ）に使用され得る。
【００１５】同一出願人による米国特許出願第９２８，
６２６号（ＥＰ３５９，１９５に対応）もまた、ナプロ
キセンを投与するために使用できる液状徐放性製薬組成
物のための治療システムを記載している。このシステム
は、微粒子（ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅｓ）からなるも
のであり、該微粒子は、まず徐放特性を微粒子に与える
ｐＨ非感受性の（内層の）被膜で覆われ、続いて種々の
親油性および親水性の物質で交互に覆われており、該微
粒子全体のサイズは、５０から５００μｍである。この
微粒子は、液状投与ビヒクル中で安定な懸濁液を形成す
る。
【００１６】しかしながら、前述の第三者の特許及び出
願の教示内容を適用しても、１日１回の投与でナプロキ
センの治療上有効なレベルを達成可能な懸濁組成物を得
ることができず、更に、上記各特許出願に記載された液
状製剤のいずれも、胃液による溶解という障壁をくぐり
抜けるように設計されたものではない。加えて、前述の
同時係属中の出願９２８，６２６は、ナプロキセンを活
性成分として使用した具体的な実施例を全く記載してお
らず、ナプロキセンの１日１回の投与に適切な、ナプロ
キセン用の液状の徐放製剤や、胃液に耐え得るナプロキ
セン含有液状製剤を具体的には何ら開示していない。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者の研究によれ
ば、特許出願ＥＰ３５９，１９５に記載されている事項
に従って得られるナプロキセン含有粒状物（ｇｒａｎｕ
ｌｅｓ）が、一連の４層のコーティングで被覆され、そ
の際に最初に粒状物に施されるコーティングが常にポリ
エチレングリコールを含有し、同時に最も外側のコーテ
ィングには可塑剤と共にセルロースアセテートフタレー
ト（ＣＡＰ）、または腸溶性コーティングを形成する特
性を有する他の同様なポリマーを含有するようにした場
合には、上述の技術上の問題点を解決できる製剤が得ら
れることが見い出された。
【００１８】従って、本発明の目的は、１日１回のみの
投与で、治療的に活性なナプロキセンの血中レベルを確
保でき、活性成分と胃粘膜との長時間接触により引き起
こされ得る有害な影響を避けるように設計された、懸濁
液形態の徐放性製剤ないし製薬組成物（ｃｏｎｔｒｏｌ
ｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）である。
【００１９】
【課題を解決するための手段】この組成物は、ナプロキ
センと賦形剤との混合物から成ると共にコーティングの
均一な付着乃至形成を可能とする均等に滑らかな表面
（例えば、実質的に球形の表面）を有する多数の微粒子
（ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅｓ）であって、本質的に
（ｉ）エチルセルロース、ジエチルフタレート及びポリ
エチレングリコール、（ｉｉ）メタクリル酸コポリマ
ー、メチルセルロース又はポリビニルピロリドン、（ｉ
ｉｉ）脂肪酸のグリセリド、ワックス等から選ばれる１
種又は２種以上の脂肪物質、及び（ｉｖ）セルロースア
セテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテ
ート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トからそれぞれ成る、一連の積層された４層のコーティ
ングで覆われている微粒子を含むものである。
【００２０】従って、この製剤は、その中に収容される
投与形態の放出特性を保持可能であり、比較的長い時間
安定性を維持する液体投薬製剤とするか、あるいは、必
要な場合に調製され、その後、治療が行われる期間中を
通して安定性を維持する液体製剤とすることができる。
【００２１】本発明により、患者の忠実度（ｐａｔｉｅ
ｎｔ ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）の充分な改善が達成され
るので、投与及び嚥下に対して要請される容易さを維持
しながら、１日の投薬回数を減少できるという利点があ
ることは明らかである。加えて、単に必要とされる懸濁
液の量を測定することにより、投薬量を要求量に調整で
きるので、改善された治療効果を期待することができ
る。最後に、最も外側のコーティングが、胃粘膜に局部
的にナプロキセンが接触することを防ぐので、ナプロキ
センに対する患者の耐性を高め、この結果副作用がより
少なくなる。
【００２２】腸粘膜の細胞に到達するナプロキセンの濃
度は、腸の管腔内の該薬剤の濃度及び該薬剤の粘膜毛細
血管の血漿中濃度に依存する。
【００２３】脆弱な患者の粘液バリアーは幾分欠陥があ
ると一般に信じられている。ナプロキセンは、この障壁
に浸透し、粘膜壁を維持するプロスタグランジンの形成
を阻害し、これによって胃の塩酸由来の水素イオンを漏
出させて戻し、粘膜を損傷させる。
【００２４】上記のことから、分散及び胃及び上部十二
指腸粘膜への局所的接触の問題を回避する薬剤製剤の可
能性が導かれる。このオプションは、低いｐＨでは安定
であり、高い場合（十二指腸）には分解する腸溶性の被
膜により、達成される。従って、腸溶性製剤に対して、
同等の有効性及び改善された上部胃腸管の安全性を期待
することは合理的である。
【００２５】詳細には、本発明は、液状で計量可能な、
腸溶性被覆された徐放性製剤ないし徐放性製薬組成物で
あり、以下を包含する。
【００２６】１）５０〜５００μｍ（好ましくは、９０
〜３００μｍ）の範囲のサイズを有し、長期間、液体中
での懸濁状態を容易に維持できるナプロキセンを徐放出
するための投与形態（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）であ
って、該投与形態は本質的に以下のものから成る： ａ）尖った又は不連続な形態を有さず、その上に均質な
コーティングの形成を可能とし、連続的被覆の再現性と
均一な分布を確実にする実質的に均一な表面を有する微
粒子コア（ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅ ｃｏｒｅｓ）を
形成するように処理された、ナプロキセンと賦形剤との
混合物； ｂ）ｐＨ変化により影響されないバリアーを形成するこ
とを意図し、上記コアに含まれるナプロキセンに徐放特
性を付与する、該微粒子コアに接触する第一コーティン
グ、 ｃ）第一コーティングの表面を被覆する親水性の第二コ
ーティング、 ｄ）第二コーティングの表面を被覆する親油性の第三コ
ーティング、 ｅ）胃液中への溶解には抵抗するが小腸では分解する物
質から成る、「腸溶性」の特徴を有する最も外側のコー
ティング。
【００２７】２）上述の徐放性形態（ｃｏｎｔｒｏｌｌ
ｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｓ）のためのビヒクル
システムは、代替的に以下のものから成る： ａ）必要な場合に製剤を再構成することが可能な、沈殿
防止剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、甘味剤
及び１）に記載の徐放性投与形態からなる乾燥混合物； ｂ）１）に記載の徐放性投与形態が、長時間、懸濁され
最適な放出条件に維持され得る、上述の沈殿防止剤及び
甘味剤の水溶液。
【００２８】本発明によれば、被覆後に５０〜５００μ
ｍ（好ましくは、９０〜３００μｍ）の範囲内のサイズ
を有し、均一な表面、好ましくは殆ど球形の形状、３０
０〜８００ｇ／ｌ（好ましくは５００〜６００ｇ／ｌ）
の範囲の見掛け密度、及び非常に低い破砕性を有する、
高い含有量（重量で、８０〜９０％）の活性成分を含む
粒状物が、米国特許出願９２８，６２６及びＥＰ３５
９，１９５に記載の公知の技術によって、ナプロキセン
と賦形剤とを湿潤混合して得られることが見い出され
た。
【００２９】本発明の目的物である製薬製剤の成分を特
徴づける要素を、以下に記載する。 微粒子コア−１ ａ） ：コアを作るのに使用される賦形
剤は、湿潤混合に一般に使用されるもの、例えば、二塩
基性リン酸カルシウム、ラクトース、ミクロクリスタリ
ンセルロース、デンプン、タルク、糖類、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマ
ー等から選択することができる。混合液体は、水又は水
と混合できる溶媒、例えば、エチルアルコールもしくは
その他一般に使用されるアルコール類、或いは水とアル
コールとの混合物が使用できる。
【００３０】更に開示された発明によると、粒状物（ｇ
ｒａｎｕｌａｔｅ）は次いで、既知のコーティング方法
を用いて、異なる組成のコーティングにより順次コート
される。例として、使用される３つの異なるタイプのコ
ーティングを構成する材料は、以下のように報告されて
いる：放出を制御するコーティング−１ ｂ） ：第１成分であ
るエチルセルロースのようなセルロース誘導体と、第２
成分として、第一コーティングの全成分（溶媒を除く）
の重量に対して、１０〜３０重量％の範囲の量のジエチ
ルフタレートのような可塑化成分とを、ポリエチレング
リコールの存在下に混合する。
【００３１】溶媒を除いた乾燥重量基準で０．１−５重
量％のポリエチレングリコールを、コーティング混合物
に加えることにより、既知の可塑性性質（ｐｌａｓｔｉ
ｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）やナプロキセンの
ような水に容易には溶けない物質の分散乃至拡散に有用
である親水性の性質に加えて、徐放性の性質を担う膜を
生じることが本発明により見い出された。
【００３２】親水性コーティング−１ ｃ）：メタクリ
ル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンのような親水性物質。
【００３３】上記メタクリル酸コポリマーとしては、例
えば、ＥＵＲＡＧＩＴ（商品名、Ｒｏｈｍ Ｔｅｃｈ
Ｉｎｃ．、米国、から市販されている）を挙げることが
できる。これは、ジメチルアミノエチルメタクリレート
及び他の中性メタクリル酸エステルから合成されるコポ
リマーである。該ポリマーは、通常、分子量１００，０
００以上である。
【００３４】化学式は、以下で示される。
【００３５】
【化１】
【００３６】例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔのタイプＥは、
Ｒ1、Ｒ3＝ＣＨ3 、Ｒ2＝ＣＨ2 ＣＨ2 Ｎ（Ｃ
Ｈ3 ）2 、Ｒ4＝ＣＨ3 ，Ｃ4 Ｈ9 である。
【００３７】親油性コーティング−１ ｄ）：炭素数６
〜３２の脂肪酸のモノ−、ジ−もしくはトリグリセリ
ド、カルナウバワックス、蜜蝋、カンデリラワックス、
アルコール（特に炭素数６〜３２のもの）及び脂肪酸
（特に炭素数６〜３２のもの）のような脂肪物質。
【００３８】腸溶性コーティング−１ ｅ）：腸溶性コ
ーティングは、好ましくは、セルロースアセテートフタ
レート、セルロースアセテートトリメリテート又はヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート等を含む。
【００３９】腸溶性コーティング−１ ｅ）を構成する
ものと同じ物質はまた、第二の親水性コーティング１
ｃ）のための成分としても使用され得る。
【００４０】好ましくは、可塑剤が、タイプ１ ｃ）及
び１ ｅ）のコーティング材料に添加される。これらコ
ーティングに対する可塑剤の選択は、それが湿潤プロセ
ス（ｗｅｔ ｐｒｏｃｅｓｓ）に使用されるか、有機溶
媒を使用するプロセスに使用されるかに依存する。クロ
ロホルムのような塩素化溶媒、エタノール、メタノール
もしくはイソプロピルアルコールのようなアルコール、
アセトンもしくはメチルエチルケトンのようなケトン及
び上記溶媒の各種混合物も実際に、水と同じくコーティ
ング用溶媒として使用されることができる。
【００４１】可塑剤としては、例えば、ジエチルフタレ
ート、ジブチルセバケート（ｄｉｂｕｔｙｌ ｓｅｂａ
ｃａｔｅ）、トリアセチン、トリアルキルシトレート、
植物油、アセチル化されたグリセリド、ポリエチレング
リコール又はプロピレングリコールのような使用できる
種々の可塑剤中でも、本発明の目的である組成物のため
に最適なのは、ジエチルフタレートである。
【００４２】ジエチルフタレートのような可塑剤は、全
成分（溶媒を除く）の総重量の１０から３０重量％の範
囲の量でポリマーコーティングに使用するのが好まし
い。
【００４３】ビヒクル−２ａ）及び２ｂ）：上記手順に
よって被覆された粒状物（ｇｒａｎｕｌａｔｅ）は、次
に、ビヒクルと結合させて、必要に応じて即座に懸濁さ
れ得る固体状混合物となるか（２ａ）、すぐにも使用さ
れる懸濁液とされる（２ｂ）。
【００４４】徐放出される活性成分の投薬量を含むコー
トされた微粒子の量に加えて、ビヒクルを構成する成分
は： −沈殿防止及び増粘剤、例えば、セルロースエステル、
微結晶セルロース、アルギン酸誘導体、ポリビニルピロ
リドン誘導体等； −スクロースまたはソルビトールのような糖類； −クエン酸及びクエン酸ナトリウム、グリシン及び塩
酸、リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムのような緩衝
剤； −保存剤及び静菌剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
エステル； −製剤に一般に使用される、種々の香味料及び甘味料。
【００４５】上述の成分に加えて、すぐにも使用に供さ
れる、ビヒクルと結合された投与形態はまた、水又は水
と共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔｓ）例えばグリコー
ル、アルコール及びグリセリンとの混合物をも含む。
【００４６】以下に示す方法、表及び実施例は、本願を
より良く記載すること、及びその利点と有用性を明示す
ることを意図するのみであって、本発明を限定するもの
ではない。
【００４７】
【実施例】実施例１ 微粒子(microgranulate)の製造法 ナプロキセン３，２００ｇ、ポリビニルピロリドン４０
０ｇ及びラクトース４００ｇから成る混合物を、良好な
均質性を確保すべく５分間混合する。２バールの圧力で
噴霧された５００ｍｌの水を、上記混合物に流量３５ｍ
ｌ／分で撹拌下添加する。さらに１０分間混合物を撹拌
し、粒状物(granulate) を球状にする。該球状生成物
を、残留湿度が４−５重量％のレベルに下がるまで、３
５℃の温度制御固定層（temperature-controlled stati
c bed)で、約２時間乾燥する。次いで該球状生成物を、
０．６ｍｍのふるいに掛け、大きさが９０から３００μ
ｍの範囲にあり、且つ、不均一な表面粗さのない球状の
粒子を得る。９０μｍより小さい、又は３００μｍより
大きいサイズの粒状物は分離され、粉砕機(mill)で微粉
砕し、製造サイクルに再利用する。
【００４８】上記微粒子(microgranulate)は、粒度分布
及び密度によって特性づけられる。これら特性は、該微
粒子の表面積の計算に必要である。
【００４９】粒度分布のデータを数学的に処理すること
により、粒度分布のｄg （平均幾何学的直径、mean geo
metric diameter ）及びσg （標準偏差）が計算され
る。そして、ｄｖｓが、ｄg 及びσg から次のようにし
て導き出される： ｌｏｇ ｄｖｓ＝ｌｏｇ ｄg −１．１５１ ｌｏｇ2
σg ここで、ｄｖｓは、直径体積−表面(diameter volume-s
urface) である。
【００５０】表面積は、次式により評価される： 表面積＝６／Ｐg ＊ｄｖｓ ここで、Ｐg は見掛け密
度(apparent density)。
【００５１】表面積値を考慮することにより、微粒子上
へ一定量のコーティングを施すことができる。
【００５２】実施例２ ２バールの圧力下、１５ｍｌ／分の流量で、５００ｍｌ
の噴霧された水を、実施例１と同様にして３，５６０ｇ
のナプロキセン及び４４０ｇのポリビニルピロリドンを
混合して成る混合物に加える。粒状物を球状にし、前述
したように、乾燥してふるい分ける。
【００５３】実施例３ ２バールの圧力下、２０ｍｌ／分の流量で４５０ｍｌの
噴霧された水を、実施例１と同様にして３，２００ｇの
ナプロキセン、４００ｇのポリビニルピロリドン及び４
００ｇの二塩基性リン酸カルシウム二水和物を混合して
成る混合物に加える。次いで、前記と同様にして、粒状
物を球状にし、乾燥してふるい分ける。
【００５４】実施例４ ２バールの圧力下、１５ｍｌ／分の流量で５００ｍｌの
噴霧された水を、実施例１と同様にして３，２００ｇの
ナプロキセン、４００ｇのポリビニルピロリドン、２０
０ｇのラクトース及び２００ｇの二塩基性リン酸カルシ
ウム二水和物を混合して成る混合物に加える。次いで、
前記と同様にして、粒状物を球状にし、乾燥してふるい
分ける。
【００５５】実施例５ 微粒子のコーティング(Coating of Microgranulate) コアに接する第１コーティング 実施例１に記載の手順に従って得られた５００ｇの微粒
子を流動層コーティング装置(fluid-bed coating appar
atus) に入れ、４０−４５℃の温度に加熱された空気を
４０−４５Ｍ3 ／時の速度で吹き込み、１分間乱流撹拌
(turbulence stir) する。微粒子は、下記の組成（重量
％）を有する溶液で、２バールの圧力下、１６ｇ／分の
流量でスプレーされる。
【００５６】 エチルセルロース ３．００ ジエチルフタレート １．００ ポリエチレングリコール ０．１０ エチルアルコール ２１．３５ クロロホルム ７４．５５ コーティングに使用される物質量は、コーティングされ
る表面積と関係がある。例えば、１．６ｇ／ｍ2 の表面
積をコーティングするには、上記溶液５８５ｇがスプレ
ーされ、また表面積２．０ｇ／ｍ2 をコーティングする
には上記溶液７３１ｇを要する。
【００５７】実施例６ また、実施例５に記載されているのと同様の操作手順に
従い、微粒子は、下記の組成（重量％）を有する溶液で
コートすることができる。
【００５８】 エチルセルロース ２．５ ジエチルフタレート １．０ ポリエチレングリコール ０．２ エチルアルコール ９６．３実施例７ 実施例５に記載されているのと同様の操作手順に従い、
微粒子は、下記の組成（重量％）を有する溶液でコート
することができる。
【００５９】 エチルセルロース ３．０ ジエチルフタレート １．０ エチルアルコール ２１．０ クロロホルム ７５．０実施例８ 第２コーティング（親水性コーティング(Hydrophilic C
oating) ） 実施例５に記載した第１コーティングを施すのに使用し
た方法と同一の方法が、親水性コーティングを施す際に
も利用される。下記の組成（重量％）を有する溶液を、
２バールの圧力で、８−１０ｇ／分の流量で施す。
【００６０】 メタクリル酸コポリマー Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ R １２．５ アセトン ３５．０ イソプロピルアルコール ５２．５ 第２コーティングに使用する溶液の量は、第１コーティ
ングに使用した量と関係がある。例えば、１．６ｇ／ｍ
2 の第１コーティングが施される場合、５０ｇの上記溶
液が使用され、２．０ｇ／ｍ2 が使用される場合、上記
溶液６２．４ｇが必要である。
【００６１】実施例９ また、第１コーティングは、下記の組成（重量％）を有
する溶液でコートすることができる。
【００６２】 メチルセルロース ３．０ 水 ９７．０実施例１０ 更に、第２コーティング層に適した他の溶液としては、
下記の組成（重量％）を有する溶液も使用できる。
【００６３】 ポリビニルピロリドン ５．０ 水 ９５．０実施例１１ 第３コーティング（親油性コーティング(Lipophilic Co
ating)） 下記の組成（重量％）の溶液を、実施例５に記載されて
いる第１コーティングについてと同様の圧力及び流量条
件で、第２コーティングに施す。
【００６４】 グリセリルモノステアレート ４．５０ 白みつろう ０．４０ セチルアルコール ０．０５ ステアリルアルコール ０．０５ クロロホルム ８９．６０ メタノール ５．４０ 第３コーティングに使用する溶液の量は、第１コーティ
ングに使用した量と関係がある。例えば、第１コーティ
ングが１．６ｇ／ｍ2 の場合、上記溶液を５７７ｇ使用
し、２．０ｇ／ｍ2 の場合は、上記溶液６９７ｇを要す
る。
【００６５】実施例１２ また、第２コーティングは、下記の組成（重量％）を有
する溶液でコートすることができる。
【００６６】 グリセリルモノステアレート ６．５ クロロホルム ９３．５実施例１３ 更に、第３コーティング層に適した他の溶液としては、
下記の組成（重量％）を有する溶液も使用できる。
【００６７】 みつろう ６．０ イソプロピルアルコール ５．０ クロロホルム ８９．０実施例１４ 更にもう一つの、第３コーティング層に適した溶液とし
ては、下記の組成（重量％）を有する溶液も使用でき
る。
【００６８】 カオメル（ＫａｏｍｅｌR ） ６．０ メチルアルコール ２９．０ クロロホルム ６５．０ 尚、上記カオメル（ＫａｏｍｅｌR ）は、水素化した非
ラウリン性硬化植物油の混合物、特に、部分水素化され
た綿実油及び／又は大豆植物油である。
【００６９】実施例１５ その他に下記の組成（重量％）を有する溶液が使用でき
る。
【００７０】 カルナウバワックス ５．０ クロロホルム ９５．０実施例１６ 第４コーティング（腸溶性コーティング(Enteric Coati
ng) ） 実施例８で記載した第２コーティングを施すのに使用し
たのと同一の方法が、最後の第４腸溶性コーティングに
も利用される（重量％組成）。
【００７１】 セルロースアセテートフタレート ４．０ ジエチルフタレート １．０ アセトン ７１．２ イソプロピルアルコール ２３．８ 第４コーティングに使用する溶液の量は、第１コーティ
ングに使用した量と関係がある。例えば、１．６ｇ／ｍ
2 の第１コーティングが施された場合、１５５ｇの上記
溶液が使用され、２．０ｇ／ｍ2 の場合は上記溶液１９
６ｇを要する。
【００７２】実施例１７ また、第３コーティングは、下記の組成（重量％）を有
する溶液でもコートすることができる。
【００７３】 セルロースアセテートトリメリテート ４．０ (Cellulose acetate trimellitate) ジエチルフタレート １．５ アセトン ７０．０ イソプロピルアルコール ２４．５実施例１８ 更にもう一つの、第４コーティング層に適した溶液とし
ては、下記の組成（重量％）を有する溶液も使用でき
る。
【００７４】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート ４．０ ジエチルフタレート １．０ アセトン ７５．０ イソプロピルアルコール ２０．０実施例１９ 徐放性懸濁液の製造 微結晶セルロース５．５０ｇ、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム０．５０ｇ、クエン酸ナトリウム０．５
０ｇ、クエン酸一水和物０．７５ｇ、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチル０．２５ｇ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロ
ピル０．０６ｇ、塩化ナトリウム０．０５ｇ、グリシル
リジン化アンモニウム０．０２ｇ及び糖６５．７７ｇ
を、０．４ｍｍ平均メッシュ(average mesh)のふるいに
掛けた後、ミキサー造粒機(mixer-granulator)で混合す
る。０．０５ｇの界面活性剤（スパン２０(Span 20) ）
及び０．２０ｇの泡止め剤（ジメチルポリシロキサン）
を５ｍｌの水に分散後、得られた液体を粉末混合物と混
合し、ミキサー造粒機で粒状化する。最後に、一定の湿
度になるまで乾燥し、得られた顆粒を、１．３０ｇのト
ラガカント(tragacanth)及び０．０５ｇのカンキツ属の
粉末状香味料と混合する。
【００７５】実施例１、５、８、１１、１６と同様にし
て得られた２５．０ｇの徐放性ナプロキセン微粒子を、
最終的にビヒクル顆粒(vehicle granulate) と混合して
製剤１００ｇを得る。これは、最終懸濁液１０ｍｌ中、
７５０ｍｇのナプロキセン含量となるのに足る量の水に
容易に懸濁される。
【００７６】実施例２０ インビトロ(In Vitro)放出試験 米国薬局方第２１版(United States Pharmacopoeia Ｅ
ｄ．ＸＸＩ) に記載の装置ＩＩ（パドル(paddle)）を使
用して、下記の組成から成る９００ｍｌのリン酸緩衝液
（ｐＨ＝７．４）中で、５０回転／分の運転条件にて試
験する。
【００７７】 二塩基性リン酸ナトリウム二水和物 １４．４０ｇ 一塩基性リン酸ナトリウム二水和物 ２．９６ｇ 脱塩水 全量を１，０００ｍｌとする量 活性成分濃度は、分光光度法又は３３２ｎｍのＵ．Ｖ．
検出器を用いる高速液体クロマトグラフィーにより測定
される。
【００７８】表１は実施例５及び実施例７によりそれぞ
れ調製された第１コーティングに関してのみ互いに異な
る微粒子から放出されたナプロキセンの割合を示す。条
件は、同等にもかかわらず、第１コーティング（実施例
５）の成分の一つであるポリエチレングリコールの使用
により、２４時間にわたって、ナプロキセン放出の最適
コントロールが得られることが分かる。
【００７９】
【表１】
【００８０】実施例２１ 胃液(Gastric Fluids)に対する抵抗性試験 アメリカ薬局方第２２版第１５８０頁(United States P
harmacopoeia Ｅｄ．ＸＸＩＩ page 1580)に記載され
ている６つの容器の装置(the six vessel apparatus)を
使用して、胃液に対する抵抗性試験を行う。試験は、
０．１Ｎ塩酸７５０ｍｌ中で、３７℃、６０回転／分で
行う。サンプルは、試験の１時間及び２時間後、回収す
る。実施例１、５、８、１１及び１６の記載に従って調
製及びコーティング操作を行ってコーティングした微粒
子を使用し、比較として、腸溶性コーティングを施さな
いエチルセルロースの第１層でコーティングした微粒子
を使用する。ナプロキセン溶解量（％）を、個々に測定
し表２に示す。
【００８１】完全にコーティングした微粒子から得たデ
ータと部分的にコーティングした微粒子から得たデータ
を比較すると、試験した最初の６個のサンプルのどれに
おいても、溶媒中に溶解した薬剤が、導入された投薬量
の１０％を越えていないことを示しており、被試験微粒
子は、上記アメリカ薬局方の腸溶性コーティングの規格
を満足している。
【００８２】これに対して、腸溶性コーティングをして
いない６個のサンプルは、最初の１時間の後でさえ、ア
メリカ薬局方の規格を満たしていない。
【００８３】
【表２】
【００８４】実施例２２ 溶解安定性の経時試験 表３及び表４は、２つの製剤についての、周囲温度での
安定性を示す。該製剤には、実施例１、５、８、１１及
び１６と同様にして調製しコーティングされた微粒子を
含み、該製剤は、被覆される表面積に関して、コーティ
ングする際の材料の量のみが互いに異なる。
【００８５】 表３＝１．６ｇ／ｍ2 、表４＝２．０ｇ／ｍ2 ナプロキセンの放出は、実施例２０に記載されている溶
解方法を使用して、開始時と３０日後において、ＵＶ法
により測定される。
【００８６】
【表３】
【００８７】
【表４】
【００８８】いずれの場合も、製剤が１ヵ月経過後で
も、放出性能が変化しないままであること、被覆される
コーティング量が増加する程（表４）活性成分の放出を
減少させることが明らかである。
【００８９】実施例２３ ビヒクル中での懸濁試験 実施例１９に記載の懸濁液を、３０秒間の撹拌後、メス
シリンダーに注ぎ、全液体の高さに対する透明な液体の
高さを一定時間毎に測定することにより、ビヒクル中で
の懸濁性を試験した。１時間後、全ての粒子は尚、懸濁
状態にあった。２４時間後、透明な液体の高さは、全体
の高さに比べ僅か５％であった。該懸濁組成物は、どの
ような投薬量でも、その内容物は一定不変で均一であ
る。
【００９０】実施例２４ 製剤の生物学的利用能及び治療上の効力 本発明の生物学的利用能及び治療上の効力を試験するた
めに、１回投与を使用し、２種類の期間でクロスオーバ
ーデザインに従い、速度論的試験を行った。
【００９１】この試験は、６人の健康な志願者に対して
行われ、この６人の被験者は、下記に示す組成から成る
実施例１９で調製された液体徐放性ナプロキセン製剤
（Ａ）を、１回投与（７５０ｍｇ）された。
【００９２】 成分 ｍｇ ナプロキセン徐放性微粒子 ２５．００ クエン酸 ０．７５ クエン酸ナトリウム ０．５０ 微結晶セルロース ５．５０ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．５０ トラガカントゴム １．３０ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．２５ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０６ ソルビタンモノラウレート ０．０５ ジメチルポリシロキサン ０．２０ 粉末化カンキツ属香味剤 ０．０５ グリシルリジン化アンモニウム ０．０２ (glycyrrhizinated ammonium) 塩化ナトリウム ０．０５ 糖 ６５．７７ 参考として、下記の組成から成る即時放出(immediate-r
elease) 顆粒状ナプロキセン（Ｂ）を使用した。
【００９３】 成分 ｍｇ ナプロキセン ７５０．０ マンニトール ７５０．０ ポリビニルピロリドン ７５．０ メタクリル酸コポリマー １１２．５ サッカリンナトリウム ５２．５ レモン香味剤 １５０．０ クエン酸 １３０．５ シリカ ７．５ スクロース ２，４６７．５ 血液サンプルを、異なる時間に採血し、ナプロキセンの
血漿濃度を、高速液体クロマトグラフィーで測定した。
表５は、試験で得られた主な薬物動力学的パラメーター
を示す。これらデータから、製剤（Ａ）は、Ｃmax をか
なり減少させ、Ｔmax を延ばすことが分かる。このこと
は、相対的生物学的利用能（Ｆ）は、参考製剤（Ｂ）と
比較して８１％に等しいことを示している。
【００９４】文献値１８μｇ／ｍｌ（〔Clin.Pharm.The
r.31,6 (1982) 〕）は、治療的効力を確実なものにする
ための最小の血漿レベルと考えられており、この値を治
療効果評価のための参考値として用いた。
【００９５】図１は、実測された薬物動力学的パラメー
ターに基づいて計算された、５日間における複数投与後
のシミュレートされた定常状態(simulated steady-stat
e)の血中レベルを示すグラフである。図１から分かるよ
うに、本発明は、１日１回の投与でも、治療的レベルを
保持することができ、初期ピーク効果を押さえることが
できるので、それによるいかなる副作用の発生も最小限
に抑えることができる。
【００９６】
【表５】
【００９７】表５中、 Ｓ．Ｄ．＝標準偏差(Standard deviation) Ｃmax ＝（ピーク濃度）は、薬物が投与後に到達する
最も高い血漿濃度である。
【００９８】Ｔmax ＝（時間濃度）は、Ｃmax 値に達
するまでに必要な時間である。
【００９９】ＡＵＣ0-∞＝（曲線下の面積）は、時間−
濃度プロフィールの全面積を表わし生物学的利用能の尺
度を表わす。
【０１００】２種類の異なる放出形態（Ａ及びＢ）の相
対的生物学的利用能（Ｆ）は、同一投与量及び同一投与
経路を使用する場合、次式により与えられる。
【０１０１】Ｆ（相対的生物学的利用能）＝ＡＵＣ
（Ａ）／ＡＵＣ（Ｂ）＊１００
【図面の簡単な説明】
【図１】実測された薬物動力学的パラメーターに基づい
て計算された、５日間における複数投与後のシミュレー
トされた定常状態(simulated steady-state)の血中レベ
ルを示すグラフである。
フロントページの続き (72)発明者 ジュセッペ ボトニ イタリア 24100 ベルガモ ヴィア ド ン ルイジ グアネラ ５ (72)発明者 エットーレ ビラト イタリア 35121 パドヴァ ヴィア エ ス．マッティア 23

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 懸濁液の形態でナプロキセンの１日１回
    の投与に適した徐放性製剤投与形態であって、 （１）ａ）活性成分としてのナプロキセン及び少なくと
    も１種の賦形剤を含む多数の５０から５００μｍの範囲
    のサイズを有する微粒子（ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅ
    ｓ）であって、コーティングする前には実質的には徐放
    特性を有しない微粒子、 該微粒子を被覆する一連の４層からなる連続的なコーテ
    ィングであって、 ｂ）微粒子に直接施された第一のコーティング、 ｃ）親水性の性質を有する第二のコーティング、 ｄ）親油性の性質を有する第三のコーティング、及び ｅ）腸溶性コーティングの性質を有する第四のコーティ
    ングから構成されている一連のコーティング、及び （２）上記被覆された微粒子を懸濁液の形態で投与する
    のに適したビヒクル、を含有し、 上記第一のコーティングが常にポリエチレングリコール
    を含み、第四のコーティングが常にセルロースアセテー
    トフタレート（ＣＡＰ）又は腸溶性コーティングを構成
    する特性を有する他の同様なポリマーを含むことを特徴
    とする徐放性製剤投与形態。
  2. 【請求項２】 （１）ａ）賦形剤が、二塩基性リン酸カ
    ルシウム、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロー
    ス、デンプン、タルク、糖類、ポリビニルピロリドン及
    びポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーから選
    ばれ、 ｂ）第一のコーティングが、ポリエチレングリコールに
    加えてセルロース誘導体及び可塑剤を含み、 ｃ）第二のコーティングが、可塑剤を伴ったメタクリル
    酸コポリマー、メチルセルロース及びポリビニルピロリ
    ドンから選ばれる物質を含むか、又は第二のコーティン
    グが、セルロースアセテートフタレート、セルロースア
    セテートトリメリテート及びヒドロキシプロピルメチル
    セルロースフタレートから選ばれる物質及び可塑剤を含
    み、 ｄ）第三のコーティングが、脂肪酸のモノ−、ジ−、及
    びトリグリセリド、ワックス、脂肪族アルコール及び脂
    肪酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質を
    含み、 ｅ）第四のコーティングが、セルロースアセテートフタ
    レート、セルロースアセテートトリメリテート及びヒド
    ロキシプロピルメチルセルロースフタレートから選ばれ
    る物質及び可塑剤を含み、 （２）ビヒクルが、沈殿防止剤及び甘味料を含むことを
    特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤投与形態。
  3. 【請求項３】 ａ）賦形剤が、ポリビニルピロリドン、
    ラクトースおよび二塩基性リン酸カルシウムからなる群
    から選ばれ、 ｂ）第一のコーティングが、エチルセルロース、ジエチ
    ルフタレート及びポリエチレングリコールの混合物を含
    み、 ｃ）第二のコーティングが、ジエチルフタレートとメタ
    クリル酸コポリマーとの混合物、メチルセルロース及び
    ポリビニルピロリドンから選ばれる物質を含み、 ｄ）
    第三のコーティングが、脂肪酸のモノ−、ジ−、及びト
    リグリセリド、ワックス、脂肪族アルコール及び脂肪酸
    からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質を含
    み、 ｅ）第四のコーティングが、セルロースアセテートフタ
    レートとジエチルフタレートとの混合物を含み、 （２）ビヒクルが、沈殿防止剤、甘味料、緩衝剤、保存
    剤および香味料を含むことを特徴とする請求項１に記載
    の徐放性製剤投与形態。
  4. 【請求項４】 前記微粒子が、コーティングの前に５０
    重量％を超えるナプロキセン含有量を有し、均質で均一
    に滑らかな表面、実質的に球形の形状、３００から８０
    ０ｇ／ｌの範囲の見掛け密度、及び低い破砕性を有する
    請求項１に記載の徐放性製剤投与形態。
  5. 【請求項５】 第一のコーティングが、溶媒を除いた第
    一のコーティング混合物の全成分の重量の約１０重量％
    から約３０重量％の範囲のジエチルフタレートを含み、
    さらに、溶媒を除いた第一のコーティング混合物の総重
    量の約０．１重量％から約５重量％の範囲のポリエチレ
    ングリコールを含む請求項３に記載の徐放性製剤投与形
    態。
  6. 【請求項６】 親水性の第二のコーティングが、溶媒を
    除いた第二のコーティング混合物の全成分の重量の約１
    ０重量％から約３０重量％の範囲のジエチルフタレート
    を含む請求項３に記載の徐放性製剤投与形態。
  7. 【請求項７】 第四のコーティングが、溶媒を除いた第
    四のコーティング混合物の全成分の重量の約１０重量％
    から約３０重量％の範囲のジエチルフタレートを含む請
    求項３に記載の徐放性製剤投与形態。
  8. 【請求項８】 前記被覆された微粒子が、９０μｍから
    ３００μｍの範囲の大きさを有する請求項１から請求項
    ７のいずれかに記載の徐放性製剤投与形態。
  9. 【請求項９】 前記被覆された微粒子が、水に懸濁さ
    れ、すぐに使用されるための液状投与製剤の形態にある
    請求項１から請求項８のいずれかに記載の徐放性製剤投
    与形態。
  10. 【請求項１０】 前記被覆された微粒子を液体ビビクル
    中に懸濁させた懸濁液が、該微粒子の少なくとも１か月
    間本質的に変化しない放出特性を維持する請求項９に記
    載の製薬組成物。
  11. 【請求項１１】 １回の投与で少なくとも２４時間の間
    １８μｇ／ｍｌよりも高いナプロキセンの血漿中レベル
    を確保する請求項１から請求項１０のいずれかに記載の
    製薬組成物。
JP5310680A 1992-12-11 1993-12-10 懸濁液徐放性製薬組成物 Pending JPH06279274A (ja)

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