KR910004595B1 - 작용 지속형 피나시딜 제제의 제조방법 - Google Patents

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작용 지속형 피나시딜 제제의 제조방법

제 1 도는 속방성(速放性)성분(피나시딜 : 10㎎)을 고혈압환자 5명에게 투여하여 관찰한 피나시딜의 혈중농도와 강압도(降壓度△ MBP)와의 관계를 5명의 평균치로 나타낸 것이다. 세로축은 피나시딜의 혈중 농도 또는 △ MBP를, 가로축은 시간(hr)을 나타낸다.

제 2 도는 속방성 성분(피나시딜 : 20㎎)을 고혈압환자 5명에게 투여하여 관찰한 피나시딜의 혈중 농도와 강압도(△ MBP)와의 관계를 5명의 평균치로 나타낸 것이다. 세로축은 피나시딜의 혈중 농도 또는 △ MBP를, 가로축은 시간(hr)을 나타낸다.

제 3 도의 각 그래프 a∼j는 각 그래프에 표시된 각종 배합 비율을 가진 작용 지속형 제제(피나시딜 총량 : 10㎎) 투여시 예상되는 혈중 농도 곡선과 그의 최고치를 나타낸 것이다. 각 그래프에 있어서 세로축은 피나시딜의 혈중 농도를, 가로축은 시간(hr)을 나타낸다.

제 4 도의 각 그래프 a∼j는 피나시딜의 최대 혈중 농도가 10ng/ml에 달했을 때의 피나시딜의 허용 최대 투여량(1회 투여량)을 대응 혈중 농도 곡선 및 혈중 농도가 최소 유효 농도(20ng/ml)이상으로 유지되는 시간과 함께 각종 배합 비율의 제제간에 비교하여 나타낸 것이다.

제 5 도는 각 그래프 a∼j는 각종 배합 비율간의 3가지 투여량(12.5㎎,25㎎ 또는 50㎎)에 따른 예상 혈중 농도를 나타낸다. 세로축은 피나시딜의 혈중 농도를, 가로축은 시간(hr)을 나타낸다.

제 6 도는 속방성 성분 또는 작용 지속형 성분을 4명의 건강한 성인에게 피나시딜로서 20㎎의 투여량으로 투여했을 때 관찰되는 피나시딜의 혈중 농도와 강압도(△ MBP)와의 관게를 4명의 평균치로 나타낸 것이다. 도면에서 점선으로 표시된 곡선은 속방성 성분의 경우이고 실선으로 표시된 곡선은 작용 지속형 제제의 경우이다. 세로측은 피나시딜의 혈중 농도 또는 △ MBP를 가로축은 시간을 나타낸다.

제 7,8 및 9 도는 각각 제 2 액(JPX)중에서의 성분 A, B 및 C, 성분 D, E 및 F, 및 G, H 및 I의 용해 곡선을 나타낸다. 세로축은 피나시딜의 용해율을, 가로축은 시간을 나타낸다.

제 10 도는 제 2 액중에 담근지 1시간 또는 6시간 경과후의 성분 J∼O의 용해율을 나타낸다. 상위 J∼O 그룹은 담근지 6시간후의 용해율을, 하위 J∼O그룹은 담근지 1시간후의 용해율을 각각 나타낸다. 세로축은 용해율을, 기로축은 각 성분내의 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC)/메틸셀룰로오즈(MC)비율을 나타낸다.

제 11 도는 제 2 액중에서의 제제 P`, Q` 및 R`의 용해 곡선을 나타낸다. 세로축은 용해율을, 가로축은 시간(hr)을 나타낸다.

제 12, 13, 14 및 15 도는 제 1 액 및 제 2 액(JPX)내에서의 각 성분 B`, E`, H` 및 S의 용해곡선을 나타낸다. 도면에서 하위 곡선은 제 1 액내에서의 시간에 따른 각 성분의 용해곡선을 나타내고 상위 곡선은 제 2 액내에서의 경우를 나타낸다. 세로축은 용해율을, 가로축은 시간(hr)을 나타낸다.

제 16 도의 그래프 a, b 및 c의 실선으로 표시된 곡선은 각각 속방성 과립. 서방성(徐放性) 과립 및 다층 과립을 피나시딜로서 20㎎의 투여량으로 투여한 후의 혈중 농도를 나타낸다. 점선으로 표시된 곡선은 도면 a 및 b의 곡선을 비례 계산하여 얻은 예상 혈중 농도를 나타낸다. 세로축 및 가로축은 각각 피나시딜의 혈중 농도 및 시간(hr)을 나타낸다.

본 발명은 조제학적 제제의 제조방법에 관한 것이며 피나시딜(N″-시아노-N-4-피리딜-N″-1,2,2-트리메틸프로필구아니딘)을 함유하는 신규의 지연성(遲延性) 제제를 제공한다.

어떤 약제의 효과를 지속시키기 위해 하기의 두부류로 크게 나눌 수 있는 여러 방법이 시도되었다 : a) 활성 성분을 서서히 방출하는 단일상 구조(예 서방형(徐放型)) b) 일부는 속방형이고 다른 하나는 지방형(遲放型)인 이중상 제제(예 작용 지속형).

본 발명의 제제는 b) 형에 속한다. 일반적인 약제를 지연성 제제화하기 위해서는 약제의 물리 화학적 성질뿐 아니라 생물학적 성질 또는 조제학적 성질을 검사해야 한다. 그다음 검사된 성질에 따라 다양한 조제학적 제제 기술중에서 그 약제에 적당한 방법을 선택한다.

작용 지속형 경궁 항생물질 제제인 L-케플렉스

(L-keflex

)는 두가지 성분, 즉 나(裸)과립(속방형) 및 장용성(腸溶性) 과립(지방성)으로 이루어져 있다. 이 제제에 있어서 장용성 코팅 과립은 약제의 장흡수를 지연시켜서 제제의 작용지속 효과를 일으킨다.[미합중국 특허 제4250166호(일본 특허 공보 제 55-47611호)에 기재].

기타의 경우, 폐질환 치료용으로 사용되는 테오필린 함유 단일상 구조 작용 지속성 과립 제제가 일본 특허 공보 제55-153715호에 기재되어 있다. 테오필린 제제는 활성 성분으로서의 테오필린, 고릅 지방산 금속염 및 에틸 셀룰로오즈를 일정비로 함유하는 지방형 제제이며 활성 성분을 중간 정도로 방출한다.

본 발명은 피나시딜을 함유하는 신규의 작용 지속형 제제, 더욱 특히 속방성 성분 및 서방성 성분으로 구성된 혼합 제제에 관한 것이다. 본 발명은 안전하고 편리하게 사용할 수 있는 작용 지속형 피나시딜 제제를 제공한다.

피나시딜은 신규하고 유력한 혈압 강하제이다. 그러나, 너무 빠르게 배설되어 혈압 강하작용을 보이며 경우에 따라 부작용을 동반하는 단점이 있다. 그리하여 본 발명에서는 어느 정도의 피나시딜을 투여했을 때 그러한 비바람직한 부작용을 일으키는가를 조사하기 위해 소수의 고혈압환자에게 다양한 투여량의 피나시딜을 투여했다. 연구중, 충분한 치료 시간을 지속시키기 위해 보다 많이 투여하면 대개 부작용(예 두통)이 유발됨이 발견되었고 또한 혈압 강하 작용의 지속 및 부작용의 유발이 피나시딜의 혈중 농도에 의해 크게 좌우됨이 추정되었다. 이와 관련하여, 본 발명자는 시험자에게 피나시딜을 투여함으로써 혈압 강하 작용을 발휘하기 위한 피나시딜의 최소 혈중 농도 및 부작용을 회피할 수 있는 최대 혈중 농도를 구하였다. 본 실험에 있어서, 피나시딜을 고혈압 환자에게 투여할 때는 피나시딜의 혈중 농도를 최소 유효 농도 내지 최대 안전 농도의 범위(이후에는 "치료 범위"라 한다)내로 유지시켜야 한다.

식사후 피나시딜을 투여할 경우 혈중 농도는 급격히 상승하며 투여후 1∼3시간 이내에 최대 농도에 달하며, 그 후 생물학적 반감기 1∼2시간내에 배설된다. 부작용을 회피하는 한도내에서 피나시딜(제제화 하지 않은)을 최대량 투여할 경우에도 유효 혈중 농도는 단지 약 6시간 동안만 유지된다. 그러므로, 나 피나시딜 제제는 1일 3 또는 4회 투여해야만 한다 ; 환자에게 이렇게 날마다 빈번하여 투여하는 것은 매우 불편하다. 이러한 장기간의 투여 및 빈번한 투여를 필요로 하는 불가피한 상태하에서 환자는 때때로 예정된 복용시간을 무시하고 복용을 하지 않는 등 불규칙적으로 복용한다.

상술한 바와 같이 피나시딜은 우수한 활성을 가진 반면 약간의 심각한 단점, 예를들면 짧은 작용 지속 시간 및 대량 투여시의 부작용 발생을 나타낸다. 그러므로, 이러한 문제를 해결하기 위해서는 새로운 조제학적 기술이 필요하다. 본 발명에서 나 피나시딜을 조제학적으로 변형시켜 제조한 작용 지속형 피나시딜 제제는 상술한 문제점을 해결한 첫째 제제이다.

부작용과 피나시딜의 혈중 농도와의 관계를 밝히기 위해서 본 발명자는 나 피나시딜을 소수의 시험자에게 각종 예정된 투여량으로 투여하고 부작용의 발생 및 시간에 따른 혈중 농도의 변화를 관찰했다. 이 실험에서 피나시딜의 혈중 농도가 100ng/ml이상이 되도록 과량으로 투여할 경우 때때로 다수의 부작용(예. 두통)이 발생됨이 발견되었다[실험 6-II), 표 12참조].

한편, 피나시딜의 최소 유효 혈중 농도를 구하기 위해서 혈압 강하 효과와 피나시딜의 혈중 농도간의 관계를 조사했다. 그결과 혈압 강하 효과는 혈중 농도가 20ng/ml정도일 때 최소이고 30ng/ml이상에서 만족스러움이 발견되었다. 상기 관점에서 피나시딜의 최소 유효 혈중 농도는 임의로 20ng/ml에 해당되며 최대 안정치는 100ng/ml에 해당된다. 이러한 제한에 따라 본 발명자는 가능한한 장기간 최대 안정치를 초과하지 않는 유효 혈중 농도를 유지하는 작용 지속형 피나시딜 제제를 제조하려 하였다. 즉, 적당량 투여할 경우 장시간 동안 피나시딜의 혈중 농도가 20 내지 100ng/ml, 바람직하게는 30 내지 80ng/ml로 유지되도록 제제를 제조하였다.

가장 바람직한 피나시딜의 혈중 농도 프로필은 하기의 조건을 필요로 함이 추정된다 ; 1) 투여후 혈중농도가 빠르게 상승한다 ; 2) 장시간 동안 유효 혈중 농도가 유지된다 ; 3) 상기 1) 및 2) 항에 덧붙여, 피나시딜의 흡수 효율이 나 피나시딜과 동등한 수준으로 유지된다. 상기 3가지 조건을 갖춘 제제는 적당량 투여할 경우 장시간에 걸쳐 바람직한 혈중 농도 프로필을 제공한다. 상술한 제제를 제조함에 있어서 단일 서방화(徐放化) 방법에 의해서는 제 1)항의 조건을 충족시킬 수 없음이 추정된다.

제 1)항을 충족시키기 위해서는 제제가 제 2)항을 충족시키는 서방성 성분외에 속방성 성분(나 피나시딜 제제)을 함유해야 한다. 본 발명에서는 속방성 성분 및 서방성 성분내에 함유된 피나시딜의 바람직한 비율을 구하였으며 그리하여 제1) 및 2)항 둘다를 충족시키는 제제를 제조하였다. 본 발명에서는 작용의 지속화를 위해 피나시딜을 화학적으로 변형시키거나 또는 포로베네시드와 같은 배설 억제제를 병용하는 방법을 사용하지 않으며, 초기 투여와 반복 투여를 적당한 비율로 행함으로써 지속화시킨다.

A)서방성 성분의 제조

제 3)항을 충족하는 제제를 얻기 위해서 시험자에게 아침 식사 후 각종 서방성 성분을 단일 투여하고, 피나시딜의 혈중 농도를 HPLC(High Performance Liquid Chromatography)로 측정했다. 이 실험 결과 친수성 첨가제 및/또는 지방화제를 함유하는 과립, 비드, 정제등으로 제제화 된 피나시딜의 장용성 코팅 성분이 바람직한 혈중 농도 프로필을 제공함이 발견되었다. 본 발명에서, 지연형(遲延型) 성분은 그 표면이 자극된 장액(일본 약전의 붕괴 시험용 제2액)내에 서서히 용해되는 것을 의미하며, 비붕괴형 성분은 장시간에 걸쳐 그의 본 형태를 유지하면서 제2액내에 활성 성분 피나시딜을 서서히 방출하는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, 친수성 첨가제는 친수성을 가진 조제학적으로 허용되는 염기중 어떤 것을 함유하며 그 자신은 물에 거의 용해되지 않는다. 수용성 첨가제의 대표적인 예를들면 락토오즈, 슈크로오즈, 글루코오즈, D-만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 덱스트린 및 크실로오즈와 같은 당이 있다. 수불용성 또는 거의 용해되지 않는 첨가제는 전분, 결정성 셀룰로오즈, 활석, 칼슘 포스페이트, 칼슘 락테이트 및 칼슘 카르보네이트와 같은 셀룰로오즈 유도체 또는 무기물류이다. 그외의 첨가제로서는 소듐 라우릴술페이트, 폴리소르베이트 80, 슈크로오즈 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 고급 지방족 알콜 등과 같은 계면활성제를 열거할 수 있다.

친수성 첨가제로서 당 및/또는 셀룰로오즈 유도체를 사용할 경우에는 총 서방성 성분의 량에 대해 40∼90중량%, 바람직하게는 60∼80중량%의 비율로 첨가한다.

한편, 지연화제로서는 통상용 소수성 첨가제 모두, 예를들어 고급지방산(스테아린산, 팔미트산, 미리스트산등), 고급 지방산 금속염(마그네슘 스테아레이트), 왁스(카트나우바 왁스, 밀랍, 파라핀 왁스), 유지(카카오 버터), 왁스 경화물 또는 유지 경화물(경화 카스터 오일)등이 사용될 수 있다. 이들 첨가제는 홀로 또는 둘이상의 혼합물 형태로 사용될 수 있다.

소수성 첨가제로서 고급 지방산 금속염 및/또는 경화 유지를 사용할 경우에는 서방성 제제의 총량에 대해 2∼30중량%, 바람직하게는 5∼20중량%의 비율로 첨가한다.

실험 부분에서 설명한 바와 같이 바람직한 흡수율 및 바람직한 방출율을 나타내는 본 발명의 작용 지속형 피나시딜 제제는 피나시딜을 상기 친수성 첨가제 및/또는 지연화제와 적당한 비율로 배합함으로써 제조된다. 사용된 제제화 방법 및 제제내에 함유된 피나시딜의 양에 따라 상기 성분의 선택 및 배합비율을 달리한다. 피나시딜은 장액속에 확산되어 거의 용해되지 않기 때문에 압축 제제, 예를들어 습식 과립화 방법에 의해 제조된 미세 내부 구조를 가진 과립은 적당량의 친수성 첨가제를 첨가함에 따라 바람직한 확산 비율을 보이며 어떤 경우에는 지연화제를 첨가할 필요가 없다(실험예 1). 그러나, 피나시딜 함량이 작을 경우에는 제제화 방법이 상기와 동일할지라도 방출율을 조절하기 위해 적당량의 지연화제를 첨가하는 것이 좋다(실험예 2).

예를들어 습식 과립화 방법으로 서방성 과립을 제조할 때 친수성 첨가제로서 D-만니톨 및 지연화제로서 마그네슘 스테아레이트를 사용할 경우, D-만니톨/마그네슘 스테아레이트를 과립의 총 중량에 대해(90%/0%) 내지 (60%/30%), 바람직하게는 (70%/20%) 내지 (75%/15%)의 비율로 사용한다.

한편, 원심 유동 과립화 방법 또는 유동층 코팅 방법으로 제조된 서방성 성분의 구조는 습식 과립화 방법에 의해 제조된 과립보다 더 다공성이다. 그러므로, 그 성분의 확산도는 증가하며, 따라서 (친수성 첨가제/지연화제)의 비율, 그들의 종류 및 서방성 성분의 총량에 대한 그들의 함량에 주의를 기울여야 한다.

친수성 첨가제로서 D-만니톨 및 지연화제로서 경화 카스터 오일 및/또는 마그네슘 스테아레이트를 사용해서 원심 유동 과립화 방법으로 제조하는 서방형 비드의 경우에는 예를들어 (40%/11%)∼(32%/16%)의 비율로 사용한다.

제제는 공지의 방법에 의해 바람직한 형태로 만들 수 있다 ; 예를들면, 과립을 습식 과립화 방법에 의해 소정의 적당한 결합제와 원통형 과립으로 제제화하고 장용성 코팅을 코팅시킴으로써 제조된다. 장용성 코팅의 코팅 또는 캡슐 충전을 용이하게 하기 위해 상기 원통형 과립을 건조시키기 전에 정립기(整粒機) 또는 고속 믹서를 사용해서 둥글게 만드는 것이 좋다. 한편, 서방성 비드(구형 입자)는 피나시딜 및 지연화제 및/또는 친수성 첨가제 각각을 또는 그들의 혼합물을 논-파레일(Non-pareil, Freund Ind., Co. 사제)과 같은 중심 물질(core substance)에 가하고, 그 혼합물을 원심유동 과립화 방법 또는 유동층 코팅 방법에 의해 과립화 해서 작용 지속성 구형 비드를 얻고 나아가 이를 장용성 코팅막으로 코팅시킴으로써 제조된다.

결합제로서는 통상의 것이 사용된다. 사용되는 결합제는 활성 성분의 방출 속도에 크게 영향을 미치기 때문에 사용되는 지연화제 및 친수성 첨가제의 종류 또는 양, 및 제제의 투여 형태에 따라 적당한 결합제를 선택해야 한다. 결합제의 예를들면, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 덱스트린, 젤라틴, 전분, 폴리비닐피롤리돈 등이 있다.

상기에서 제조된 서방성 성분 또는 속방성 성분을 장용성 코팅 기제(메틸 메타크릴레이트 메타크릴산 공중합체, 카르복시메틸에틸셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 화이트 셀락, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 에틸아크릴레이트 메타크릴산 공중합체, 메틸아크릴레이트 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체 등)로 코팅해서 서방성 성분을 만들거나 ; 또는 수용성 첨가제를 첨가함으로써 서방부(徐放部)의 방출 속도를 조절할 수도 있다. 서방부의 방출 속도는 수불용성 코팅기제(에틸셀룰로오즈, 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트 메틸메타크릴레이트, 트리메틸아미노 에틸메타크릴레이트 클로라이드 공중합체 등)를 단독으로 또는 장용성 코팅기제(셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀루로오즈 프탈레이트, 메틸메타크릴레이트 메타크릴산 공중합체, 폴리비닐알콜 프탈레이트, 스티렌 말레산 공중합체, 화이트 셸락, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체, 메틸아크릴레이트 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트 메타크릴산 공중합체 등) 또는 수용성 첨가제와의 혼합물 형태로 사용함으로써 조절할 수도 있다. 이들 기제의 코팅 량은 코팅전의 제제(나(裸) 제제)에 대한 건조 중량으로 0.1∼1중량부가 바람직하다. 즉, 이 이하의 양으로는 내산성이 저하되며, 이 이상의 양으로서는 부피가 커지며 또한 경제적인 면에서도 바람직하지 못하다.

그리고, 과립화 또는 코팅에 있어서 조작을 각각 90℃이하 또는 10∼90℃의 온도하에서 수행하는 것이 바람직하다. 즉, 90℃이상에서는 피나시딜의 안정성을 유지하기 힘들며 10℃이하에서는 조작에 장시간을 요하므로 모두 바람직하지 못하다.

A-2) 속방성 성분의 제조

본 발명의 속방성 성분은 특별한 지연화제를 사용하지 않고 제조한 모든 제제 형태 ; 예를들면 나 피나시딜, 파니시딜을 분산성이 좋은 친수성 부형제로 수회 또는 수백회 희석한 분말, 상기 분말에 친수성 결합제를 첨가해서 통상적으로 제조한 미립자, 과립 또는 비드일 수 있다. 이때 피나시딜과 친수성 첨가제의 중량부는 1 : 99∼50 : 50이 적당하다. 제조된 속방성 성분을 서방성 성분과 배합해서 공지의 방법으로 캡슐 또는 정제로 만들 수 있다. 또는 코팅 방법에 의해 과립, 비드 또는 정제 형태의 서방성 성분 표면에 속방성 성분을 코팅한다.

B) 배합 비율의 검사

작용 지속형 피나시딜 제제의 적당한 배합 비율(속방성 성분내의 피나시딜 중량 대 서방성 성분내의 피나시딜 중량)을 구하기 위해 상술한 제1) 및 2)항을 충족시키는 혈중 농도 프로필을 제공할 수 있는 비율을 하기 단계에 따라 구한다 :

B-1) 최적 배합 비율

서방화 처리를 하지 않은 속방성 제제 및 상술한 지연화 처리를 거친 서방성 성분을 각각 시험자에게 크로오버법(crossover study)으로 아침 식사 후 10㎎(나 피나시딜로서)투여량을 경구 투여한 후 피나시딜의 혈중 농도를 분석한다. 제 3 도에서 10 : 0 또는 0 : 10으로 표시된 혈중 농도 곡선은 상기 시험에서의 두 제제에 대한 각각의 평균 혈중 농도(실측치)를 나타낸다. 10 : 0으로 표시된 곡선은 속방성 성분만을 단독으로 10㎎(피나시딜로서) 투여했을때 나타나는 평균 혈중 농도의 변화를 보여준다. 0 : 10으로 표시된 곡선은 속방성 성분을 함유하지 않는 서방성 성분을 10㎎(피나시딜로서) 투여했을 경우를 보여준다. 속방성 성분 및 서방성 성분에 대한 곡선 이하의 면적(AUC)은 서로 거의 동일하며 이로부터 상술한 지연화 처리가 생체내에서의 흡수효율을 저하시키기 않음을 확인할 수 있다. 8 : 2∼1 : 9(속방부 대 서방부)의 비율로 표시된 혈중 농도 곡선은 시간과 예상되는 혈중 농도간의 관계를 그린 것이며, 각각 상술한 비율의 속방부 및 서방부로 이루어진 제제를 피나시딜 총량으로 10㎎씩 투여한다는 가정하에 10 : 0 및 0 : 10 비율의 혈중 농도(실측치의 평균)을 기초로 비례 계산함으로써 얻어진 것이다.

각 제제내의 피나시딜 함량의 총합은 모두 동일하므로 모든 혈중 농도 곡선중에서 최대 농도 값이 가장 작은 2 : 8 제제의 혈중 농도 프로필이 상술한 제2)항을 충족시키는 가장 바람직한 프로필임을 추정할 수 있다.

B-2) 배합 비율 허용 범위

배합 비율의 허용 범위는 다음과 같이 측정한다. 피나시딜 총량에 대한 속방부 내의 피나시딜의 최대 함량을 측정하기 위해 최대 농도 10ng/ml를 표시한 각각의 혈중 농도 곡선(제 4 도)을 제 3 도에 제시된 데이타로부터 비례 계산하여 그린다. 피나시딜 투여 농도에 비례해서 그이 혈중 농도가 증가함은 공지이므로 최대 혈중 농도 100ng/ml에 도달하는데 필요한 투여량(피나시딜 총량) 및 혈중 농도가 20ng/ml이상으로 유지되는 시간(hrs)을 각곡선에 표시하는 것이 가능하다.

제 4 도로부터, 20ng/ml이상의 피나시딜 농도를 12시간 이상 동안 유지하는 혈중 농도 프로필은 상술한 20∼100ng/ml 유효 안전 영역에 해당되며, 이로부터 그러한 혈중 농도 프로필을 제공하는 속방부 대 서방부의 배합 비율을 구할 수 있음을 알 수 있다. 이 도면으로부터 볼 때 속방성 성분내의 피나시딜 최대 함량은 피나시딜 총량의 70중량%에 달함이, 즉 속방부의 상한 값이 서방부 3부에 대해 7부임이 명백하다.

7 : 3 내지 0 : 10 범위내의 각각 비율은 상술한 정의를 충족하지만 0 : 10의 작용 지속형 제제는 상기 제 1)항을 충족하는 혈중 농도 프로필을 제공할 수 없다. 그러므로 0 : 10 비율의 제제는 본 발명의 목적에 부적합하다. 또한, 피나시딜 총량에 대한 속방성 성분내의 최소 피나시딜 함량을 측정하기 위해서 투여량 12.5㎎, 25㎎ 및 50㎎에 따른 혈중 농도 곡선을 상기와 동일한 방법으로 그린다(제 5 도). 제 5 도로부터 비록 0 : 10 제제를 25㎎(피나시딜) 투여했을 때 20ng/ml의 혈중 농도를 약 14시간 동안 유지할지라도 결과의 패턴은 제 1)항을 충족하지 않음이 명백해졌다. 따라서 0 : 10 제제는 본 발명의 목적에 부합되지 않는다.

이러한 결과는 상기 0 : 10 비율의 제제를 그 제제의 최대 피나시딜 투여량인 47㎎(제 4 도에서 계산된 투여량)으로 투여할 경우 그의 혈중 농도 프로필이 상기 제1)항을 충족하지 못한다는 점에 의해 더욱 확실하다.

한편, 1 : 9 비율의 제제는 25㎎ 투여시 20ng/ml이상의 혈중 농도를 약 14시간 동안 유지하며, 또한 투여량을 50㎎으로 증가시켰을때 투여후 빠르게 혈중 농도가 상승되며 상술한 최대 안전 혈중 농도내로 유지되기 때문에 제1)항을 충족한다. 이들 결과로부터 본 발명의 속방부대 서방부의 배합 비율의 허용 범위는 약 7 : 3 내지 1 : 9 범위임을 알 수 있다.

제 5 도에서 볼 때, 25㎎의 피나시딜(피나시딜 총량)을 투여했을 때의 각 혈중 농도 프로필에서 유효 시간(피나시딜의 유효 농도가 20ng/ml이상으로 유지되는 시간)을 비교해 본 결과 2 : 8 제제의 혈중 농도 프로필이 가장 긴 유효시간을 나타냄을 알 수 있다. 이러한 사실은 B-1)에서 최적 배합 비율의 측정 결과와 일치한다. 또한 이러한 사실은 제 4 도에서 볼 때 2 : 8 제제의 투여량(각 배합 비율로 안전하게 투여될수 있다는 피나시딜의 총 계산치)이 최고라는 점에 의해 더욱 분명해진다.

C) 효과 판정

상기 사실들을 기초로 해서 동일 투여량에 대하여 모든 제제들중 최저 혈중 농도를 나타내는 2 : 8(속방부 : 서방부) 제제의 경우의 혈중 농도와 혈압 강하 작용간의 관계를 조사한다.

제 6 도는 혈중 농도와 대응 △ MBP(MBP : 평균 혈압)간의 관계를 나타내며, 이에 대한 데이터는 4명의 시험자에게 2 : 8 제제를 20㎎(피나시딜) 투여하여 얻은 것이다. △MBP는 약제를 투여한 날과 안한 날간의 동일한 시간에서의 혈압의 변화 차이를 의미하며, 도면에서 각 곡선은 4명의 시험자에 대한 실측치의 평균을 나타낸 것이다. 또한, 동일 도면중 대조용으로 그린 곡선은 지방화 처리를 하지 않은 피나시딜 제제(피나시딜 20㎎)을 동이한 시험자에게 투여하여 얻은 것이다.

일반적으로, 혈압 강하 효과의 판정 기준은 △ MBP값이 7mmHg이상일 때, 그 약제는 "약간 유효"하다고 평가한다. 판정을 용이하게 하기 위해 상기 기준에 따라 도면에 △MBP가 7mmHg인 곳에 선을 긋는다. 도면에서 보는 바와 같이, 작용 지속형 제제 투여 후 2시간 이내에 피나시딜의 혈중 농도는 20ng/ml에 달하며 그 시간에 이미 효력이 발생함을 관찰할 수 있다. 또한, 투여 12시간 후 혈중 농도는 30ng/ml이상으로 유지되며 그의 효과는 계속 지속된다.

한편, 속방성 성분은 피나시딜의 최대 혈중 농도를 100ng/ml이상으로 상승시키며 이 농도 이상에서는 부작용의 빈도가 급증한다.

속방성 성분이 혈중 농도를 상승시킴에도 불구하고, 작용 지속형 제제를 투여한 후의 혈중 농도와 대응효력 발생간의 관계에서 볼 수 있는 만큼 혈중 농도가 효력 발생에 크게 관여하지는 않음을 알 수 있다. 속방성 성분을 투여한지 4시간 후 효력은 점차 감소되며 7시간 후에는 더욱 저하됨을 알 수 있다.

표 12는 제 6 도(제 6 도의 곡선은 매시간 4명의 시험자에 대한 평균치를 나타낸다.)를 기초로 한 피나시딜 혈중 농도의 실측치를 나타내며, 혈중 농도 숫자에 표시한 별표는 대응 제제를 사용할 경우 그 시간에 부작용(주로 두통)이 수반됨을 의미한다. 표 12는 두 그룹에 대해 실험을 행하여 혈중 농도와 부작용 발생간의 관계를 나타낸 것이며 ; 한 그룹에게는 속방성 제제를 투여하고 다른 그룹에게는 서방성 제제를 투여했으며 : 피나시딜 투여량은 두 그룹에게 동일(20㎎)하게 투여했으며 ; 두 실험에서 동일한 시험자를 사용했다. 두 그룹간의 부작용 발생 빈도를 비교했다. 작용 지속형 제제를 투여한 그룹에 있어서 속방성 성분을 투여한 그룹과 동일한 양의 피나시딜에 해당되는 동일한 물질을 사용하여 실험을 행한 경우에도 현저히 부작용의 발생을 피할 수 있음을 표로부터 알 수 있다.

최종적으로, 본 발명에 있어서 변함없는 투여량으로 보다 적은 부작용과 더불어 작용을 장시간 지속하는 피나시딜 제제를 조제학적 기술에 의해 제조할 수 있다. 또한, 피나시딜의 작용은 장시간 동안 효력이 저하됨이 없이 계속적으로 유지된다. 상기 관점 및 최대 효과 및 최소 투여량 둘다를 충족하는 약제 제조 원리면에서 볼 때 본 발명의 작용 지속형 피나시딜 제제는 본 발명의 목적에 부합된다.

D) 제조

본 발명에 따라 제조된 작용 지속형 제제는 속방부의 피나시딜 대 서방부의 피나시딜 비율이 약 7 : 3 내지 1 : 9(중량)범위 이내이다. 속방부는 전혀 지연화 처리를 하지 않은 나 파니시딜, 속방성 성분 또는 소화 관내에서 어떠한 정상 pH 범위에서도 빠르게 피나시딜을 방출하는 작용 지속형 제제의 일부분을 의미한다. 속방성 성분의 활성 성분인 피나시딜은 산성 매질내에 잘 용해되기 때문에 이속방성 성분은 소화관내에 잘 흡수된다. 이 성분은 통상의 보존 조건하에서 안정될 수 있는 한 분말, 미과립, 과립, 비드, 시럽등과 같은 어떤 형태로도 제조될 수 있다.

한편, 서방부는 미과립, 과립, 비드 등과 같은 지연화 처리를 행한 피나시딜 제제를 의미한다.

상기 두 형태의 성분으로 작용 지속형 제제를 제조하기 위해서는 그들을 상술한 범위내의 비율로 서로 배합해서 혼합 비드를 얻고, 이들을 적당한 잘 용해되는 고체 캡슐(이후에는 캡슐이라 한다)속에 채우거나 또는 통상의 방법에 의해 정제로 만든다. 서방성 성분에 속방부를 코팅해서 제제를 만드는 것 역시 가능하며 이때 제조된 과립 또는 비드는 그대로 또는 이들을 함유하는 캡슐 또는 통상의 방법으로 제조된 정제의 형태로 사용될 수 있다. 입자 하나가 속방부 및 서방부를 둘다 함유하는 과립, 비드 또는 정제로 제조된 제제는 제조시 서로 분리되는 일이 없는 장점을 가진다. 한편, 서로 분리된 입자인 속방성 성분 및 서방성 성분을 포함하는 혼합 제제는 두 성분을 임의의 비율로 혼합할 수 있다는 또 다른 장점을 가진다.

[실험예 1]

1) 친수성 첨가제의 첨가가 피나시딜 방출율에 미치는 영향

I) D-만니톨을 부형제로서의 친수성 첨가제에 첨가하여 하기에 제시한 3종류의 불용성 서방형 나(裸) 과립제 A, B 및 C를 습식 과립화 방법에 의해 제조한다. 그다음, 각 과립제에 대한 피나시딜 방출율을 검사한다(제 7 도). 상기 제제에 있어서 결합제로서 메틸 셀룰로오즈를 사용하고 D-만니톨에 대한 이의 상대치를 하기와 같이 한다.

[표 1]

나 과립제의 성분(%w/w)

피나시딜의 용해율을 일본 약전 제10판(이후에는 JPX라 한다)의 방출율 측정법 제2법(패들법)에 따라 해당 기구내에서 100rpm 교반속도로 측정한다. 시험 매질로서는 J.P.X의 붕괴 시험에서 사용한 제 2액 900ml를 사용한다. 이 방법을 이하의 실험예의 모든 방출율 시험에서 사용한다. ii) 친수성 첨가제로서의 D-만니톨을 소수성 첨가제(마그네슘 스테아레이트)에 대한 상대 비율을 변화시키면서 사용한다. 습식 과립화 방법에 의해 표 2에 제시된 조성을 갖는 비붕괴형 서방성 나 과립제 D, E 및 F를 제조하고, 이들 각각의 방출율을 조사한다(제 8 도). 그리고, 결합제로서 일정량의 메틸셀룰로오즈를 사용한다.

[표 2]

나 과립제의 성분(%w/w)

iii) 친수성 첨가제로서 D-만니톨을, 지연화제로서 마그네슘 스테아레이트 및 경화 카스터 오일을 하기의 비율로 변화시키면서 사용한다. 하술한 각각 성분을 24∼42메시의 구형 슈크로오즈 비드[상품명 ; 논-파레일, (프로인드산업사제)] 표면에 코팅 방법으로 피복시킴으로써 서방성 비드 G, H 및 I를 제조하고 이들의 피나시딜 방출율을 검사한다.(제 9 도)

[표 3]

서방성 비드의 성분(%w/w)

iv)친수성 첨가제로서 락토오즈외에 결정성 셀룰로오즈 및/또는 활석을 사용하여 히드록시프로필셀룰로오즈(HPC) 페이스트 대 메틸셀룰로오즈(MC) 페이스트의 중량 비율로 하기와 같이 변화시키면서 습식 과립화 방법에 의해 불용성 서방성 나 과립제 J, K, L, M, N 및 O를 제조한다. 그다음 이들의 각각의 방출율을 검사한다(제 10 도).

[표 4]

서방성 나 과립제의 성분(%w/w)

v) iii)에서와 같은 방법으로 제조한 하기의 성분을 갖는 서방성 비드의 표면을 표 6 에 제시된 장용성 코팅 물질 및/또는 수불용성 코팅 물질로 코팅하여 서방성 비드P`, Q` 및 R`를 제조한다. 이들 비드에 대한 방출율의 변화를 표 6 에 제시된 수불용성 물질을 변화시키면서 검사한다(제 11 도).

[표 5]

서방성 비드의 성분(%w/w)

[표 6]

수불용성 물질의 성분

표 5에 따라 제조된 서방성 비드를 표 6에 제시한 수불용성 물질 P, Q 및 R로 코팅해서 서방성 비드 P`, Q` 및 R`를 각각 제조한다.

2)결과 및 고찰

상술한 바와 같이 각종 과립제 및 비드에 대하여 제제에 첨가제를 첨가함에 따른 방출율 변화 효과를 검사한다. 그 결과, 친수성 첨가제를 단독으로 또는 지연화제와의 혼합물로서 피나시딜에 첨가함으로써, 자극된 장액인 제 2 액(J.P.X pH 6.8)내에서의 방출율이 조절될 수 있음이 밝혀졌다. 또한 적당한 결합제를 적당량 첨가하거나 또는 v)에서 제시한 수불용성 물질로 더 코팅함으로써 방출율이 지연됨을 발견했다.

[실험예 2]

1) 장용성 코팅 필름 또는 수불용성 필름으로 코팅딘 서방성 과립 또는 비드에 대한 제 1 또는 제 2 액(J.P.X의 붕괴 시험의 시험액)내에서의 방출율 검사.

a) 장용성 코팅 필름의 성분

하기 표에 제시한 바와 같이 제조한 장용성 코팅액을 사용해서 분무 코팅 방법에 의해 대용 장용성 코팅 필름을 형성시킨다.

[표 7]

장용성 코팅액의 성분(%w/w)

실험예 1-i)에서 제조된 과립 B를 피어형 당-코팅팬(a pear-type sugar-coating pan)내에서 상기 장용성 코팅액으로 분무 코팅함으로써 서방성 과립 B`를 제조하여 제 1 또는 제 2 액 내에서의 방출율을 검사한다(제 12 도). 코팅액의 양(건조후)은 나 과립 B의 50중량%가 되게 한다.

ii) 실험예 2-i)와 같은 방법으로 실험예 1-ii)에서 제조한 과립 E를 장용성 코팅시킴으로써 서방성 과립 E`를 제조하고, 그의 용해도를 검사한다(제 13 도).

iii) 실험예 2-i)와 같은 방법으로 실험예 1-ii)를 제조한 비드 H를 장용성 코팅시킴으로써 서방성 과립 H`를 제조하고, 그의 용해도를 검사한다(제 14 도).

iv) 상기와 동일한 방법으로 서방성 비드 P`, Q` 및 R` 각각에 대하여 용해율을 검사한다(표 8 및 제 11 도).

[표 8]

제 1 액내에서의 용해율

2) 결과 및 고찰

상기 사실들로부터 장용성 코팅 필름으로 코팅된 서방성 성분이 제 1 액(약 pH 1.2)내에서 보다 낮은 용해도를 나타내며, 제 2 액내에서의 방출 개시 시간이 장용성 코팅을 하지 않은 서방성 성분에 비해 약 0.5시간 이후로 지연되고 그 이후의 용해율(B`,E` 및 H`)에는 아무 변화가 없음을 알 수 있다. 또한 수불용성 물질로 코팅된 성분(P`,Q` 및 R`)의 용해율이 제 1 액중에서는 낮은 값을 나타내며(표 8), 제 2 액중에서는 지연됨이 없이 양호한 값을 나타낸다(제 11 도).

그러므로, 장용성 코팅 필름 또는 수불용성 필름으로 코팅함으로써 장액내에서는 양호한 방출 속도를 나타내며 위액(산성)내에서는 방출되지 않는 성분을 제조할 수 있음이 판명된다.

[실험예 3]

1) 서방성 성분의 표면상에 코팅된 속방부의 제 1 또는 제 2 액중에서의 용해율, 및 속방부로 코팅된 서방부의 용해율에 미치는 영향.

[표 9]

속방층 코팅택의 성분(%w/w)

i) 상기 코팅액을 실험예 2-i)에서 제조한 서방성 과립 B`에 유동층 코팅 방법으로 코팅시켜서 속방층을 형성시킴으로써 다층 과립, 즉 지속형 제제 S`를 제조한다. 제 1 또는 제 2 액중에서의 용해율을 검사한다(제 15 도).

속방층을 형성하는 코팅액의 양은 서방성 과립 B`의 42중량%(건조후)가 되도록 사용하고, 속방부내의 피나시딜 대 서방부내의 피나시딜의 비는 2 : 8(중량)이다.

2) 결과 및 고찰

상기의 다층 제제의 경우 제제내 피나시딜 총량의 20%(속방부내 피나시딜의 총량)가 제 1 및 제 2 액중에서 처음 15분 이내에 방출된다. 그런 다음, 제 2 액중에서는 장시간에 걸쳐 피나시딜이 서서히 방출되며 제 1 액중에는 방출되지 않는다. 즉, 속방부는 모든 pH 범위(산성∼알칼리성)내에서 피나시딜을 빠르게 방출하며, 한편, 서방부는 산성에서는 거의 방출하지 않고 중성 근처에서는 장시간 동안 서서히 방출함을 확인 할 수 있다.

이상과 같이, 서방성 성분에 속방층을 코팅시킴으로써 제조된 다층 제제는 본 발명의 작용 지속형 제제에 대하여 요구되는 조건을 충족함을 알 수 있다.

[실험예 4]

상술한 최적 배합 비율 측정의 기초가 되는 혈중 농도 실측치 및 실측치로부터 예상 혈중 농도를 판정하는 방법을 하기에 좀더 상세히 설명한다 : (제 3 도).

ⅰ) 속방성 성분 투여시의 혈중 농도 실측치(제 3 도에 도시한 10 : 0 제제의 곡선 산출용 기초)

실시예 7에서 제조한 속방성 성분을 4명의 건강한 시험자에게 통상의 식사 30분후 투여한다(피나시딜 투여량 : 10㎎). 표 10에서와 같이 매시간 그들로부터 5ml의 혈액 샘플을 수거하여 피나시딜의 혈중 농도를 HPLC에 의해 측정한다.(투여후 총 9회 샘플을 수거한다).

[표 10]

속방성 과립 투여 후 혈중 농도(ng/ml)

표 10에 있어서 피나시딜 혈중 농도 실측치는 수시간에 걸쳐 규정시간마다 4명의 시험자로부터 평균치를 구하여 나타낸 것이다. 제 3 도의 10 : 0 제제 혈중 농도 곡선은 평균치를 플로팅(plotting)해서 그린 것이다.

ii) 서방성 성분 투여시의 혈중 농도 실측치(제 3 도에 도시한 0 : 10 곡선 산출용 기초)

실시예 6 에서 제조한 서방성 과립 E`를 실험예 4-i)에서와 동일한 4명의 시험자중 3명에게 투여(피아시딜 투여량 : 10㎎)하고 ⅰ) 단계와 같은 방법으로 수시간에 걸쳐 그들의 피나시딜 혈중 농도를 분석한다(표 11). 각 시간마다 세명의 혈중 농도에 대한 평균치를 표 11에 기재했으며 이는 제 3 도의 0 : 10 제제 그래프로 도시된다.

[표 11]

서방성 과립 E' 투여후의 혈중농도(ng/ml)

iii) 속방성 과립 및 서방성 과립을 각종 배합 비율로 혼합하여 투여한 후 예상되는 혈중 농도 곡선(제 3 도에 도시한(8 : 2 1 : 9) 곡선 산출 방법).

실험예 ⅰ)및 ii)에 기재된 수치는 속방성 성분 또는 서방성 성분 투여후의 혈중 농도를 의미한다. 속방성 성분 및 서방성 성분이 어떤 일정한 배합 비율로 혼합된 제제를 실험예 ⅰ)및 ii)에서와 동일한 방법으로 투여할 경우 피나시딜의 혈중 농도는 상기의 두 0 : 10 및 10 : 0 제제의 혈중 농도 곡선을 합한 것과 동일하다는 가정하에 비례 계산에 의해 비율 8 : 2∼1 : 9 혈중 농도 곡선을 그린다.

[실험예 5]

1. 다층 과립의 혈중 농도

서방부를 속방층으로 코팅하여 실험예 4와는 달리한 제제의 경우 서방부의 방출율이 속방층에 의해 영향을 받을 것이 예상된다. 이러한 견지하에서 실시예 10에서 제조한 다층 과립 S(실험예 3-i)의 것과 동일)를 실험예 4에서와 같은 방법으로 4명의 건강한 시험자에게 투여(피나시딜 투여량 : 10㎎)하고 혈중 농도를 측정한다(제 16 도). 비교를 위해 실시예 7의 속방성 과립 투여시 및 실시예 6의 서방성 과립 B`(과립 B`는 다층 과립의 서방부와 동일하다)투여시의 혈중 농도 곡선을 동일한 그래프에 그린다.(제 16 도).(결과)

상기 다층 과립(속방부의 피나시딜 대 서방부의 피나시딜 비율은 2 : 8(중량)) 투여후의 혈중 농도 곡선은 속방성 과립을 서방성 과립과 2 : 8 비율로 혼합한 혼합물을 투여할 때 예상되는 곡선(실험예 4에서와 같은 방법으로 점선으로 그린 것)과 거의 비슷하다.

상기 관점에서, 다층 제제내의 각 성분의 최적 배합 비율을 실험예 4에서와 동일한 방법으로 구할 수 있음을 알 수 있다

[실험예 6]

1. 속방성 제제 또는 작용 지속형 제제에 의한 평균 혈압 변화(△MBP)

본 명세서에 인용된 모든 임상 시험 및 그의 평가 방법은 "혈압 강하제 평가용 가이드 라인"[Iyakuhin Kenkyu 10 (4), 849∼864(1979)]에 따라 수행한다.

ⅰ) 속방성 제제가 △MBP에 미치는 영향(제 1 도, 제 2 도)

실시예 7의 속방성 제제를 캡슐로 만들고 이를 5명의 고혈압환자에게 통상의 식사 30분 후 10㎎ 및 20㎎(피나시딜)씩 투여한 후 시간마다 혈중 농도 및 평균 혈압을 측정한다(도면에서, 혈중 농도 곡선은 약동력학적 분석분(pharmacokinetic analysis)에 의해 혈중 농도 실측치로부터 추정하여 그린 것이다). △MBP는 투여전과 후의 평균 혈압치간의 차를 의미하며 제 1 도 및 제 2 도는 5명의 환자의 혈중 농도 또는 △MBP의 평균을 나타낸 것이다.

상술한 가이드 라인에 따라 효과를 평가하고 다음과 같이 분류한다. : △MBP=7∼12mmHg : 약간 유효, △ MBP=13∼19mmHg : 유효(제 1 도 및 제 2 도에서 화살표는 효과가 "유효"하거나 또는 "약간 유효"할때의 혈중 농도를 나타낸다).

ii) 작용 지속형 제제가 △ MBP에 미치는 영향(제 6 도)

실시예 7의 속방성 과립 66㎎ 및 실시예 6의 서방성 과립 B` 106㎎을 각 캡슐마다 채워서 만든 작용 지속형 캡슐(속방부 : 서방부=2 : 8, 캡슐당 피나시딜 총량은 20㎎)을 4명의 건강한 시험자에게 통상의 식사 30분후 투여하고 혈중 농도 및 △ MBP를 측정한다. 또한수득된 결과를 비교하기 위해 실시예 7의 속방성 성분만으로 제조한 캡슐(피나시딜량 : 각각 20㎎)을 거의 동일한 조건하에 동일한 시험자에게 투여하고 혈중 농도 및 △MBP의 실측치를 도면에 도시한다.

하기의 표 12는 각 제제 투여시의 4명의 시험자의 혈중 농도 실측치(HPLC에 의해 분석)를 나타내며, 숫자에 별표시를 한 것은 부작용이 발생하는 농도를 의미한다. 제 6 도는 각 제제 투여시, 시간에 대한 4명의 혈중 농도 또는 △MBP평균을 나타낸 것이다.

[표 12]

주 : 별(*)표시가 된 수치는 물질이 시험자가 수반할때의 혈중농도 ng/ml를 의미한다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 좀더 상세히 설명되며 이들이 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다.

[실시예 1]

약간 용해되는 서방성 나 과립의 제조

90g의 피나시딜 및 300g의 D-만니톨을 혼합물에 64g의 16% 메틸셀룰로오즈 페이스트를 가하고, 이 혼합물을 V형 블렌더(twin-shell blender)로 반죽한 다음 내경 0.7m/m의 회전 습식 과립화기를 사용해서 원통형 과립으로 만든다. 제조된 과립을 50℃에서 1시간 동안 건조시켜 약간 용해되는 서방성 나 과립 B를 수득한다.

[실시예 2]

비붕괴형 서방성 나 과립의 제조

30g의 피나시딜, 216g의 D-만니톨 및 45g의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물에 56g의 16% 메틸셀룰로오즈 페이스트를 가하고, 이 혼합물을 V형 블렌더로 반죽한 다음 내경 0.7m/m의 회전 습식 과립화기를 사용해서 원통형 비붕괴형 서방선 나 과립 E를 만든다.

[실시예 3]

불용성 서방성 나 과립의 제조

상기 성분으로 구성된 불용성 서방성 나 과립 K를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조한다.

[실시예 4]

약간 용해되는 서방성 나 과립의 제조

상기 성분으로 구성된 약간 용해되는 서방성 나 과립 N을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조한다.

[실시예 5]

서방성 나 비드의 제조

회전하는 원심 유동 과립화기내에 넣은 300g의 2442메시 논-파레일

(프로인드산업사제)에 메틸셀룰로오즈 페이스트(3%)를 7g/분의 비율로 분무하고 그러는 동안 상기 혼합 비율의 피나시딜, D-만니톨, 경화카스터 오일 및 마그네슘 스테아레이트 혼합물(총량 : 540g)을 약 50g/분의 비율로 분무해서 과립을 만든다.

과립화한 후 트레이 드라이어 오븐(tray dryer oven)을 사용해서 과립을 건조시켜 서방성 나 비드 H를 수득한다.

[실시예 6]

장용성 코팅 서방성 과립 또는 비드의 제조

상기 성분으로 구성된 장용성 코팅액을 제조한다.

실시예 1 내지 5중 어느 하나에서 제조한 서방성 과립 또는 비드 600g을 직경300mm의 피어형 코팅팬에 넣고 거기에 장용성 코팅액을 자동 분무 기구로 분무한 다음 통기 건조처리한다. 코팅층이 나 과립 또는 비드의 50중량%에 달할때까지 상기 처리를 계속한다. 그리하여, 장용성 코팅액으로 코팅된 서방성 제제 B`, E`, K`, N` 및 H`를 제조한다.

하기의 표는 장용성 코팅액으로 코팅된 제제 1g당 파니시딜 함량(중량)을 나타낸 것이다.

[실시예 7]

속방성 과립의 제조

상기 혼합 비율의 피나시딜, 락토오즈 및 옥수수 전분의 분말상 혼합물(296g)에 60g의 10% 히드록시프로필셀룰로오즈 페이스트를 가하고, 이 혼합물을 V형 블렌더로 반죽한 다음 회전 습식 과립화기를 사용해서 원통형 과립으로 만든다. 이를 트레이 드라이어 오븐으로 50℃에서 1시간 동안 건조시키고 체로 걸러서 20∼40메시의 입자를 수득한다.

1g의 과립에는 60㎎의 피나시딜이 포함되어 있다.

[실시예 8]

상기 성분으로 된 피나시딜, 슈크로오즈 및 락토오즈의 혼합물(935g)을 제조한다. 한편, 24∼42메시의 논-파레일 300g을 회전하는 원심 유동 과립화기내에 넣고 거기에 3% 하드록시프로필셀룰로오즈를 7g/분의 속도로 분무하고 그러는 동안 상기 혼합물을 56g/분의 속도로 분무해서 과립을 만든다.

과립화 후 생성된 비트를 트레이 드라이어 오븐으로 50℃에서 1시간 동안 건조 시킨다.

제조된 비드는 103㎎/g의 피나시딜을 포함한다.

[실시예 9]

다층 과립 또는 비드용 속방부 코팅액의 제조

표에 기재된 혼합 비율에 따라 매크로고울 6000 및 히드록시프로필셀룰로오즈를 정제수에 용해시키고 거기에 피나시딜과 락토오즈의 혼합물을 가한 다음 잘 교반시켜서 코팅액을 만든다.

[실시예 10]

다층 과립의 제조

실시예 6에서 제조한 서방성 과립 B`(400g)을 유동층 코팅기(유니글라트

)에 넣고 실시예 9에서 제조한 코팅액(속방부) 1160g을 분무 코팅시켜서 속방층으로 코팅된 다층 과립S를 수득한다. 건조시 속방충의 양이 서방성 과립의 42중량%가 되도록 조절한다.

속방부의 피나시딜 대 서방부의 피나시딜의 비율은 2 : 8(중량)이며, 제조된 다층 과립은 132㎎/g의 피나시딜을 포함한다.

[실시예 11]

다층 비드의 제조

실시예 6에서 제조한 서방성 비드 H` 400g을 실시예 10에서와 같은 방법으로 실시예 9에서 제조한 코팅액 643g으로 코팅시켜서 다층 비드를 제조한다. 코팅 단계중 코팅될 속방층을 건조시 서방성 비드의 23중량%가 되도록 조절한다. 제조된 다층 비드는 100㎎/g의 피나시딜을 함유하며, 속방부의 피나시딜 대 서방부의 피나시딜의 비율은 2 : 8(중량)이다.

[실시예 12]

켑슐의 제조 : 1

실시예 7에서 제조한 속방성 과립 7 및 6의 서방성 과립 B` 또는 E`를 하기 조제법에 따라 캡슐에 채운다, 조제법중의 수치는 각 과립의 질량을 의미한다.

(1) 25㎎의 피나시딜을 함유하는 캡슐 : 하나의 캡슐이 다음 성분으로 구성된다 :

속방성 과립 7 83mg

서방성 과립 B' 133mg

(속방부 : 서방부=2 : 8(피나시딜중량))

(2)12.5㎎의 피나시딜을 함유하는 캡슐 : 하나의 캡슐이 다음 성분으로 구성된다 ;

속방성 과립 7 104mg

서방성 과립 E' 94mg

(속방부 : 서방부=2 : 8(피나시딜 중량))

[실시예 13]

캡슐의 제조 : 2

실시예 8에서 제조한 속방성 비드 8 및 실시예 6에서 제조한 서방성 비드 H`를 하기 조제법에 따른 비율로 캡슐에 채워서 캡슐당 25㎎의 피나시딜을 함유하는 캡슐을 제조한다.

(1) 하나의 캡슐이 다음 성분으로 구성된다 :

속방성 비드 8 49mg

서방성 비드 H' 195mg

(속방부 : 서방부=2 : 8(피나시딜 중량))

(2) 하나의 캡슐이 다음 성분으로 구성된다 :

속방성 비드 8 122mg

서방성 비드 H' 122mg

(속방부 : 서방부=5 : 5(피나시딜 중량))

[실시예 14]

캡슐의 제조 : 3

실시예 10 또는 11에서 제조한 각각의 다층 과립 또는 비드를 일정량씩 캡슐에 채워서 캡슐을 만든다.

[실시예 15]

정제의 제조

우선 피나시딜을 제외한 하기 성분으로 구성된 과립을 제조한다.

옥수수 전분(99g), 락토오즈(165g) 및 카르복시메틸셀룰로오즈(30g)의 혼합물에 60g의 10% 하드록시프로필셀룰로오즈를 가하고, 이 혼합물을 V형 블렌더로 반죽한다. 회전 습식 과립화기를 사용해서 혼합물을 입자로 만들고 건조시킨 다음 24메시의 체로 걸러서 과립을 수득한다.

제조된 과립 145g에 실시예 10에서 제조한 다층 과립 190g 및 윤활제로서 15g의 마그네슘 스테아레이트를 가하여 혼합한다. 혼합물을 정제기로 압축해서 직경 9mm, 중량 350㎎의 정제를 제조한다.

이 정제의 속방부의 피나시딜 대 서방부의 피나시딜 비율은 2 : 8(중량)이다. 제조된 정제는 정제당 25㎎의 피나시딜을 함유한다.

Claims (13)

1. 소수성 성분 및/또는 친수성 성분으로 이루어진 부형제를 서방성(徐放性) 피나시딜 나제제(裸製劑)에 대하여 0.4∼0.9 중량부의 비율로 첨가하고 습식하에 전동(轉動) 또는 유동시키면서 과립화 하고 이어서 공지의 방법에 의해 온풍 건조시켜서 서방성 피나시딜 나제제를 만들고 이 나제제에 pH 5.0∼7.0의 범위내에서 용해하는 기제를 함유하는 코팅액을 건조 중량비로 입자 1중량부 당 0.1∼1중량부가 될 때까지 90℃이하의 분위기하에서 분무 코팅하여 제조한 서방성 피나시딜 제제와 별도로 제조한 속방성(速放性) 피나시딜 제제를 속방성 제제 및 서방성 제제내에 함유되는 피나시딜 중량비가 약 7 : 3∼약1 : 9의 범위가 되도록 배합함을 특징으로 하는 작용 지속형 파니시딜 제제의 제조방법.
2. 제 1 항에 있어서, 속방성 제제가 피나시딜 0.01∼0.5중량부에 대해 친수성 성분으로 이루어진 부형제를 0.99∼0.5중량부로 첨가하여 습식하에 전동 또는 유동 시키면서 과립화한 후 10∼90℃의 온도에서 건조시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 작용 지속형 피나시딜 제제의 제조방법.
3. 제 1 또는 2 항에 있어서, 속방성 제제가 상기 서방성 제제를 전동 또는 유동시키면서 피나시딜을 함유하는 코팅제를 분무 또는 주가산포(注加散布)하여 이 서방성 제제 표면에 속방층을 형성시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 작용 지속형 피나시딜 제제의 제조방법.
4. 제 1 또는 2 항에 있어서, 상기 기제를 함유하는 장용성(腸溶性) 코팅 필름이 pH 5.5∼6.5의 범위 내에서 용해하는 코팅 필름임을 특징으로 하는 작용 지속형 피나시딜 제제의 제조방법.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 기제가 장용성 기제와 수불용성 기제로 구성되는 반투막임을 특징으로 하는 작용 지속형 파니시딜 제제의 제조방법.
6. 제 1 또는 2 항에 있어서, 상기 기제가 메타크릴산과 메타크릴산 에스테르와의 공중합체, 장용성 셀룰로오즈 유도체로부터 선택된 1종 이상의 성분을 기제로 함을 특징으로 하는 작용 지속형 피나시딜 제제의 제조방법.
7. 제 5 항에 있어서, 상기 수불용성 기제가 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르와의 공중합체, 에틸 셀룰로오즈로부터 선택된 1종 이상의 성분을 기제로 함을 특징으로 하는 작용 지속형 피나시딜 제제의 제조방법.
8. 제 2 항에 있어서, 상기 친수성 성분이 당류, 당알콜류, 전분류, 셀룰로오즈류로부터 선택된 1종 이상의 성분임을 특징으로 하는 작용 지속형 피나시딜 제제의 제조방법.
9. 제 8 항에 있어서, 상기 친수성 성분이 락토오즈, 백당, D-만니톨, 결정성 셀룰로오즈, 옥수수전분, 메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈로부터 선택된 1종 이상의 성분임을 특징으로 하는 작용 지속형 피나시딜 제제의 제조방법.
10. 제 1 항에 있어서, 상기 소수성 성분이 고급 지방산, 고급 지방산 금속염류, 왁스류, 유지류, 경화유로부터 선택된 1종 이상의 성분임을 특징으로 하는 작용 지속형 피나시딜 제제의 제조방법.
11. 제 10 항에 있어서. 상기 소수성 성분이 마그네슘 스테아레이트, 경화 카스터 오일, 카르나우바 왁스로부터 선택된 1종 이상의 성분임을 특징으로 하는 작용 지속형 파나시딜 제제의 제조방법.
12. 제 1 또는 2항에 있어서. 상기 배합비율이 약 1 : 9∼약4 : 6임을 특징으로 하는 작용 지속형 피나시딜 제제의 제조방법.
13. 제 12 항에 있어서, 상기 비율이 약 2 : 8∼약3 : 7임을 특징으로 하는 작용 지속형 피나시딜 제제의 제조방법.

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