JP2719835B2

JP2719835B2 - 液状薬理製剤用制御放出治療システム

Info

Publication number: JP2719835B2
Application number: JP1239815A
Authority: JP
Inventors: サンタスギアンカルロ; ゴルジロベルト
Original assignee: レコルダチエス．エー．，ケミカルアンドファーマシューティカルカンパニー
Priority date: 1988-09-16
Filing date: 1989-09-14
Publication date: 1998-02-25
Anticipated expiration: 2013-02-25
Also published as: CN1041104A; KR900004328A; FI894272A; EP0359195A3; AU4135789A; NO178133C; DK456789A; DE68911439T2; ES2060708T3; CA1338569C; JPH02121918A; KR0133531B1; NO893677L; FI103014B; CN1043508C; NO893677D0; IT1226940B; DE68911439D1; EP0359195A2; AU616562B2

Description

【発明の詳細な説明】慣用の剤形の薬物の投与時には、２回連続して投与さ
れた場合、その間の血中薬物濃度の高低変動が重要とな
る。事実、もしも薬剤が速く吸収され過ぎると血中濃度
が高くなり過ぎ、好ましくない、むしろ有害な副作用に
至る。一方、短い半減期を有する薬物は速く除去され過
ぎるため、頻回の投与を必要とする。いずれの場合も、
治療期間中投与に特別な注意と一定性を必要し、しかも
その条件はいつも容易に得られるわけではないので患者
は注意しなければならない。

このため、製剤の研究に多くの努力が払われ、活性成
分が体内で至適血中濃度で持続する時間を延ばすことを
可能とし、その結果投与回数を減らし且つそれより患者
の治療に対する反応を改善し得る製剤形態を得るべく多
くの努力が払われてきた。

時間的に緩徐で且つ制御された活性成分の放出を可能
とする製剤組成物の調製は、製剤技術の分野ではよく知
られている。活性成分が種々のメカニズムによって緩除
に放出する錠剤、、カプセル、マイクロカプセル、ミク
ロスフェア及び一般の剤形を含む製剤が知られている。

さらに、特に反復投与が必要なとき、治療では経口投
与が最もしばしば用いられ、患者に最も好まれることが
知られている。経口投与のための剤形の内、液体のもの
は、投与量を容易に患者に合わせることができ、特に子
供や老人の患者には受け入れられ易い利点を有する。こ
のような理由で、液体の制御放出剤形が、対応する固体
の制御放出剤形に比して、より有利であると考えられ
る。

制御放出液体製剤組成物は調製上幾つかの問題を有し
ている。

問題の一つは、実際の制御放出形態は、容易に懸濁で
き、且つ液体ビヒクル（vehicle）中で懸濁状態に保た
れるサイズを有する必要がある点にある。さらにビヒク
ル中での不均一な或いは不十分な分散は可能な限り避け
なければならず、又、粗い粒子の固体を含む懸濁液を摂
取するときに感じる不快感（sand effect）も避けるこ
とが好ましい。これは懸濁する形態のサイズを適当に小
さくすることで避けられるが、一方、小さいサイズの粒
子を使用すると、拡散に使われる表面積が増加し、大き
い寸法の剤形に比べ、放出を一定して長期に制御するこ
とが難しくなる。

さらに、含有する薬剤物質の放出特性を長時間維持で
きる制御放出液体製剤を得ることが困難であるという問
題もある。この問題を解決することは、時間的に安定で
ある限り、液体投与形態を使用可能にし且つ使用時に調
製される液体製剤では、一旦投与液体に治療薬を分散さ
せると長時間安定性を保持し得る液体製剤を提供する為
に、商業上および治療上重要である。

上記の全ての困難性は、我々の知るかぎり今日まで僅
かに数種の制御放出液体製剤しか知られておらず、且つ
実際に市販されているのは、その内のただ一つに過ぎな
いという理由の根拠になっている。

公知の制御放出液体製剤の例として、以下の特許に記
載されたものが挙げられる:BE903540,WO85/03000,WO87/
07833,US4221778及びUS4717713。

従って、可能なかぎり予め決められた予定に従って物
質の経時的放出が行われるように、その物質を液体経口
投与形態で投与可能にする製剤が必要となる。この様な
製剤は、投与される活性成分に特有の治療特性に従い調
節され、正確な投与を可能にする均一な性質を有し、且
つ処置の開始後も長時間この性質が選定されたビヒクル
中で変化しないまま維持される必要がある。

本発明は上記の特性を有する液状投与のための制御放
出製剤を得ることを目的とし、我々はそれが可能である
ことを見出だした。この様な製剤は、活性成分（特にテ
オフィリン及びその製剤上許容できる塩）及び適当な賦
形剤を含有する微小粒子を、該微小粒子中に含まれると
同じ活性成分の直ちに使用可能な投与量を含むビヒクル
中に含有し、且つ上記微小粒子が適当に選定された物質
の複数層でコートされていることから本質的になる本明細書中でテオフィリンについて言及するとき、常
に、その薬理的に受容できる全ての塩を含ませるものと
する。

目的の特性を有する製剤を得るためには、一定の放出
を保証できるように、均一なフィルムの形成が可能な表
面を有する微小粒子を得る必要がある。このため、まず
第一に活性成分が粒子化され、その粒子が均一で滑らか
な表面を有する必要がある。さらに最適な懸濁状体を
得、且つ粒子が口蓋に与える不快な影響を減じるため、
コーティングが完了した後のコートされた粒子の最終的
な大きさが50〜500μｍの間にある必要がある。

この様にコートされた微小粒子は、適当な懸濁剤、芳
香剤や添加剤と混合し、水性ビヒクルに懸濁化濃な製剤
を構成して貯蔵する。

或いは、即時使用可能の投与剤形を得るために、コー
トされた微小粒子を懸濁剤、芳香剤、その他の薬剤を含
む適当な液体ビヒクル中に分散させ、分散を維持させ
る。

両製剤は室温で長期間その性質を安定に保ち、数か月
間もその性質を測定できる。

さらに本発明の目的は、上記製剤により遅延効果と共
に迅速な治療反応を得ることを可能とすることにもあ
る。

この様な迅速な反応は、遅延放出剤形と同じ活性成分
の予め決められた量を、制御放出剤形と共に同時に投与
製剤に存在させることで得られる。この量は主に、遅延
放出剤形中に含まれる活性成分の溶解度に関連し、また
ビヒクルとして選ばれた液体に対する活性成分の溶解度
に関連する。この様な量の活性成分は、即席の方法で液
体剤形に溶解又は導入しておくことができる。

活性成分の一部投与量は、このように即時に使用可能
であり、これにより、制御放出剤形がその作用を発揮す
るに必要な時間のギャップを埋めることができる。

本発明は、種々の性質を持つ各種の多様な薬剤に適用
可能であり、特に即席懸濁液の形態のものは、溶液中に
入れると不安定になる傾向のある薬剤に対し有用であ
る。特に活性成分としてテオフィリンを用い、興味ある
結果が得られた。

テオフィリンは長い間、急性又は慢性の気管支収縮症
候群の治療に好ましい薬剤とされてきたが、これを用い
た治療は、症状が消失するまで長期間、一日に頻回投与
を要する。テオフィリンの制御放出をを可能にする製剤
形態は、血中レベルを可能な限り治療濃度に維持し、且
つ毎日の投与回数を減じることで、二重に利点を有す
る。投与回数の減少により、患者の受容性を改善し、さ
らに上記に加えて、個人に合わせた投与量及び使用の実
用性の点で有利である。

従って本発明は詳細には以下の1.1）〜1.3）を備えた
液体形態で投与可能な制御放出治療製剤に係わる。

１） 50〜500μｍの間の大きさを有し、長時間液体中
で容易に懸濁状態を保つことができる、活性成分（特に
テオフィリン）の、以下の1.1）〜1.3）を備えた制御放
出状態。

1.1）連続フイルム層の均一な分布及び再現性を保
証するために必要な、明確な技術的及び形態学的性質を
有する微小粒子核に、賦形剤を用いて適切に変換された
活性成分。即ち、該活性成分に適当な賦形剤を添加して
粒子化し、均一なフィルムの形成が可能な表面を有する
微小粒子を得る。これによって一定の放出を保証でき
る。

1.2） pH変化に反応しない障害を形成する目的で上
記微小粒子核に接触する第一のコーティング。拡散膜と
して作用するこの用な障壁は、核に含まれる薬剤の放出
の調節を可能にし、同時に、予め決められた大きさの限
度をその内部特性により維持することを可能にする。即
ち、第一のコーティングは、下記1.3）の交互層と共
に、薬剤の放出の調節を可能にし、同時に、コートされ
た微小粒子の最終的な大きさを、該コートされた微小粒
子が液体中に容易に懸濁できる範囲内に維持する。

1.3）粒子の大きさを予め決められた限度内に維持
する一方、使用する活性成分の薬理学的性質に適応する
ように層数と連続性を調節できる親水性及び親油性の交
互層を構成する、第一の層を覆う一連の連続コーティン
グ。このようにして治療上の効果が最適化され、同時に
液体ビヒクルに懸濁した時、コートされた微小粒子の完
全な分散が得られる。

２）下記2.1）又は2.2）のいずれかから成る放出形態
のためのビヒクルシステム。

2.1）懸濁剤、甘味剤及び１）記載の制御放出形態
の乾燥混合物とし、使用時に再構成可能な製剤を得る。
このような製剤は、コートされた微小粒子を水性溶剤に
添加後懸濁状態に保ち、又その放出特性を長時間不変に
保つことができる流動学的性質を有する。

2.2）１）に記載の制御放出形態が懸濁され、最適
の放出状態を長時間保つ、上記懸濁剤及び甘味剤の水溶
液。

３）投与時に即時効果を示す治療的投与量を供給する
目的で2.1）混合物に添加され又は2.2）溶質に溶解され
る、プログラムされた量の活性成分。

本発明に従えば、活性成分を公知方法に従い賦形剤と
湿潤混練することにより、活性成分を高度に含有し、最
終のコーティング状態で50〜500μｍ（好ましくは125〜
300μｍ）の大きさを持ち、均一でほぼ球状の表面を有
し、見掛けの密度が300〜800g/l（好ましくは500〜600g
/l）である非常に砕けにくい粒子が、得られることが見
出だされた。

本方法は物理化学的性質及び属する治療分野が共に異
なる活性成分に適用され得る。本製剤は酸性、塩基性又
は中性の種々の活性成分の投与に用いることができる。
例えば、本製剤は抗炎症、抗ヒスタミン、利尿、胃運
動、抗喘息の各薬物に適用され得る。特に本製剤はテオ
フィリンの投与に適する。

使用する賦形剤は、例えば二塩基性リン酸カルシウ
ム、乳糖、微小結晶性セルロース、でんぷん、タルク、
糖、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ビ
ニルアセテート共重合体、リン酸ナトリウム、水素添加
キャスターオイル、クエン酸、酒石酸等の一般に湿潤
混練に通常使用される賦形剤の中から選ぶことができ
る。

混練液は水又は水と混合可能な溶媒、例えばエチルア
ルコール及び他の一般に用いられるアルコール、並びに
水−アルコール混合物が使用できる。

本発明に従えば、次いで粒子を公知のコーティング技
術により異種の組成のフィルムの連続相でコートする。

用いられる３種の異なるタイプのフィルムを形成する
物質の例を以下に挙げる。

粒子上の第一のコーティングヒドロキシプロピルセルロースフタレート、エチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースアセテー
ト、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレ
ート等のセルロース誘導体、又はメチルメタクリレート
等のメタクリル酸及びアクリル酸のエステルの共重合体
から成る第１成分と、水素添加又は部分水素添加綿−、
大豆−、落花生−、キャスター−オイル等から成る第２
成分との種々の割合の混合物に、ジエチルフタレート、
モノグリセリルアセテート、ポリエチレングリコー
ル、アルキルシトレート等の適当な可塑剤を加えたも
の。

連続コーティング親油性成分層６〜32個の炭素原子を有する脂肪酸のモノ−、ジ−、
トリグリセリド、カルナウバワックス、密ロウ、カン
デリラワックス、アルコール、脂肪酸等のような脂肪
性物質。

親水性成分層セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタ
クリル酸エステル、アクリル酸エステル、メチルメタク
リル酸エステルの共重合体等のような、胃抵抗性を有し
又は有しない物質。このタイプのフィルム形成物質に
は、可塑剤を同時に存在させることが有用である。

可塑剤としては、例えばジエチルフタレート、ジブチ
ルセバケート、トリアセチン、トリアルキルシトレー
ト、アセチル化された植物油及びグリセリド、ポリエチ
レングリコール、プロピレングリコール等が使用でき
る。最も適当な可塑剤は、水性溶質中又は有機溶媒又は
これらの混合物を用いて操作するとき使用されるか否か
に依存して選択される。フィルムの溶媒としては、水の
他にクロロホルム等の塩素化溶媒及びエタノール、メタ
ノール、イソプロピルアルコール等のアルコール、アセ
トン、メチルエチルケトン等を用いることができる。

粒子上に沈着する第一の層から成るフィルムコーテ
ィングの後、親油性及び親水性の適当な交互物質から成
る“玉葱状”の１重又は多重の連続した重層をコートす
る。親油性及び親水性の交互層が必要性であり、その配
列順序および数は、投与される活性成分の特性および所
望の放出特性により基本的に決定される。

以下に可能なコーティング配列の幾つかの組合わせ例
を挙げる。

ａ）エチルセルロース及び水素添加キャスターオイ
ルの後、セルロールアセトフタレート及び可塑剤。

ｂ）エチルセルロース及び水素添加キャスターオイ
ルの後、セルロースアセトフタレート及び可塑剤、そ
の後ワックスとセルロースアセトフタレートの交互
層、最後に外層としてセルロースアセトフタレート及
び可塑剤。

ｃ）エチルセルロース及び水素添加キャスターオイ
ルの後、グリセリルモノステアレート、密ロウ、セチ
ルアルコール及びステアリルアルコールの混合物から成
る層、その後セルロースアセトフタレート及び可塑剤
の層。必要ならば親油性及び親水性の層の交互配列を数
回繰返してもよい。

ｄ）エチルセルロース及び水素添加キャスターオイ
ルの後、グリセリルモノステアレート、密ロウ、セチ
ルアルコール及びステアリルアルコールの混合物から成
る層と、セルロースアセトフタレート及び可塑剤の層
との交互層。

ｅ）ａ）、ｂ）及びｃ）の記載と同様のコーティング
配列であり、水素添加キャスターオイルがジエチルア
セトフタレート又は他の可塑剤に置き代ったもの。

本発明に従えば、上記方法に従ってコートされた粒子
は、以下の形態でビヒクルに添加される。

ａ）即時使用可能の懸濁液、ｂ）使用時に即席に懸濁可能な固形混合物。

制御放出活性成分のための投与量を含有するコートさ
れた微小粒子の量に加えて、形態ａ）のビヒクルを構成
する要素は、以下の通りである。

１− 溶液中すぐに吸収される画分を形成する、活性成
分の投与量。

２− セルロースエステル類、微小結晶性セルロー
ス、アルギン酸誘導体、ポリビニルピロリドン誘導体の
ような懸濁及び賦形剤。

３− 蔗糖及びソルビトールのような糖類４− クエン酸及びクエン酸ナトリウム、グリシン及び
塩酸、リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムのような緩
衝剤。

５− ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類のような保存
剤及び制菌剤。

６− サッカリン等のような芳香及び甘味剤。

７− 水、又はグリコール類、アルコール類、グリセリ
ンのような溶媒と水との混合物。

一方、形態ｂ）は、制御放出投与量の活性成分を含有
するコートされた粒子の混合物と、常法に従い粒子化可
能な迅速放出薬剤の画部及び上記２−乃至６−に述べた
賦形剤の混合物とから成る。

特に、即席懸濁液ｂ）の製剤形態の目的は、水性溶質
中では治療に使用を予定する時に化学的安定性の問題が
ある活性成分に対しビヒクル溶質の使用を可能にするこ
とにある。

我々は以下に方法、表及び実施例を挙げるが、これら
は本発明及びその利点と適用可能性をより良く説明する
ためのものであり、これにより本発明を限定するもので
はない。このような実施例が、ある知られた薬剤のみに
対するものであっても、本発明は、同様の又は異なる構
造の種々の活性成分に適用できることが明らかである。

実施例１ A.微小粒子の調製活性成分及び賦形剤を混練容器に入れ、粉末を充分な
時間混合して均一な混合物を得、次いで混練液を加え
る。

均一な粉末混合物に、液体をノズルを通じ噴霧するこ
とにより分散させる。このノズルは、0.5〜6Barの間で
変化する噴霧圧力及び用いられる湿潤化溶液のタイプに
共に応じて、直径を0.5〜2mmの間で変化させることがで
きる。

ノズルの大きさを変えることにより、より細分化され
た噴霧が可能となり、これにより要求に応じて湿潤化ス
テップに於ける液体の分散を調節できる。

湿潤化のための液体はペリスタルチックポンプ又は
類似のシステムを用いて、選定される液体に応じて20〜
80ml/minの間の流量で、また、粉末混合物中に液体が均
一に分散するような速度で、分散ノズルに送られる。

湿潤化の最後に、操作条件及び先行するステップで用
いた物質に応じて、５〜20分間マスを混合し続け、球状
の粒子を作る。球の形成が終了したら、既知の技術に従
いスタティックオーブン（static oven）又は流動床
で生成物を乾燥する。この様にして、活性成分を高度に
含有し、50〜500μｍの大きさを有し、鋭利な又は不連
続な表面の無い回転楕円体の、フイルムコーティング
可能な粒子を得る。50μｍ以下の粉末部分及び500μｍ
以上の粗い部分を分離し、製粉機を用いて粉砕し、連続
の操作で再び用いた。上記の方法で得られた粒子100gの
組成例を以下に示す。

成分重量（ｇ）ａ）テオフィリン 80 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 10 タルク 5 ポリビニルピロリドンビニルアセテート 5 ｂ）水和微細化テオフィリン 24 微小結晶性セルロース 15 コーンスターチ 15 乳糖 39 ポリビニルピロリドン 7 ｃ）微細化ケトロラック（ketorolac） 2 微小結晶性セルロース 15 コーンスターチ 15 乳糖 58 ポリビニルピロリドン 10 ｄ）水和微細化テオフィリン 80 水素添加キャスター−オイル 10 タルク 5 ポリビニルピロリドンビニルアセテート 5 ｅ）無水微細化テオフィリン 80 クエン酸−水和物 9.6 二塩基性リン酸ナトリウム二水和物 0.4 タルク 2.5 ポリビニルピロリドンビニルアセテート 7.5 B.微小粒子のフィルムコーティングフィルムコーティングにあたっては、既知の方法、
例えば通常のパン（pan）、流動床システム及び他の同
様の方法等を用いることができる。

コーティング物質はフィルム形成物質を有機溶媒に溶
解し、または物質の水性分散液を用い、又は溶融状態の
物質を直接用い、被覆することができる。

コーティング層組成物の例として100mlのフィルム形
成溶液を、以下に幾つか挙げる。

ａ）粒子に接触する、最初のフイルム形成コーティング成分エチルセルロース 1g 水素添加キャスターオイル 4g クロロホルム 65ml エタノール 35ml 又はエチルセルロース 4g ジエチルフタレート 1g クロロホルム 65ml 95％エタノール 35ml 又はエチルセルロース 4g 水素添加キャスターオイル 1g クロロホルム 65ml 95％エタノール 35ml ｂ）親水性フイルムコーティング成分セルロースアセトフタレート 5g ジエチルフタレート 1.25g アセトン 75ml イソプロパノール 25ml ｃ）親油性フイルムコーティング成分グリセリルモノステアレート 9g 白ロウ 0.8g セチルアルコール 0.1g ステアリルアルコール 0.1g クロロホルム 90ml メタノール 10ml フィルムの形成方法粒子球を、1.2mmノズルを有し、予め35℃に暖めてお
いたグラット流動床装置（Glatt fluid bed apparatu
s）に入れる。コーティング溶液ａ）をペリスタルチッ
クポンプでノズルに供給し、一定の流量を保ちなが
ら、2Barの圧力で送られた空気がより噴霧する。溶液
ａ）によるコーティングが終了したら、溶液ｂ）及び
ｃ）を用いた連続の交互層コーティングを、同様の方法
で行う。所望の放出及び活性成分の特性により必要なら
ば、溶液ｂ）及びｃ）の物質によりフィルミングを数回
繰り返してもよい。

一般に、最終のコーティング層は溶液ｂ）から成る。
最終の層のフィルミングが完了した後、コートされた粒
子を例えばグラット（Glatt）中に40℃で少なくとも30
分保持し、乾燥し、コートされた生成物を液体ビヒクル
に分散させるべくする。

C.即時使用の液体製剤の調製調製に必要な水量で、保存剤を溶解し、構造形成物質
を分散させて膨潤させ、その後、即時投与量を構成する
活性成分と、必要に応じて賦形剤及び甘味剤を加える。
活性成分を含有する放出制御粒子及び緩衝液を加えた
後、芳香剤を加え、全量を目的の容量にする。

以下に、3gの無水テオフィリンに対応する投与液体10
0mlの調製組成例を挙げる。

成分投与量テオフィリン（即時投与量） 0.6g コートされた粒子（遅延投与量）の無水テオフィリン相当量 2.4g 微小粒子セルロース 2.0g カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.26g ヒドロキシエチルセルロース 0.05g 蔗糖 14.00g サッカリンナトリウム 0.10g メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸 0.15g プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸 0.05g グリココール 0.73g 1N塩酸 1.2ml ミント−アルチチョーク芳香 0.5g 水全量100mlとする。

実施例２再構成用の液体製剤の調製。100mlの用時懸濁液の組
成例を以下に記す。

成分投与量（ｇ）テオフィリン（即時投与量） 0.60 コートされた粒子（遅延投与量）の無水テオフィリン相当量 2.40 アルギン酸ナトリウム 1.00 クエン酸 0.22 クエン酸 0.41 サッカリンナトリウム 0.20 メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム 0.15 プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム0.05 オレンジ芳香粉末 0.10 蔗糖 14.00 実施例１の方法で調製され、実施例１のＢの方法に従
い連続フイルム層でコートされた除放性粒子を、即時放
出部分を構成する粒子と、適当な割合で混合する。後者
はテオフィリン、蔗糖、アルギン酸ナトリウム、サッカ
リンナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、メ
チル−及びプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウ
ムから成る混合物を水中で混練して調製する。0.300mm
メッシュの篩で粒子化した後、生成物を一定の湿気含量
まで乾燥し、その後芳香粉末と混合する。

放出の制御放出の制御は、パウダーアパレイタスII（powder a
pparatus II（paddle））（United States Pharmacopea
XXI Ed.記載）を使用し、以下の組成を有する900mlの
リン酸緩衝液（pH7.4）を用いて50r/minで操作し行う。

二塩基性リン酸ナトリウム二水和物 14.40g 一塩基性リン酸ナトリウム二水和物 2.96g 脱塩水全量1000mlとする。

放出活性成分の測定は、分光測光またはHPLCにより、
既知の方法に従って行う。

放出試験は、タイプと組成の異なるフィルム被膜を持
つ微小粒子につき、種々の測定される活性成分が溶液の
飽和限度に達しない量を用いて行う（sink conditio
n）。

種々のタイプのフィルムコーティングを調製し、イ
ンビトロの溶解試験に供する。

以下の溶解に関する表は、可能なフィルムコーティ
ングの選択に関する本発明の利点を示す。

第一の被覆層の厚みが厚いほど、薬物の放出は低下す
る。

コートされる粒子の直径が小さくなるため、（Ｆ）の
場合は、（Ｇ）の場合と比較して放出値を得るために
は、コートされた微小粒子の予め決められた大きさの限
界を越えて多量のワックス（粒子の全重量の50〜60％）
を配分する必要がある。

完全多層コーティング（Ｅ）は、粒子の大きさを小さ
く保つ一方、粒子の大きな表面積にもかかわらず放出を
遅延する効率を維持するという利点を有する。

親水性及び親油性の層を交互にすることにより、有利
に溶解の速度を変化させることができ、又速度を時間的
に、より一定にすることができる。

第５表は、異なる物理化学的性質をもつ物質に対し形
成される多層フィルムの使用可能性を示す。

放出試験は、溶媒の飽和限界に達しない量で（sink c
ondition）、即時投与量として20％のテオフィリンを含
有する適当な芳香化ビヒクルに懸濁したフィルム被膜さ
れた微小粒子についても行った。インビトロでの溶解試
験のために、主に２つのパラメーター、即ち微小粒子の
組成及びコーティングのタイプを考慮して、種々のタイ
プの製剤が調製され。第６表に幾つかの例を報告する。
これらは全て、活性成分の放出を調節する第一フィルム
コーティングの後、親水性及び親油性の５つの層が交
互にコーティングされている。

Ａ＝無コーティングの微小粒子Ｓ＝テオフィリン、リン酸カルシウム、タルク、ポリビ
ニルピロリドン、ビニルアセテートの混合物を含有し、
エチルセルロース及びジエチルフタレートから成る最
初の層及び５つの異なる親油性と親水性の一連の互層に
よりコートされた微小粒子。

Ｔ＝テオフィリン、水素添加キャスターオイル、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ビニルアセテートの混合物
を含有し、エチルセルロース及びジエチルフタレートか
ら成る最初の層及び５つの異なる親油性と親水性の一連
の互層によりコートされた微小粒子。

Ｕ＝テオフィリン、リン酸カルシウム、タルク、ポリビ
ニルピロリドン、ビニルアセテートの混合物を含有し、
エチルセルロース及び水素添加キャスターオイルか
ら成る最初の層及び５つの異なる親油性と親水性の一連
の互層によりコートされた微小粒子。

Ｖ＝テオフィリン、クエン酸、リン酸ナトリウム、タル
ク、ポラビニルピロリドン、ビニルアセテートの混合物
を含有し、エチルセルロース及びジエチルフタレートか
ら成る最初の層及び５つの異なる親油性と親水性の一連
の互層によりコートされた微小粒子。

第６表のデータは、いかにして粒子のコーティングに
より活性成分の放出を調節できるかを示す。

安定性安定性の制御は、実施例１（即時使用の液体製剤）及
び実施例２（液体形態に再構成される製剤）の方法に従
い調製された製剤の、経時的変化を評価して行った。

放出の制御に関する項の前記記述に従って行われた溶
解試験により、薬剤の放出特性の時間的な安定性を評価
した。

相対的バイオアベイラビリティーの制御第６表のテオフィリン製剤の相対的バイオアベイラビ
リティーを、ビーグル犬で行った薬物動態の研究により
評価した。体重12〜14kgの雌雄の犬に、各々300mgの活
性成分を含有する液体テオフィリン製剤を単回経口投与
し、２つの交叉型試験を行った。錠剤の制御放出テオフ
ィリン製剤（THEO−DUR^R、米国のキー・ファーマシュー
ティカルズ・インコーポレーテッド（Key Pharmaceutic
als.,Inc）製）を対照標準として用いた。投与の０、0.
5、1.0、1.5、２、３、４、６、８、11、24、28、32時
間後に血液試料を採取し、これをHPLC法で分析し、血漿
中のテオフィリン濃度を定量した。バイオアベイラビリ
ティーパラメーターを第８表及び第９表に要約する。
製剤及び標準について、血漿中濃度／時間曲線下の０〜
32時間の間の面積（AUC_0-32）、最高濃度に至る時間（T
max）及び最高濃度（Cmax）の平均を示す。S.E.は標準
誤差、CVは平均の変動係数を示す。

表中のデータは、製剤の組成の適当な変化により、活
性成分の良好なバイオアベイラビリティーが得られ、こ
れは、良く知られた治療特性を有する同一の活性成分の
固形製剤に少なくとも匹敵することを示す。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（１）コートされた制御放出微小粒子及び（２）液状投与のためのビヒクルを含む液状投与のための制御放出製剤であって、該コートされた制御放出微小粒子が、（1.1）活性成分及び賦形剤を含有し、コートされる前
に均一で滑らかな表面を有し、制御放出特性を有しない
微小粒子、（1.2）該微小粒子と接触し、pH変化に非感受性であっ
て、拡散膜として作用する障壁を形成し、活性成分の放
出の調節を可能とする第１のコーティング、及び（1.3）親水性及び親油性の交互層を構成する、第１の
コーティングを覆う一連の連続コーティングからなり、上記の少なくとも３層のコーティングによって、予め定
められたときに微小粒子に含まれる活性成分の制御され
た放出を可能にし、コートされた微小粒子の液体への完
全な分散と更に放出特性の長時間の維持とを確保し、該コートされた微小粒子が、液体中に容易に懸濁できる
大きさを有し、更に、上記ビヒクルが、添加剤と共に、コートされた制
御放出微小粒子に含まれるものと同一の即時に役立つ量
の活性成分を含有することを特徴とする制御放出製剤。
【請求項２】使用される活性成分がテオフィリン及び／
又はその製剤上許容される塩であることを特徴とする、
請求項１に記載の制御放出製剤。
【請求項３】（1.1）中の微小粒子が活性成分を高度に
含有し、均一で滑らかな表面を有し、ほぼ球形の形状を
有し、見掛けの密度が300〜800g/lの間にあり、低破砕
性を有することを特徴とする請求項１に記載の制御放出
製剤。
【請求項４】（1.2）中の第１のコーティングの物質
が、（ｉ）セルロース誘導体またはアクリル酸及びメタ
クリル酸の誘導体から選ばれる第１成分と（ii）水素添
加もしくは部分的水素添加植物オイル又は他の適当な可
塑剤からなる第２成分との、種々の割合の混合物からな
ることを特徴とする、請求項１に記載の制御放出製剤。
【請求項５】２つの成分の混合比が相互に20〜80％の間
で変化可能なことを特徴とする、請求項４に記載の制御
放出製剤。
【請求項６】（1.3）中の親水性の性質を有する層を構
成する物質が、セルロースから誘導されるポリマー及び
アクリル酸及びメタクリル酸から誘導されるポリマーか
ら選択されることを特徴とする、請求項１に記載の制御
放出製剤。
【請求項７】（1.3）中の親水性の性質を有する層を構
成する物質が可塑剤の存在下で使用されることを特徴と
する、請求項６に記載の制御放出製剤。
【請求項８】親油性の性質を有する層を構成する物質
が、脂肪酸モノ−、ジ−、トリグリセリド、ワックス、
脂肪族アルコール、脂肪酸のような脂質から選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の制御放出製剤。
【請求項９】親水性及び親油性の性質を有する層が交互
に分布し、その配列と数が、選定された活性成分の拡散
性及び物理化学的性質に依存することを特徴とする、請
求項１又は６〜８のいずれかに記載の制御放出製剤。
【請求項１０】コートされた微小粒子が50〜500μｍの
間の大きさを有することを特徴とする、請求項１〜９の
いずれかに記載の制御放出製剤。
【請求項１１】コートされた微小粒子が125〜250μｍの
間の大きさを有することを特徴とする、請求項１〜９の
いずれかに記載の制御放出製剤。
【請求項１２】該ビヒクルが、即時使用可能な投与量の
活性成分に加え、懸濁剤、賦形剤、甘味剤、緩衝剤、保
存剤及び芳香剤を含有することを特徴とする、請求項１
に記載の制御放出製剤。
【請求項１３】製剤の成分（１）及び成分（２）からな
る混合物が、即時使用可能な液体投与製剤を得るために
水又は水と水溶性溶媒との混合物に懸濁されることを特
徴とする請求項１〜11のいずれかに記載の制御放出製
剤。
【請求項１４】製剤の成分（１）及び成分（２）からな
る混合物が、治療時に水性溶媒に懸濁可能な即席製剤を
構成することを特徴とする、請求項１〜12のいずれかに
記載の制御放出製剤。
【請求項１５】即席に懸濁可能な固体混合物から構成さ
れる製剤が、特に水性媒体中で不安定な活性成分に対し
て適用されることを特徴とする、請求項14に記載の制御
放出製剤。
【請求項１６】予め成分を調整した後、酸性、塩基性又
は中性の活性成分の投与に適用されることを特徴とす
る、請求項１〜15のいずれかに記載の制御放出製剤。
【請求項１７】該微小粒子を、湿潤混練することによっ
て製造し、該コーティングを流動床システムによって施すことを特
徴とする、請求項１に記載の制御放出製剤。
【請求項１８】コートされた制御放出微小粒子を含む液
状投与のための制御放出製剤であって、該コートされた
制御放出微小粒子が、（1.1）活性成分及び賦形剤を含有し、コートされる前
に均一で滑らかな表面を有し、制御放出特性を有しない
微小粒子、（1.2）該微小粒子と接触し、pH変化に非感受性であっ
て、拡散膜として作用する障壁を形成し、活性成分の放
出の調節を可能とする第１のコーティング、及び（1.3）親水性及び親油性の交互層を構成する、第１の
コーティングを覆う一連の連続コーティングからなり、上記の少なくとも３層のコーティングによって、予め定
められたときに微小粒子に含まれる活性成分の制御され
た放出を可能にし、コートされた微小粒子の液体への完
全な分散と更に放出特性の長時間の維持とを確保し、該コートされた微小粒子が、液体中に容易に懸濁できる
大きさを有する制御放出製剤。
【請求項１９】更に、ビヒクルを含有し、該ビヒクル
が、添加剤と共に、該コートされた微小粒子に含まれる
ものと同一の活性成分を、治療を必要とする患者に当該
制御放出製剤を投与した場合に該活性成分の即時の治療
効果を与えるような量で含むことを特徴とする、請求項
18に記載の制御放出製剤。