PT642335E

PT642335E - Preparacao de um sal de morfina de libertacao controlada

Info

Publication number: PT642335E
Application number: PT94912116T
Authority: PT
Inventors: Gert Ragnarsson; Birgitta Olsson; Maritta Anneli Chefrad
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Ab
Priority date: 1993-03-30
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 2000-08-31
Also published as: FI945621A; FI113743B; AU680891C; DK0642335T4; FI945621A0; CA2135639C; JPH08501319A; RU94046147A; NO944565D0; NO944565L; DE69423028T2; SE9301057D0; ES2144516T5; EP0642335B1; SK143794A3; LV10684B; HUT71417A; NO310015B1; ES2144516T3; AU680891B2

Description

DESCRIÇA Ο

"PREPARAÇÃO DE UM SAL DE MORFINA DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA"

Campo da invenção A presente invenção diz respeito a uma nova preparação farmacêutica que contém numerosas partículas revestidas, que contêm um sal dé morfina revestido com uma membrana de barreira, com libertação controlada de morfina durante a maior parte do intervalo entre doses quando é administrada uma vez por dia, conduzindo a uma flutuação da concentração no plasma signifícativamente reduzida em comparação com as preparações de morfina conhecidas. A invenção também diz respeito a um método para a produção de tal preparação e à utilização destas preparações na produção de um analgésico útil no tratamento de variadas dores crónicas.

Enquadramento geral da invenção A morfina tem um período de meia-vida no soro de 2-4 horas e a duração do seu efeito analgésico é de cerca de 4-6 horas depois da administração oral. A curta duração torna necessária a administração de morfina oralmente 4-6 vezes por dia para conseguir um efeito analgésico satisfatório.

Este facto levou ao desenvolvimento de várias formulações orais de morfina de libertação controlada. O produtos orais de libertação controlada contendo morfina existentes no mercado por ex: MST Continus® ou MS Contin® e Dolcontin®, são em geral administrados 2-3 vezes por dia de modo a que se consiga um alívio suficiente da dor durante todo o intervalo entre as doses.

As matrizes convencionais de comprimidos que consistem numa composição de morfina e num veículo, são caracterizadas por uma libertação da droga inicialmente rápida até atingir um pico inicial de concentração de morfina no plasma seguido de uma diminuição da libertação, que é mais pronunciada no sistema intestinal inferior em que prevalecem condições pouco básicas ou neutras.

Tem havido necessidade de procurar uma preparação oral da droga com uma libertação da morfina mais estável de modo a conseguir uma concentração no sangue mais suave e-efeito durante o intervalo inteiro entre doses quando administrado apenas uma vez por dia. 'Na EP-B-0 097 523 descreve-se uma destas preparações em que a droga está distribuída numa matriz de libertação controlada, em parte na forma de um sal e em parte na forma de uma base , livre. Esta preparação aumenta o tempo de dissolução e a biodisponibilidade sem necessidade da aplicação de membranas de revestimento.

Sabe-se que a morfina põe vários problemas no desenvolvimento dos comprimidos de matriz que se considera serem devidos à fraca capacidade de absorção da morfina nas partes distais do tracto gastrointestinal, ver Proceed. Intem. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater., 18, 1991, pag. 433-434 (B. Olsson et al.). \

Existem vários exemplos de formulações que foram desenvolvidas para superar os problemas dos comprimidos de matriz fornecendo uma taxa de libertação constante ou controlada durante um período de tempo mais extenso.

Um exemplo destas formulações são as formulações de unidades múltiplas (UM) tal como foram descritas na EP-A-0 080 341 e na WO-A-91/01722. A preparação que consiste num grande número de pequenas unidades é considerada como promotora de boas propriedades de absorção por se dispersarem numa grande área do tracto gastrointestinal e com uma baixa taxa de passagem, em especial no cólon, quando em comparação com os comprimidos de matriz, ver Drug Delivery to the Gastrintestinal Tract, Ed. By JG Hardy et al., Chichester; Ellis Howard Ltd, 1989, páginas 75-81: “Colonic transit rate and drug delivery”. Para além disso as formulações de unidades múltiplas são preferíveis às de uma única unidade pois podem estar divididas em porções mais pequenas, todas com as mesmas propriedades de libertação e de absorção o que dá maior flexibilidade na selecção do tamanho da dose, irá facilitar a administração da droga a pacientes com problemas em engolir e reduzirá consideravelmente o risco de redução da dose.

Também na EP-A-0 377 518 se descreve uma formulação de uma pílula (pellet) de libertação sustida, mas com elementos centrais que podem conter o sal ou um composto de morfina revestido com um revestimento híbrido, com uma libertação lenta a pH acídicos e libertação alta relativamente constante a pH menos acídicos a básicos. As preparações de acordo com a EP-A-0 377 518 exibem uma biodisponibilidade limitada, restringindo a administração a pelo menos duas vezes por dia. A ZA-A-921366 descreve uma forma de dosagem sólida de libertação controlada para melhor estabilidade de armazenagem a temperaturas elevadas e/ou humidade relativa elevada. A libertação controlada é conseguida com um revestimento derivado de uma dispersão aquosa de etilcelulose e depois curando o substrato revestido em condições de humidade relativa elevada e a uma temperatura acima da temperatura de transição vítrea do revestimento. Não há qualquer indicação na ZA-A-921366 sobre se qualquer das preparações é indicada para administração uma vez por dia.

Descrição da invenção O objectivo da presente invenção é fornecer uma preparação de morfina a administrar uma vez por dia i.e. uma preparação com uma concentração no sangue nivelada quando a preparação é administrada uma vez por dia, sem perda substancial da biodisponibilidade. á 4

A preparação deve, de preferência, ter uma taxa de libertação da morfina que seja substancialmente independente da sua posição no trato gastrointestinal.

Tal preparação representa uma melhoria no tratamento de dores graves sensíveis aos opiatos e fornece uma forma de dosagem oral conveniente que tem um efeito constante e reduz o risco de surgimento de dor. A presente invenção está relacionada com preparações de unidade múltipla de morfina que consistem em pequenas partículas de sais de morfina e com um revestimento com uma camada de barreira que, de preferência, apresenta libertação independente do pH, com métodos para a sua produção e à utilização destas preparações no tratamento de dores graves sensíveis aos opiatos pela sua administração uma vez por dia.

Em geral, uma preparação de unidades múltiplas contém pelo menos 50, e melhor pelo menos 150, partículas individuais com a droga, por exemplo, cristais, contas ou pílulas. Uma preparação de unidades múltiplas de acordo com a presente invenção tem uma taxa de libertação da droga controlada durante 15-24 horas, para todas as possíveis doses da preparação no intervalo preferido de 10-400 mg de morfina (sal). No entanto, são concebíveis doses totais de morfina mais altas em certas aplicações e que serão possíveis de administrar com uma preparação de unidades múltiplas de acordo com a invenção. Isto significa que uma preparação de unidades múltiplas, para preencher os requisitos da presente invenção provocará concentrações no soro iguais ou equivalentes a 50% da concentração máxima durante pelo menos 12 horas, melhor durante pelo menos 18 horas e de preferência pelo menos 24 horas. Uma preparação de unidades múltiplas de acordo com a presente invenção deve provocar uma concentração no soro igual ou superior ou equivalente a 40% da concentração máxima durante pelo menos 18 horas, e de preferência pelo menos 24 horas. Isto significa que as preparações da presente invenção podem ser usadas com vantagem com intervalos entre doses até 24 horas, de preferência para administração de uma vez por dia, sendo menos preferível administração duas vezes por dia. i 5

'(r $ A

Outros objectivos da presente invenção são picos baixos de concentração plasmática de morfina, libertação de 50% da morfina em 4 a 10 horas e cerca de 80% , de preferência mais de 90% de biodisponibilidade' da preparação quando em comparação com preparações tradicionais como comprimidos de libertação instantânea e soluções orais. Verificou-se que estes objectivos são atingidos de forma surpreendente por uma preparação contendo um grande número de pequenas partículas que contêm um sal de morfina que estão revestidas com uma camada de barreira contendo pelo menos um componente insolúvel nos fluidos do sistema gastrointestinal de modo a obter elevadas concentrações séricas durante um período de tempo prolongado.

As partículas contêm um sal de morfina e como opção excipientes farmaceuticamente aceitáveis como a lactose e celulose microcristalina e têm dimensões de 0,7 a 1,4 pm. Sais de morfina apropriados são sais solúveis como hidrocloreto de morfina, sulfato de morfina, e sais de certos ácidos carboxílicos orgânicos. As partículas são preparadas por métodos convencionais como a mistura e granulação do sal de morfina com o excipiente o excipientes, extrusão, esferonização, secagem e crivagem das partículas até um intervalo de tamanho aceitável.

Exemplos de materiais de revestimento adequados que são substancialmente insolúveis nos fluidos do sistema gastrointestinal são polímeros sintéticos como a etil celulose, Eudragito RS, cloreto de polivinilo, ceras naturais ou sintéticas como a cera carnaúba. A etil celulose é um material especialmente adequado que se encontra disponível em diferentes graus e em qualidades especiais para revestimentos de barreira aquosos. De acordo com a invenção é preferível usar etil celulose com uma viscosidade de 5 a 15 cps, mas também se podem usar outros tipos de celulose.

Num revestimento de barreira preferido de acordo com a presente invenção, o componente ou componentes insolúveis na água serão misturados com um ou mais componentes solúveis na água. Componentes solúveis na água adequados são polímeros como a hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, Eudragit RL e Eudragit NE. 6 6 ύ /

•-ι »:·. ο

Em vez de polímeros solúveis em água podem-se usar outras substâncias solúveis em água, como o açúcar, lactose e diferentes sais, na formação de um filme parcialmente / erodível com uma taxa de libertação independente do pH.

Eudragit é o nome de marca de uma substância útil no revestimento por filme de partículas de libertação controlada, que podem ser solúveis e insolúveis nos fluidos do sistema gastrointestinal (ver em cima). Eudragit RL e RS (Rohm Pharma) são copolímeros sintetizados a partir de ésteres acrílicos e metacrílicos com um baixo conteúdo em grupos de amónia quaternárias. Eudragit RL e RS diferem nos ratios molares de grupos amónio em relação aos ésteres de ácidos (meta)acrílicos neutros (1:20 e 1:40 respectivamente). Eudragit NE é a dispersão aquosa de um copolímero neutro com base em acrilato de etilo e metacrilato de metilo. Estas propriedades acima mencionadas resultam em diferentes características de permeabilidade. O procedimento de revestimento pode ser levado a cabo por meios convencionais como equipamento de pulverização, leito fluido e equipamento para a secagem e fraccionamento de tamanho. O líquido usado no procedimento de revestimento contém um ou mais componentes formadores de camadas de barreira e um ou mais solventes, como o etanol, acetona, metil isobutil cetona (MIBC), água e outros que são bem conhecidos neste campo técnico. O líquido de revestimento pode estar na forma de uma solução, dispersão, uma emulsão ou no estado fundido, dependendo da natureza específica dos constituintes de revestimento.

Podem-se usar como opção, plastificantes e pigmentos para modificar as propriedades técnicas ou mudar a permeabilidade do revestimento. A membrana de revestimento é feita de um ou mais polímeros e tem de preferência propriedades de permeabilidade virtualmente independentes do pH dentro do intervalo de 1,0 a 7,0. A pH mais altos observa-se uma redução na libertação da morfina, mas este facto não se deve às propriedades da camada polimérica mas depende da baixa solubilidade dos sais de morfina em valores de pH altos.

Uma composição de revestimento característica e apropriada dentro do âmbito da invenção consiste na etil celulose e hidroxipropilmetil celulose e numa certa quantidade de citrato de trietilo como plastificante. Um exemplo específico da composição de revestimento é a etil celulose e hidroxipropilmetil celulose nas proporções de 55/35% a 80/10% p/p com 10% de citrato de trietil como plastificante.

Cada partícula de morfina revestida representa uma unidade de libertação controlada individual, libertando a droga numa taxa predeterminada, de preferência de forma independente em relação à sua posição no sistema gastrointestinal. Os comprimidos revestidos de acordo com a invenção podem ser usados em diferentes tipos de formas de dosagem como cápsulas de gelatina, pílulas comprimidas e saquetas. A invenção toma possível obter uma forma de dosagem de sais de morfina que podem ser administrados uma vez por dia e mesmo assim produzir concentrações plasmáticas da droga praticamente constantes e elevada disponibilidade biológica.

Descrição detalhada da invenção

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar preparações adequadas dentro do âmbito da invenção, que vão de encontro aos objectivos estabelecidos no texto anterior, para as formulações orais de morfina.

Exemplo 1 ’ Produção de pílulas de morfina

As pílulas de hidrocloreto de morfina a serem usadas nas preparações de libertação controlada de acordo com a presente invenção podem ser produzidas pelos seguintes métodos.

Escolheu-se o hidrocloreto de morfina como sal apropriado para o trabalho de formulação. Tem propriedades muito semelhantes às dos sulfatos de morfina mais comuns, no que diz respeito, por exemplo, à solubilidade na água. Outros estudos 8 8

mostram que a solubilidade não é criticamente dependente do valor de pH do meio de dissolução (dentro do intervalo fisiológico). Este facto está de acordo com o seu elevado valor pKa (7,5). A celulose microcristalina é um diliiente comum em formulações de pílulas e confere propriedades técnicas muito boas. A lactose é usada como constituinte solúvel. 1. Mistura e granulação: O hidrocloreto de morfina (40% p/p), lactose (40% p/p) e a celulose microcristalina (Avicei PH-101) (20% p/p) perfazendo no total 1500 gramas forma misturados em seco num misturado tipo planetário (Kenwood Major) com velocidade de mistura baixa (ajustamento de velocidade <1) durante 10 minutos. Adicionou-se água (585 gramas) e a massa foi granulada durante 5 minutos com ajustamento de velocidade 2. 2. Extrusão: A extrusão foi levada a cabo num extrusor NICA E-140 (Lejus Medicai AB, Suécia) através de uma placa perfurada com orifícios de 1,0 mm de diâmetro. A velocidade do agitador e do alimentador foram estabelecidos nos valores mais baixos. 3. Esferonização: A esferonização foi levada a cabo num marumerizador (‘marumerizer’) (Ferro Mecano AB, Suécia). A velocidade do prato do marumerizador foi ajustada a 450 rpm. O número de rodagens de esferonização foi 5, com cerca de 400 gramas de produtos extrudidos molhados nos pratos de cada vez. 4. Secagem: A secagem foi levada a cabo num secador de base fluída (Aeromatic AG West Germany) numa temperatura IN (entrada) de 50°C. A totalidade do material a tratar foi subdividida em porções com 600-700 gramas de núcleos de partículas molhadas. Cada porção foi seca durante 5 minutos com um ajustamento da velocidade do ar a 20, de modo a que obtivesse partículas individuais e não agregados. As porções foram depois misturadas e a totalidade do material foi seco num ajustamento 12 durante 65 minutos. A temperatura OUT (saída) final foi de 36°C. O rendimento das partículas secas depois da secagem foi de 1437 gramas e 96% p/p. 9

5. Crivagem: A crivagem foi levada a cabo usando crivos analíticos com tamanho de poros de 0,71 mm e 1,40 mm, respectivamente. O rendimento das partículas secas após crivagem foi de 1337 gramas e de 89% p/p.

Os rendimentos foram de 96 e 89% p/p depois da secagem e crivagem, respectivamente. A massa perdeu-se durante os procedimentos de extrusão e crivagem.

Uma análise por crivagem antes e depois da abrasão das partículas mostra que cerca de 93% das partículas têm um tamanho entre 0,71 e 1,0 mm. A análise por força de trituração mostra que a força de trituração de partículas de 1,0 mm é de 4,71 N. Um valor de resistência deste nível toma possível revestir as partículas tanto em equipamentos pequenos como grandes.

As partículas de hidrocloreto de morfina são adequadas para a produção em grande escala.

Exemplo 2

Revestimento das pílulas de hidrocloreto de morfina.

As pílulas de hidrocloreto de morfina produzidas de acordo com o Exemplo 1 podem ser revestidas com membranas de libertação controlada de modo a preparar formulações de unidades múltiplas que se inserem no âmbito da presente invenção.

Usou-se hidroxipropilmetil celulose (HPMC) E5 e etil celulose (EC) a 10 cps como formadores de filme em conjunto com o citrato de trietilo (TEC) como plastificante. A solução de revestimento continha 99,5% de etanol e metil isobutil cetona (MIBC). O revestimento foi levado a cabo usando um equipamento de revestimento por pulverização (spray) (revestidor NICA FB, Suécia). A pistola de pulverização era uma Binks & Bullows com uma extremidade para o líquido J92R e uma extremidade para o 10 r> Μ ar J930. Colocou-se um sistema de rede no topo da base fluida de modo a evitar a perda de pílulas na saída. A pistola de pulverização foi montada a uma altura de 185 mm do fundo da báse. Bombeou-se etanol/ MIBC para o sistema antes do inicio do revestimento, havendo consequentemente a presença de liquido entre a bomba e a pistola de pulverização. As pílulas de hidrocloreto de morfina preparados da forma explicada no Exemplo 1 foram lá colocadas. As pílulas foram pré-aquecidas a 55°C com uma velocidade de ar de 20-25 mVh durante 4 minutos: no início do revestimento, a temperatura da base era de 32-36°C.

Iniciou-se o revestimento usando os seguintes parâmetros: pressão de atomização 500 kPa, velocidade do ar 85 m3/h e um fluxo de solução de cerca de 24 ml/min. A temperatura IN (entrada) registada variou entre 53 e 56°C, e a temperatura OUT (saída) entre 34 e 38°C durante o revestimento.

As partículas de hidrocloreto de morfina do mesmo lote foram revestidas com proporções diferentes de EC/HPMC na solução de revestimento de filme. Testaram-se diferentes quantidades da solução do polímero de modo a obter uma taxa de dissolução in-vitro adequada com espessura de filme adequada (demasiado fino pode originar problemas de reprodutibilidade), ver Tabela 1, que se segue.

Seleccionou-se uma mistura de 5,5 partes de EC e 3,5 partes de HPMC e verificou-se que era adequada uma quantidade de aproximadamente 8 mg de material de revestimento por conteúdo de cápsula (aproximadamente 7,5% p/por dose).

Sabe-se, no entanto, que a quantidade de polímero irá variar consideravelmente com pequenas variações no tamanho médio das pílulas (ou área de superfície), o que significa que se deve fazer uma optimização cuidadosa para cada tipo de pílula produzida de modo a assegurar uma taxa de dissolução adequada. .11 •·Η

As esferas revestidas foram crivadas através de um crivo de 1,4 mm e as esferas com tamanho inferior a 1,4 mm foram recolhidas. As esferas recolhidas foram colocadas numa cápsula de gelatina dura (Cápsula de gelatina dura, côr branca, n°2) com um peso normal de 0,17 g (peso líquido 108 mg). As cápsulas obedecem aos critérios dos testes de uniformidade de massa em Ph. Eur. O conteúdo médio do composto activo nas cápsulas situa-se entre 36 e 44 mg. A composição por cápsula foi:

Hidrocloreto de morfina 40 mg Lactose 40 mg Celulose microcristalina 20 mg Agua (purificada), evaporada durante o processo q.s. Etil celulose (EC) 3,5-5,3 mg Hidroxipropil metilcelulose (HPMC) 2,2-3,4 mg Citrato de trietil (CT) 0,6-1,0 mg Etanol 99,5% (evaporado) q.s. Metil isobutilcetona (evaporada) q.s. Cápsulas de gelatina dura, branca, n°2 aprox. 60 mg

Os componentes do filme são seleccionados de modo a se obterem propriedades que são praticamente independentes do pH e da agitação. A valores de pH muito altos, a taxa de libertação é reduzida, tal como seria de esperar considerando o valor do pKa do hidrocloreto de morfina (ver Tabelas 2 e 5). A velocidade de agitação não tem efeito significativo na taxa de libertação (ver Tabelas 2 e 6). 12

O teste de dissolução in-vitro é levado a cabo com um aparelho de dissolução USP N°II (pás) a 50 rpm, 37°C, numa solução de tampão fosfato, pH 6,8. Testaram-se seis cápsulas individuais.

Calculou-se a quantidade libertada (% da quantidade marcada): <15% libertada após 1 h 35-65% libertada após 6 h 55-80% libertada após 12 h não menos de 80% libertada após 24 h

Tabela 1

Taxa de dissolução in vitro. Pílulas de hidrocloreto de morfina de acordo com o descrito, mas com diferentes quantidades e proporções de polímeros no revestimento. Método: aparelho de dissolução USP N°II (pás) a 50 rpm, 37°C, numa solução de tampão fosfato, pH 6,8.

Quantidade de filme (%p/p) 1,4 2,7 8,0 2,7

Prop:EC:HPMC:CT_ 8:1:1_8:1:1 8:1:1 7:2:1

Tempo percentagem de hidrocloreto de morfina dissolvida, n=2 (horas) ____ 1 45 17 5 26 2 75 30 9 47 3 91 40 14 64 4 98 51 17 76 5 101 59 21 85 6 104 65 25 90 7 105 71 28 93 8 106 74 31 95 10 - - - - 12 - - - - 24 106 97 64 102 EC; etilcelulose HPMC; hidroxipropil metilcelulose CT; citrato de trietilo *) n=6 13

Tabela 1 continuação

Quantidade de filme (%p/p) 4,2 4,6*' 7,5*

Prop:EC:HPMC:CT 7:2:1 5,5:3,5:1 5,5:3,5:1

Tempo percentagem de hidrocloreto de morfina (horas) dissolvida, n=2 1 16 16 8 2 29 32 17 Λ 3 40 48 26 4 51 60 34 5 60 69 42 6 67 78 49 7 72 83 55 8 76 87 60 10 - 92 70 12 - 96 74 24 100 99 93 EC; etilcelulose HPMC; hidroxipropil metilcelulose CT; citrato de trietilo *) n=6

Tabela 2

Taxa de dissolução in vitro: pílulas de hidrocloreto de morfina de acordo com o descrito anteriormente com um revestimento EC:HPMC:CT = 5,5:3,5:1 com velocidades de agitação e pH diferentes. Método: aparelho de dissolução USP N°II (pás).

Meio de dissolução pH6,8 pH6,8 pH 1,2 pH4,0 pH7,6 n=6 n=6 n=3 n=4 n=3

Velocidade de agitação 50 rpm 100 rpm 50 rpm 50 rpm 50 rpm 14 Ο f' kjí

Tempo percentagem de hidrocloreto de morfina (horas) dissolvida, n=2 1 8 8 4 5 3 2 17 16 10 13 10 Λ -> 26 24 16 21 16 4 34 33 24 28 24 5 42 40 29 35 30 6 49 46 35 .41 36 7 55 51 40 47 41 8 60 57 45 52 47 10 70 - 54 60 55 24 93 91 82 89 85

Tabela 3

De modo a compara a taxa de dissolução in vitro a pH, espessura do filme de revestimento, velocidade de agitação e temperatura diferentes, preparou-se a composição seguinte de modo comparável aos procedimentos já descritos.

Proporção de EC:HPMC:CT = 8:0,5:1,5

Constituintes activos Hidrocloreto de morfina 20 mg Constituintes inactivos Lactose 60 mg Celulose microcristalina 20 mg Água purificada1 q.s Etilcelulose 5,0-7,4 mg Hidroxipropil metilcelulose 0,3-0,5 mg Citrato de trietilo 0,9-1,3 mg Etanol 95% q.s. Acetona1 q.s. Água purificada1 q.s. 1

Evaporada durante o processo de produção 15 η

Tabela 4

Taxa de dissolução in vitro. Pílulas CR de hidrocloreto de morfina com diferentes quantidades de polímero no revestimento.

Proporções EC:HPMC:CT = 8:0,5:1,5 Método: aparelho de dissolução USP N°II (pás), 37°C, meio de dissolução tampão fosfato, pH 6,8. velocidade de agitação 50 rpm

Quantidade de filme (%p/p) 5,8* 6,9 8,6 9,2

Tempo percentagem de hidrocloreto de morfina dissolvida, (horas) _n=6 _ 1 13 8 - 6 6 2 30 20 13 11 Λ J 43 30 21 18 4 53 38 28 25 6 68 51 40 35 8 78 62 51 47 10 85 71 61 56 12 90 78 69 63 15 94 87 78 74 18 96 92 84 82 21 98 95 90 89 24 99 97 93 91 EC; etilcelulose HPMC; hidroxipropil metilcelulose CTE; citrato de trietilo * n=3

Tabela 5

Teste de de dissolução in vitro: hidrocloreto de morfina CR de acordo com a Tabela 3 com pH diferentes. Método: aparelho de dissolução USP N°II (P®s)> ^ _velocidade de agitação 50rpm.__

Meio de dissolução pH 1,2 pH 2,0 pH 5,8 pH 6,8 pH7,4

Tempo (horas) percentagem de hidrocloreto de morfina dissolvida, n=6 1 6 10 10 .8 6 2 15 21 22 . 20 15 '3 23 30 32 30 22 4 29 36 40 38 31 6 41 49 55 51 47 8 51 60 66 62 59 10 58 68 75 71 68 12 65 74 81 78 74 15 74 82 88 87 85 18 81 88 93 92 89 21 85 90 ... 95 95 89 24 89 94 96 97 92

Tabela 6

Taxa de dissolução in vitro. Lote de pílulas CR de hidrocloreto de morfina de acordo com a Tabela 3 com velocidades de agitação diferentes. Método: aparelho de dissolução USP N°II (pás), 37°C, meio de dissolução tampão fosfato, pH 6,8._ Velocidade de agitação 40 rpm 50 rpm 100 rpm Tempo (horas) percentagem de hidrocloreto de morfina dissolvida, n=2 1 10 8 12 2 23 20 25 3 33 30 35 4 42 38 44 6 55 51 58 8 66 62 67 10 73 71 75 12 81 78 80 15 89 87 88 18 91 92 90

Tabela 7

Taxa de dissolução in vitro. Lote de pílulas CR de hidrocloreto de morfina de acordo com a Tabela 3 com temperaturas diferentes. Método: aparelho de dissolução USP N°II (pás), 37°C, meio de dissolução tampão fosfato, pH 6,8, velocidade de agitação 50 rpm. T 12 8 11 2 23 20 24 3 33 30 34 4 41 38 43 6 52 51 56 8 65 62 67 10 70 71 75 12 79 78 81 15 85 87 88 18 91 92 90 21 94 95 91 24 93 . 97 92

Tal como se vê na Tabela 4 é possível controlar a taxa de libertação fazendo variar a quantidade de filme de revestimento nas pílulas.

Temperatura do meio de dissolução 35°C 37°C 40°C Tempo (horas) percentagem de hidrocloreto de morfina dissolvida, n=6

Estas experiências mostram que se podem conseguir taxas de dissolução adequadas sendo assim possível preencher os requisitos determinados para as preparações.

Os componentes dos filmes foram seleccionados de modo a se obterem propriedades de libertação que são praticamente independentes do pH e da agitação. Ao testar as taxas de dissolução in vitro das pílulas de lotes diferentes (ver Tabelas 1-7), cuja composição se pode encontrar na Tabela 3. Ao testar as pílulas em condições diferentes (ver Tabelas 2 e 5-7) verifica-se que existem apenas pequenas variações de dissolução com o pH e que as alterações na velocidade de agitação e na temperatura não têm efeito significativo na taxa de libertação.

Exemplo 3

Estudo da biodisponibilidade

Fez-se um estudo da biodisponibilidade com uma única dose, por três vias, em 6 indivíduos saudáveis. Estudaram-se dois protótipos de cápsulas de libertação controlada (LC) de morfina produzidas de acordo com os Exemplos 1 e 2 da presente invenção, ver Tabelas 8 e 9 que se seguem. Usou-se uma solução oral de morfina como preparação referência. Os indivíduos receberam 30 mg de cápsula LC A, 40 mg de cápsula LC B ou 15 mg de uma solução depois de uma noite em jejum. Retiraram-se amostras de sangue venoso antes e durante 32 horas depois da administração da droga. A determinação da morfina no soro foi feita usando um método-LC específico com detecção de captura de electrões. Calculou-se a área sob a curva da concentração de soro de morfina vs. tempo (AUC), a concentração de soro máxima, Cmax, o tempo que demorou a atingir a concentração de soro máxima, tmax, a amplitude da curva concentração soro vs tempo na metade da concentração Cmax (W50) e a biodisponibilidade relativa das cápsulas LC, (Frei). Os resultados estão apresentados na Tabela 10 seguinte.

Usaram-se as seguintes preparações no estudo: Cápsulas LC morfina 30 mg formulação A, preparada de acordo com os Exemplos 1 e 2; cápsulas LC morfina 40 mg formulação B, preparada de acordo com os Exemplos 1 e 2 e solução oral de morfina formulação C, 5 mg/ ml, como referência.

Tabela 8 Constituinte Hidrocloreto de morfina Lactose Celulose microcristalina Água (purificada), evaporada no processo

Cápsula LC A

Cápsula LC B 30 mg 30 mg 15 mg 40 mg 40 mg 20 mg

Etilcelulose (EC) Hidroxipropil metilcelulose (HPMC) Citrato de trietilo (CT) Etanol 99,5% (evaporado) Metil isobutilcetona (evaporada) q.s. 1,6-2,4 mg 1,0-1,6 mg 0,3-0,5 mg q.s. 3,5-5,3 mg 2,2-3,4 mg 0,6-1,0 mg q.s. q.s. q.s. q.s. 19 19

As taxas de dissolução in vitro a pH 6,8 estão presentes na tabela 9. Tabela 9 Taxas de dissolução in vitro de cápsulas LC a pH 6,8 Tempo % dissolvida (horas) Cápsula LC A Cápsula LC B 1 15 8 2 37 16 56 25 4 69 34 5 - 42 6 87 49 8 95 60 10 - 70 12 102 - 14 • - 83 24 - 95 Tabela 10 - Resultado do estudo da biodisponibilidade em voluntários saudáveis

Parâmetro Cápsula A 30 mg Cápsula B 40 mg Solução 15 mg AUC (nmol/Ph)1 252,8±115,9 304,1±158,6 129,4+78,5 Cmax (nmol/1)1 20,9±14,8 15,4±9,8 " 34,1±25,8 tmax(h)2 4,5 (4-5) 4,5 (4-16) 0,5 (0,5-0,5) W50(h)2 7,73 (5,85-19,4) >24,3 1,53 (0,65-2,65) (14,l->28,8) Frei (%)3 104,1 (83,8-129,4) 92,0 (68,1-124,4) — 1= média ±SD 2= mediana (intervalo) 3= média (intervalo de confiança 90%)

Os resultados do estudo evidenciaram muito boa biodisponibilidade em ambas as cápsulas CR preparadas. A cápsula A, com um perfil de taxa dissolução que a toma adequada para administração duas vezes por dia, apresentou uma biodisponibilidade de cerca de 100% em comparação com a solução. A cápsula B, com um perfil de taxa dissolução que se pretende para administração uma vez por dia, apresentou uma biodisponibilidade ligeiramente inferior (cerca de 90%). No entanto, no último \

I

•C’ yf< .<9 /?- momento de amostragem (32 horas), as concentrações de soro eram, neste caso, ainda superiores à concentração Cmax e a verdadeira biodisponibilidade era superior à do valor calculado. A amplitude da curva a meio da concentração Cmax, a W50 era cerca de 5 vezes superior para a cápsula A em relação á solução. Para a cápsula B era de pelo menos 15 vezes superior á da solução. Este facto, em combinação com a excelente biodisponibilidade mostra que a morfina pode ser administrada uma vez por dia numa preparação de unidades múltiplas de acordo com a invenção e que tal preparação terá como resultado pequenas flutuações nos perfis das concentrações de soro.

Isto pode ser observado na figura 1 que mostra as concentrações de soro médias nos seis indivíduos testados versus tempo para as três preparações, A, B e C. Toma-se óbvio a partir desta figura que a preparação B, de acordo com a invenção, providencia concentrações plasmáticas quase constantes durante 24 horas.

Lisboa, 1 2 MAIO 2000

Américo da Silva Carvalho

Agente Oficia! da Proprlsdatfa Industrial R.Castilho, 201-3« E - 1070 LISBOA Telefs. 3851339 - 3854613

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma preparação farmacêutica oral contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de morfina para administração uma vez por dia caracterizada pelo facto de consistir em pelo menos 50 partículas com um tamanho de partícula individual no intervalo de 0,7 a 1,4 mm, cada partícula tem um centro que contém um sal de morfina revestido com uma camada de barreira sendo que esta camada de barreira deriva de uma solução, dispersão, suspensão, emulsão ou material fundido, e que contém pelo menos um componente insolúvel em água seleccionado do grupo que consiste em etil celulose, copolímeros sintetizados a partir de ésteres acrílicos, e metacrilicos e ceras naturais ou sintéticas, e um plastificante, e pelo facto de que a concentração de soro média de morfina obtida é pelo menos 50% da concentração de soro máxima durante pelo menos 12 horas depois da administração de uma única dose da referida preparação. )
2. Uma preparação de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo facto de a concentração de soro média de morfina obtida é pelo menos 50% da concentração de soro máxima durante pelo menos 18 horas após a administração de uma única dose da referida preparação.
3. Uma preparação de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizada pelo facto de que a libertação da droga através da camada de barreira ser substancialmente independente do pH dentro do intervalo de 1,0'a 7,0.
4. Uma preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizada pelo facto de que o revestimento de camada de barreira também conter pelo menos um componente solúvel em água seleccionado do grupo que consiste na hidroxipropil metilcelúlose, hidroxipropil celulose, copolímeros sintetizados a partir de ésteres acrílicos e metacrilicos, e como opção pigmentos.
5. Uma preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizada pelo facto de que o revestimento da camada de barreira contem etil celulose, hidroxipropil metilcelulose e citrato de .tilo como plastificante.
6. Uma preparação de acordo com a reivindicação 5 caracterizada pelo facto de que a relação entre a etil celulose, hidroxipropil metilcelulose e o citrato de etilo varia na gama 55:35:10% a 80:10:10%.
7. Uma preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizada pelo facto de que a viscosidade da etil celulose se situa na gama dos 5 a 15 cps.
8. Uma preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizada pelo facto de que o sal de morfina ser escolhido entre o hidrocloreto de morfina, sulfato de morfina e sais de morfina de ácidos carboxílicos orgânicos.
9. Uma preparação de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizada pelo facto de existir na forma de cápsulas de gelatina, pílulas comprimidas e saquetas.
10. Um processo para a produção de uma preparação de acordo com qualquer das reivindicações 1-9 caracterizado pelo facto de as partículas que contêm a morfina serem sujeitas a um revestimento por pulverização num leito fluído com um líquido de revestimento na forma de uma solução contendo pelo menos um componente formador de camadas de barreira insolúvel na água, um plastificante e um ou mais solventes seleccionados do grupo que consiste no etanol, acetona, metil isobutil cetona (MIBC), de modo a a que as partículas obtenham um revestimento de barreira independente do pH e depois serem secas, o tamanho seja fraccionado e posteriormente recolhidas.
11. Um processo para a produção de uma preparação de acordo com qualquer das reivindicações 1-9 caracterizado pelo facto de as partículas que contêm a morfina serem sujeitas a um revestimento por pulverização num leito fluido com um líquido de revestimento na forma de uma dispersão, suspensão ou emulsão contendo pelo menos um componente formador de camadas de barreira insolúvel na água, um plastificante e um ou mais solventes seleccionados do grupo que consiste no etanol, acetona, metil isobutil cetona (MIBC), de modo a a que as partículas obtenham um revestimento de barreira independente do pH e depois serem secas, o tamanho seja ffaccionado e posteriormente recolhidas.
12. Um processo de acordo com as reivindicações 10 ou 11 caracterizadas pelo facto de que as partículas que contêm a morfina serem preparadas pela granulação de um sal de morfina em conjunto com um ou mais excipientes e com um fluido de granulação, extruindo o produto granulado e depois sujeitando-o a esferonização, secagem e fraccionamento do tamanho.
13. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 10-12 caracterizada pelo facto de que o revestimento de camada de barreira contem pelo menos um componente solúvel em água seleccionado do grupo que consiste na hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, copolímeros sintetizados a partir de ésteres acrílicos e metacrílicos, e como opção pigmentos.
14. Utilização da preparação de acordo com qualquer das reivindicações 1-9 na produção de um medicamento a ser administrado oralmente uma vez por dia para o tratamento de graves dores sensíveis aos opiatos que exigem baixa flutuação de morfina no plasma. Lisboa, 1 2 MAIO 2000

Américo da Silva Carvalho Agente Oficial da Ptopitacadí; industrial fi Castilho, 201-3." E - 1070 LISBOA felets. 3851339-3854613