KR100316206B1 - 모르핀의염을함유하는방출조절식제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 매일 1회 투여시에 투여간격의 주요부분에 걸쳐서 모르핀의 방출이 제어될 수 있도록 격막으로 피복된 모르핀염으로 이루어된 다수의 피복된 입자들을 함유하고 있는, 공지의 모르핀 제제에 비해 혈장 농도의 변동을 현저하게 줄일 수 있는 신규한 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제제의 제조방법, 및 만성적인 심한 통증의 치료에 유용한 진통제의 제조에 상기의 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

모르핀의 염을 함유하는 방출 조절식 제제
발명의 분야
본 발명은 매일 1회 투여시에 투여 간격의 중심부에 걸쳐서 모르핀의 방출이 조절될 수 있도록 격막으로 피복된 모르핀 염을 포함하는 다수의 피복된 입자들을 함유하고 있는, 공지의 모르핀 제제에 비해 혈장 농도의 변동이 현저하게 감소된, 신규한 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제제의 제조방법, 및 만성적인 심한 통증의 치료에 유용한 진통제의 제조에 상기의 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
모르핀은 혈청내 반감기가 2-4 시간이고, 진통 효과가 경구 투여 후 약 4-6 시간 동안 계속된다. 위와 같이 짧은 지속 시간 때문에, 만족할 만한 진통 효과를 달성하기 위해서는 모르핀을 매일 4-6회 경구 투여해야 한다. 이러한 이유로 모르핀의 여러 방출 조절식 결구용 제형이 개발되었다.
예를 들어 MST 콘티투스R(Continus) 또는 MS 콘틴R(Contin) 및 돌콘틴R(Dolcontin)과 같은 시판 모르핀 함유 방출 조절식 경구용 제품들은, 전체 투여 간격에 걸쳐서 충분한 통증 완화 효과를 제공하기 위해 하루에 2-3회 투여하는 것이 일반적이다. 모르핀과 비활성 담체 조성물로 구성되는 통상의 매트릭스 정제는 초기에 약제가 신속하게 방출되어 혈장내 모르핀 농도의 초기 피크에 이른 다음 방출이 감소하는 것에 특징인데, 이는 특히 보다 중성 또는 약염기성 조건이 우세한 하부 장기관계에서 두드러진다. 보다 일정한 혈중 농도를 얻고 하루 1회 투여시에도 전체 투여 간격에 걸쳐서 효과 특성을 달성할 수 있도록, 모르핀의 방출이 더욱 일정한 경구용 약제를 얻는 방법을 개발하고자 하는 요망이 있어 왔다.
EP-B-O 097 523호는, 약제가 일부는 염의 형태로 일부는 유리된 염기로서 방출 조절식 매트릭스에 분포되어 있는 제제를 개시하고 있다. 이 제제는 도포되는 피복막의 필요없이 용해시간 및 생체이용률을 증가시킨다.
모르핀은 매트릭스 정제(tablet)의 개발에 있어서 심각한 문제점을 제기하는 것으로 알려져 있는데, 이는 위장관의 말단부에서 모르핀의 흡수 특성이 미약하기 때문인 것으로 간주되어 왔다[참조: Proceed. lntern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18, 1991, p 433-434(B. Olsson 등)].
보다 장시간 동안에 결쳐서 일정하거나 조절된 방출 속도를 제공하므로써 경구용 매트릭스 정제의 결점을 극복하도록 고안된 제형의 몇가지 예가 있다. 이러한 제형의 한가지 예로서는 EP-A-O 080 341호와 WO-A-91/01722호에 개시된 다단위(MU) 제형이 있다.
다수의 작은 단위체들로 구성된 저장식 제제는, 매트릭스 정제에 비해서, 위장관내에서 넓은 면적에 걸쳐 분산되고 특히 직장내에서의 통과 속도가 더 느리므로 양호한 흡수 특성을 촉진하는 것으로 간주된다[참조: Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Ed. By JG Hardy et al., Chichester, Ellis Howard Ltd,1989, p 75-81: "Colonic transit rate and drug delivery"]. 또한, 다단위 제형은 모두 동일한 방출 및 흡수 특성을 가지는 더 작은 부분들로 분할되어, 투여 크기의 선택에 있어서 보다 큰 융통성을 제공하고, 삼키는데 문제가 있는 환자들에 약제를 투여하는 것을 용이하게 하고, 덤핑 투여의 위험을 현저하게 감소시킬 수 있으므로, 1개의 단일 단위체 보다 바람직하다.
또한, EP-A-O 377 518호에는 지속적인 방출 펠릿 제형이 개시되어 있는데, 이 제형은 산성 pH에서는 서서히 방출되고 그보다 덜 산성 내지 염기성 pH에서는 비교적 일정하게 보다 다량 방출되는 혼성 피복제로 피복된 모르핀 화합물의 염을 포함할 수 있는 코어 요소를 가진다. EP-A-O 377518호에 따른 제제는 투여 횟수를 최소한 하루 2회로 제한하면 제한된 생체이용률을 나타낸다.
ZA-A-921366호는 고온 및/또는 높은 상대 습도에서 개선된 저장 안정성을 위한 방출 조절식 고형 투여 형태에 관한 것이다. 조절식 방출 제제는 치료적 활성 성분을 포함하는 기질을 에틸셀룰로오스의 수성 분산액으로부터 유래된 피복제로 피복한 다음, 피복된 기질을 높은 상대 습도와 코일제의 유리전이 온도 이상의 온도에서 경화시킴으로써 얻어진다. 그러나, ZA-A-921366호에는 하루 1회 투여에 적당한 제제에 대해서는 전혀 개시된바 없다.
본 발명의 목적은 1일 1회식의 모르핀 제제, 즉 제제를 하루 1회 투여하는 경우에도 실질적으로 생체이용률의 손실이 전혀 없이, 혈중 농도가 일정한 특성을 가지는 제제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 제제는 위장관에서의 위치와 실질적으로 무관한 모르핀의 방출 속도를 가지는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 심한 오피오이드(opioid) 감수성 통증의 치료를 개선시키고, 통증의 극복에 일정한 효과를 나타내고 위험을 감소시킨 편리한 경구 투여 형태를 제공한다.
본 발명은 모르핀염의 작은 입자들과 바람직하게는 pH에 무관한 방출을 제공하는 피복 격막으로 이루어진 다단위 모르핀 제제, 상기 제제의 제조방법, 및 상기 제제를 하루에 1회 투여하에 심한 오피오이드 감수성 통증을 치료하는데 사용하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 다단위 제제는 예를 들어 결정체, 비이드 또는 펠릿과 같은 입자들을 포함하고 있는 50개 이상, 바람직하게는 150개 이상의 개별적 약제로 구성된다. 본 발명에 따른 다단위 제제는 모든 가능한 약제 농도에 대하여 10-400mg의 모르핀(염)의 바람직한 간격에서 15-24 시간 동안 약제의 조절 방출 속도를 가진다. 그러나, 특정 용도에서는 모르핀의 총 투여량이 보다 않은 경우가 고려될 수 있으며, 이도 또한 본 발명에 따른 다단위제제로 투여할 수 있다. 이는, 본 발명의 기준을 충족시키는 다단위 제제가 12시간 이상, 바람직하게는 18시간 이상, 더욱 바람직하게는 24시간 이상 동안 최고 농도의 50% 이상의 혈청 농도를 제공할 것이라는 것을 의미한다. 본 발명의 다단위 제제는 18시간 이상, 바람직하게는 24시간 이상 동안 최고 농도의 40% 이상의 혈청 농도를 제공하는 것이 바람직하다. 이는, 본 발명의 제제가 24시간까지의 투여 간격으로, 가장 바람직하게는 1일 1회 투여로, 덜 바람직하게는 하루 2회 투여로 유리하게 사용될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 다른 목적은, 모르핀의 혈장 농도 피이크가 낮고, 4-10 시간 내에총 투여량의 50%가 방출되며, 순간 방출식 정제 및 경구용 용액과 같은 종래의 제제에 비해 제제의 생체이용률이 약 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상인 제제를 제공하는 것이다.
위와 같은 본 발명의 제반 목적은, 놀랍게도 위장관계의 액체에 불용성인 1가지 이상의 성분을 함유한 격막으로 피복되어 장기간 동안 높은 혈청 농도를 제공하는, 모르핀 염을 포함하는 다수의 소립자들이 함유된 제제에 의해 달성된는 것이 밝혀졌다.
상기 입자들은 모르핀의 염과 선택적으로 예컨대 락토오스와 미세결정질 셀룰로오스와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하고, 0.2 내지 3mm, 바람직하게는 0.7 내지 1.4mm의 크기를 가진다. 모르핀의 적당한 일은 예컨대 모르핀 히트로클로라이드, 모르핀 술페이트, 및 특정 유기 카르복실산의 염과 같은 가용성 염류이다. 상기 입자들은 예컨대 모르핀의 염을 부형제(들)와 함께 혼합 및 과립화하고, 이를 압출, 구형화, 건조시켜 허용되는 크기 범위로 시이빙(sieving)하는 것과 같은 통상의 방법으로 제조된다.
위장관의 액에 실질적으로 불용성인 적합한 격막 피복 재료의 예로서는, 예컨대 에틸 셀룰로오스, 유드라짓(Eudragit) RS, 폴리염화비닐, 카르나우바(carnauba) 왁스와 같은 천연 또는 합성 왁스와 같은 천연 및 합성 중합체가 있다. 에틸 셀룰로오스는 수성 기재 격막 피복제용의 상이한 등급 및 특별한 질로 이용가능한 특히 적합한 불용성 재료이다. 본 발명에 따르면, 점도가 5 내지 15cps 인 에틸 셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하지만, 다른 유형의 셀룰로오스를 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 바람직한 격막 피복제에 있어서는, 비수용성 성분(들)을 수용성인 1가지 또는 몇가지 성분들과 혼합시킨다. 적당한 수용성 성분들은 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 유드라짓(Eudragit) RL 및 유드라짓 NE와 같은 중합체류이다. 수용성 중합체류 대신에, 예컨대, 당, 락토오스 및 다른 염류와 같은 기타 수용성 성분들을 pH에 무관한 방출 속도의 부분적 부식성 막을 형성시키는데 사용할 수 있다. 유드라짓을 방출 조절식 입자들의 막 피복에 유용한 성분의 상품명으로서, 위장관 액에 가용성이거나 불용성일 수 있다(상기 참조). 유드라짓 RL 및 RS (Roehm Pharma)는 저함량의 4차 암모늄기를 가지는 아크릴산 에스데르 및 메타크릴산 에스테르로부터 합성되는 공중합체이다. 유드라짓 RL과 RS는 암모늄기 대 나머지 중성 (메트)아크릴산 에스테르의 몰비에서 다르다(각각 1:20 및 1:40). 유드라짓 NE는 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트를 기재로 하는 중성 공중합체의 수성 분산액이다. 이러한 특성은 상이한 투과성을 초래한다.
피복 공정은 예컨대 분무 장치, 유동층, 및 건조 및 크기 분별용 장치와 같은 통상의 수단들에 의해 수행할 수 있다. 피복 공정에 사용되는 액체는 하나 또는 수개의 격막 형성 성분들, 및 예컨대 에탄올, 아세톤, 메틸 이소부틸케톤(MIBK), 물 및 당업계에 공지된 기타 용매들과 같은 하나 또는 수개의 용매들을 함유한다. 피복액은 피복제 구성성분의 특정 성질에 따라, 용액, 분산액, 에멀션 또는 용융물의 형태일 수 있다.
가소제와 색소들을 선택적으로 사용하여 피복제의 기술적 특성을 변형시키거나 투과성을 변화시킬 수 있다. 피복막은 1가지 이상의 중합체들로이루어지고, 1.0 내지 7.0의 pH 범위내에서 실제로 pH에 무관한 투과성을 가지는 것이 바람직하다. 보다 높은 pH 에서 모르핀 방출의 감소가 관찰될 수 있으나, 이는 중합체 층의 특성에 기인하는 것이 아니라, 높은 pH 값에서 감소되는 모르핀 염의 용해도에 의존하는 것이다.
본 발명의 범위내의 특징적이고 적함한 피복 조성물은 에틸 셀룰로오스와 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 및 가소제로서 특정량의 트리에틸 시트레이트로 이루어진다. 본 발명의 피복 조성물의 특정예는 55/35% 내지 80/10%(w/w)의 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 함께 가소제로서 10%의 트리에틸 시트레이트이다.
각각의 피복된 모르핀 입자들은 각각 방출 조절식 단위체들이며, 바람직하게는 위장관내에서의 위치에 상관없이 예정된 속도로 약제를 방출한다. 본 발명에 따른 피복된 펠릿들은 예컨대 젤라틴 캡슐, 압축 정제 또는 포낭(sachet)과 같은 상이한 유형의 투여 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 하루 1회 투여할 수 있고, 거의 일정한 혈장 약제농도 및 높은 생체이용률을 제공하는 모르핀 염의 투여 형태를 얻을 수 있다.
이하의 실시예들은 전술한 경구용 모르핀 제형에 관한 요건에 부합되는, 본 발명의 범위내의 적당한 제제를 설명하고자 하는 것이다. 하기 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 범위를 벗대나지 않고 매개 변수들과 성분들의 변경과 변형이 이루어질 수 있다.
실시예 1
모르핀 펠릿의 제조
본 발명에 따른 방출 조절식 제제에 사용할 모르핀 히드로클로라이드 펠릿을 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제형화 작업을 위한 적당한 염으로서 모르핀 히드로클로라이드를 선택하였다. 이것은, 예컨대 물에 대한 용해도와 관련하여, 가장 일반적인 대안적인 모르핀 술페이트와 매우 유사한 특성을 가진다. 추가의 연구는, 용해도가 용해 매질의 pH 값(생리학적 범위내)에 절대적으로 의존하는 것이은 아님을 보여주었다. 이는 높은 pKa값(7.5)에 따른 것이다. 미세결정질 셀룰로오스는 매우 양호한 기술적 특성을 제공하므로, 펠릿 제형에 있어서 통상의 희석제이다. 락토오스는 가용성 성분으로 사용된다.
1, 혼합 및 과립화 : 모르핀 히드로클로라이드(40% w/w), 락토오스(40% w/w) 및 미세결정질 셀룰로오스(Avicel PH-101)(20% w/w) 총 1500g을 행성식 혼합기(planetary type mixer, Kenwood Maior)에서 낮은 혼합 속도(속도 조절 <1)로 10분간 건식 혼합하였다. 물(585g)를 첨가하고, 속도를 2로 조절하여 5분간 과립화시켰다.
2. 압출 : 직경이 1.0mm인 천공 구멍이 존재하는 천공 스크린을 통해 NICAE-140 압출기(Lejus Medical AB, Sweden)에서 압출하였다.
3. 구형화 : 정립기(marumerizer, Ferro Mecano AB, Sweden)에서 구형화 공정을 수행하였다. 정립기 플레이트의 속도를 450rpm으로 조절하였다. 구형화 횟수는 5이고, 1회당 플레이트상의 습윤 압출물은 약 400g이었다
4. 건조 : 유동상 건조기(Aeromatic AG West Germany)에서 50℃의 내부 온도로 건조 공정을 수행하였다. 배치를 600-700g의 습윤 입자 코어의 소배치들로 나누었다. 각각의 소배치를 공기 속도를 20으로 조절하며 5분간 건조시켜서, 응집물이 아닌 개개의 코아를 얻었다. 이후 소배치를 혼합하고, 전체 배치를 12로 조절하여 65분간 건조시켰다, 최종 외부 온도는 36℃었다. 건조 후의 건조 코아의 수율은 1437g으로서 96%(w/w)였다.
5. 시이빙(sieving) : 시이브 크기가 각각 0.17mm와 1.40mm인 분석용 시이브를 사용하며 시이빙 공정을 수행하였다. 시이빙 후 건조 코아의 수율은 1337g으로서 89%(w/w)였다.
건조 공정 및 시이빙 공정 후의 수율은 각각 96% 및 89%(w/w)였다. 압출 및 시이빙 공정 중에 질량이 손실되었다. 코아의 연마 전후의 시이빙분석에서 코아의 약 93%는 크기가 0.71mm 내지 1.0mm였다. 파쇄 강도 분석에서는 1.0mm 입자의 평균 파쇄 강도가 4.71N인 것으로 나타난다. 상기 수준의 경도값은 큰 장치에서 뿐만 아니라 작은 장치에서 입자 피복이 가능하도록 한다. 얻어진 모르핀 히드로클로라이드 코아는 대규모 제조에 매우 적합하다.
실시예 2
모르핀 히드로클로라이드 펠릿의 피복
실시예 1에 따라 제조된 모르핀 히드로클로라이드 코아를 방출 조절막으로 피복하여 본 발명의 범위내의 다단위 제형을 제조할 수 있다.
히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) E5 및 에틸 셀룰로오스(EC) 10cps를 가소제로서 트리에틸 시트레이트(TEC)와 함께 막 형성제로 사용하였다. 피복 용액은 99.5%의 에탄올과 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)을 함유하였다.
분무 피복 장치(NICA FB-피복 장치, Sweden)를 사용하여 피복을 수행하였다. 사용된 스프레이 건은 J92R 액체 노즐 및 J93O 공기 노즐을 구비한 빙크스 & 블로우스(Binks & Bullows)였다. 순 장치를 유동층의 면 위에 배치하여 코아가 사이클론 출구로 손실되지 않도록 하였다. 스프레이건은 유동층 바닥부보다 185mm 높은 곳에 설치하였다. 피복 개시전에 에탄올/MIBK 혼합물을 시스템을 통해 펌핑한 결과, 펌프 하우징과 스프레이건 사이에 액체가 존재하였다. 실시예 1에서 제조된 모르핀 히드로클로라이드 코아를 로딩하였다. 코아를 55℃에서 20-25㎥/h의 공기 속도로 4분간 예열 시켰으며, 피복 개시시 유동층의 온도는 32-36℃였다. 하기의 공정 매개 변수를 사용하여 피복 공정을 개시하였다: 기압 500kPa, 기체 속도 85㎥/h 및 용액의 유속 약 24㎖/분, 피복중에 기록된 내부 온도는 53℃ 내지 56℃이고,외부 온도는 34℃ 내지 38℃였다.
동일 배치로부터 나온 모르핀 히드로클로라이드 코아를 막 피복 용액중의 상이한 비율의 EC/HPMC로 피복하였다. 또한, 상이한 양의 중합체 용액을 시험하여 적당한 막 두께(막의 두께가 너무 얇으면 재현성에 문제가 있을 수 있다)에서 적당한시험관내 용해 속도를 얻었다 (하기 표 1 참조). 5.5부의 EC와 3.5부의 HPMC의 혼합물이 선택되고, 캡슐 함량 당 약 8mg의 피복 재료(투여향 당 약 7.5% w/w)가 적당한 것으로 밝혀졌다.
그러나, 중합체의 양은 펠릿의 평균 크기(또는 표면적)에 있어서의 다소 작은 변화에 따라 현저히 변하는 것으로 공지되어 있으며, 이는 적절한 용해 속도를 확실히 하기 위해 각각의 생성되는 펠릿의 질에 최적화가 엄격하게 수행되어야 함을 의미한다.
피복된 구체들을 1.4mm 시이브를 통해 시이빙(sieving)하고, 크기가 1.4mm 미만인 구체들을 모았다. 수집한 구체들을 정상 중량이 0.17g(순 증량 108 mg)인 경질의 젤라틴 캡슐(경질 젤라틴 캡슐, 색상: 백색, 제 2호)에 충전시켰다. 이 캡슐들은 Ph, Eur.의 질량 균일성의 요건에 부합된다. 캡슐내의 평균 활성 성분 함량은 36 내지 44mg이다.
캡슐 당 포성은 다음과 같았다 :
막의 성분들은 pH와 교반에 실질적으로 무관한 방출 특성을 제공하도록 선택한다. 매우 높은 pH 값에서, 방출 속도는 모르핀 히드로클로 라이드의 pKa값을 고려했을 때 예상했던 것만큼 감소되었다(표 2 및 5 참조). 교반 속도는 방출 속도에 전혀 유의적인 영향을 미치지 않았다(표 2 및 6 참조).
pH 6.8의 인산염 완충 용액중에서 37℃, 50rpm으로 USP 용해 장치 NO. Ⅱ(패들)를 이용하며 시험관내 용해 시험을 수행한다. 6개의 개별적인 캡슐들을 시험하였다.
방출량(표지량의 %)을 계산하였다 :
[표 1]
시험관내 용해 속도 : 피복제내 중합체의 양 및 비율에 상이한 상기 모르핀 히드로클로라이드 펠릿
방법 : USP 용해 장치 No. Ⅱ(패들), pH 6.8인 인산염 완충 용액중에서 37℃, 5Orpm으로 처리
EC ; 에틸셀룰로오스
HMPC ; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스
TEC ; 트리에틸 시트레이트
*) n=6
EC ; 에틸셀룰로오스
HMPC ; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스
TEC ; 트리에될 시트레이트
*) n=6
[표 2]
시험관내 용해 속도 : 상이한 교반 속도와 pH에서 코팅제중 EC:HPMC:TEC가 5.5:3.5:1인 상기 모르핀 히드로클로라이드 펠릿
방법 : USP 용해 장치 NO. Ⅱ(패들), 37℃
[표 3]
다른 pH, 피복막 두께, 교반 속도 및 온도에서 시험관내 용해 속도를 비교하기 위해, 다음과 같은 조성의 제제를 상기할 제조 방법과 동등한 방식으로 제조하였다.
EC:HPMC:TEC의 비 = 8:0.5:1:5
활성 성분
*제조 공정 동안에 증발됨
[표 4]
시험관내 용해 속도: 피복제내 중합체의 양이 상이한 모르핀 히드로클 로라이드 CR 펠릿
EC:HPMC:TEC의 비 = 8:0.5:1.5
방법: USP 용해 장치 No. Ⅱ(패들), 37℃ 용해 매질 인산염 완충액, pH =6.8, 교반속도 50rpm
EC : 에틸셀룰로오스
HMPC : 히드록시프로필 메틸셀룰로오스
TEC : 트리에틸 시트레이트
*) n=3
[표 5]
시험관내 용해 시험 : 상이한 pH에서 표 3에 따른 모르핀 히드로클로라이드 CR
방법 : USP용해 장치 No. Ⅱ(패들), 37℃, 용해 교반 속도 50rpm
[표 6]
시험관내 용해 속도 : 상이한 교반 속도에서 표 3에 따른 모르핀 히드로클로라이드 CR 펠릿 배치
방법: USP 용해 장치 No. Ⅱ(패들), 37℃, 용해 매질 인산염 완충액 pH 6.8
[표 7]
시험관내 용해 속도 : 상이한 온도에서 표 3에 따른 모르핀 히드로클로라이드 CR 펠릿 배치
방법: USP 용해 장치 No. Ⅱ(패들), 용해 매질 인산염 완충액, PH 6.8, 교반속도 50rpm
표 4에 제시된 바와 같이, 펠릿상의 막 피복제의 양을 변화시켜서 방출 속도를 조절할 수 있다. 상기 실험에 따르면, 적절한 용해 속도가 얻어져서 제제에 대한 요건을 충족시킬 수 있다.
막 성분은 pH와 교반에 실질적으로 무관한 방출 특성을 제공하도록 선택되었다. 상이한 조건에서 펠릿들을 시험함으로써(표 2 및 5-7참조), 상이한 pH에서 용해 속도의 작은 변화만이 나타나고, 교반 속도와 온도에 있어서의 변화는 방출 속도에 유의적인 영향을 미치지 않음이 입증되었다.
실시예 3
생체이용률 연구
건강한 6명의 피험자에 대하며 단일 투여의 3가지 방식의 교차 생체이용률 연구를 수행하였다. 본 발명의 실시예 1 및 2에 따라 제조된 모르핀 방출 조절식(CR) 캡슐의 2가지 형태를 연구하였다(하기 표 8 및 9 참조). 경구용 모르핀용액을 기준 제제로서 사용하였다. 하룻밤 동안 금식 후의 피험자에 30mg의 CR 캡슐 A, 40mg의 CR 캡을 B, 또는 15mg의 용액을 투여하였다. 약제의 투여 전과 투여후 32시간 동안에 정맥혈 시료를 채취하였다. 전자 포착 검출을 하는 특정 LC-방법을 이용하여 혈청내 모르핀의 측정을 수행하였다. 모르핀의 혈청 농도 대 시간 곡선의 면적(AUC), 최대 혈청농도(Cmax,), 최대 혈청 농도 도달 시간(tmax,), Cmax의농도에서 혈청 농도 대 시간 곡선의 폭(W50), 및 CR 캡슐의 상대적 생체이용률(Frel)을 계산하였다. 결과를 아래 표 10에 나타내었다.
다음의 제형을 연구에 이용하였다:
실시예 1 및 2에 따라 제조된 모르핀 CR 캡슐 30mg 제형 A, 실시예 1 및 2에 따라 제조된 모르핀 CR 캡을 40mg 제형 B, 및 기준으로서의 모르핀 경구용 용액 제형 C, 5mg/㎖.
[표 8]
pH 6.8에서의 시험관내 용해 속도를 표 9에 나타내었다.
[표 9]
pH 6.8에서의 CR 캡슐의 시험관내 용해 속도
[표 10]
건강한 피험자에 대한 생체이용률 연구 결과
1 = 평균 ± SD 2 = 중간(범위) 3 = 평균(90%신뢰 간격)
연구 결과, 시험된 CR 캡슐을 제제 모두에 매우 우수한 생체이용률이 나타난다. 매일 2회 투여하기에 적합한 용해 속도 특성을 가지는 캡을 A는 용액에 비해 거의 100%의 생체이용률을 나타내었다. 매일 1회 투여하도록 된 용해 속도 특성을 가지는 캡슐 B는 약간 더 낮은 생체이용률(약 90%)을 나타내었다. 그러나, 최후의시료 채취 시점(32 시간)에서, 이 경우에 혈청농도는 여전히 Cmax농도의 반 이상이었고, 따라서 진정한 생체이용률은 계산치보다 높았다.
Cmax농도의에서의 곡선의 폭(W50)은 캡을 A가 용액보다 약 5배 더 컸다. 캡슐 B에 있어서 W50은 용액보다 15배 이상 더 컸다. 이는, 우수한 생체이용률과 함께, 모르핀이 본 발명에 따른 다단위 제제로 하루 1회 투여될 수 있고, 이러한 제제는 혈청 농도 특성에서 낮은 변동을 초래할 것이라는 것을 나타낸다.
이러한 사실은, 3가지 제제, A, B 및 C에 대해 6명의 피형자의 평균 혈청 농도 대 시간을 나타내는 제 1도에서 확인할 수 있다. 상기 도면으로부터, 본 발명에 따른 제제 B가 24시간 동안 거의 일정한 혈장 농도를 제공함을 명백히 알 수 있다.

Claims (6)

  1. 치료 유효량의 모르핀 염을 함유하는 1일 1회 투여식의 심한 오피오이드 감수성 통증을 치료하기 위한 경구용 제약 제제로서, 각각의 입자 크기가 0.7 내지 1.4mm인 다수의 입자들로 구성되고, 각각의 입자가 격막으로 피복된 모르핀 염을 함유하는 코아를 가지며, 상기 격막이 용액, 분산액, 현탁액, 에멀션 또는 용융물로부터 유래되고, 비수용성 성분으로서의 에틸 셀룰로오스 및 가소제를 함유하며, 피복 격막을 통한 약제의 방출이 pH 1.0 내지 7.0 범위에서 pH 값에 의해 실질적으로 영향을 받지 않고, 얻어진 혈청중의 평균 모르핀 농도가 단일 투여량의 제제를 투여한 후 12시간 이상 동안 최대 혈청 농도의 50% 이상임을 특징으로 하는 경구용 제약 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 얻어진 혈청중의 평균 모르핀 농도가 단일 투여량의 제제를 투여한 후 18시간 이상 동안 최대 혈청 농도의 50% 이상임을 특징으로 하는 경구용 제약 제제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 피복 격막이 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 성분을 추가로 함유함을 특징으로 하는 경구용 제약 제제.
  4. 제 3항에 있어서, 피복 격막이 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 가소제로서의 트리에틸 시트레이트를 포함함을 특징으로 하는 경구용 제약 제제.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 모르핀 염이 모르핀 히드로클로라이드 및 모르핀 술페이트로부터 선택됨을 특징으로 하는 경구용 제약 제제.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정제, 캡슐 또는 포낭의 형태임을 특징으로 하는 경구용 제약 제제.
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