KR0133531B1

KR0133531B1 - 액체 약제 제형용 서방성 치료 시스템

Info

Publication number: KR0133531B1
Application number: KR1019890013212A
Authority: KR
Inventors: 상투스 장카를로; 골지 로베르토
Original assignee: 람베르토 안드레오띠; 레코르다티 에스. 에이. 케미칼 앤드 파마슈티칼 캄파니
Priority date: 1988-09-16
Filing date: 1989-09-12
Publication date: 1998-04-23
Also published as: CA1338569C; EP0359195A3; DK456789D0; IL91611A0; CN1041104A; AU616562B2; FI103014B; NO893677D0; ATE98485T1; FI103014B1; EP0359195B1; NO178133C; KR900004328A; FI894272A; DE68911439D1; AU4135789A; CN1043508C; NO178133B; NO893677L; DK456789A

Abstract

요약없음

Description

액체 약제 제형용 서방성 치료 시스템

본 발명의 목적은 a)액체 매질 속에서 현탁액으로 유지되기 쉬운 크기를 갖고 피막 피복을 위해 특히 적합한 특성을 나타내도록 적절히 처리된 활성 성분, 특히 티오필린을 함유하는 미세과립, b) 미세과립을 피복하고 미세과립에 함유된 활성성분이 예정된 시간동안 서방출되도록 하고, 동시에 장기간에 걸쳐서 방출특성을 유지하도록 고안된 일련의 다층 피막, c) 활성 성분을 즉시 사용되는 양으로 함유함을 특징으로 하는 즉시 사용형 또는 재형성형 액체 투여형 투여용 비히클로 이루어지는 액체 약제 조성물용 서방성 치료 시스템이다.

위의 서방성 치료 시스템의 제조방법도 기술한다.

통상적인 형태로 약물을 투여하는데 있어서 중요한 것은 투여량을 2회 연속 투여하는 동안에 약물의 최고 및 최저 혈장농도간의 변동이다. 실제적으로, 약물이 너무 빨리 흡수되는 경우, 혈장농도가 너무 높아져서 바람직하지 않고 심지어 유독한 부작용을 초래할 수 있다.

반면에, 반감기가 짧은 약물은 너무 빨리 배설되어 자주 투여하는 것이 필요하다. 두 경우에 있어서, 치료시 투여에 대해 특별한 주의와 일정성이 필요하고 이러한 조건은 항상 쉽게 얻어질 수 없으므로 환자는 주의해야 한다.

따라서, 생체에서 활성성분이 최적의 혈장농도에서 지속되는 시간을 연장시키기에 적합한 약제학적 제제를 제형화하여 투여회수를 감소시켜서 치료에 대한 환자의 반응을 향상시키려는 약제학적 연구에 많은 노력을 경주하였다. 활성성분을 적기에 점차적으로 서방출하기 쉬운 약제·조성물의 제조는 약제 기술분야에 익히 공지되어 있다.

정제, 캡슐제, 미소캡슐제, 마이크로환제, 및 활성성분이 다양한 메카니즘에 의해 점차적으로 방출되는 일반적인 제형을 포함하는 시스템이 공지되어 있다.

또한, 특히 반복투여가 필요한 경우, 경구투여가 치료에 가장 흔하게 사용되고 환자들에게 가장 인정받는 것으로 공지되어 있다. 경구투여용 제형 가운데에서, 액체 제형은 투여시에 환자에게 쉽고 순응되고, 환자, 특히 어린이와 중년층이 쉽게 복용할 수 있다는 장점이 있다. 이런 이유로 액체 서방성 제형이 상응하는 고체 서방성 제형에 비해 보다 유리하다고 생각된다.

액체 서방성 약제 조성물 제조에 있어서 많은 어려움가 접할 수 있다.

이러한 것중의 하나는 실제의 서방성 제형이 액체 비히클 속에서 쉽게 현탁되고,현탁액으로서 유지될 수 있는 크기이어야 하고 또한 비히클 속에서 가능한 한 분포의 균일성이 불량하거나 분포가 불균일하지 않아야 하고 또한 바람직하게는 굵은 입자형의 고체를 함유하는 현탁액을 복용할 경우에 느낄 수 있는 불쾌감(모래 효과)이 없어야 한다는 것이다. 이것은 현탁시킬 제형의 크기를 적절히 감소시켜 성취할 수 있지만, 반면에 크기가 감소된 입자를 사용하면 확산에 이용되는 표면적이 증가되어 입자가 더 큰 크기의 제형에서 처럼 서방출을 일정하게 지속시키기 어렵게 된다.

다른 문제는 장기간에 걸쳐 함유된 약제 물질의 방출특성을 유지하기 쉬운 서방성 액체 제제를 얻기 어렵다는 것이다. 위에서 언급한 문제들의 해결책은, 가능한 한 적기에 안정한 즉시 사용형 액체 투여제형의 필요성 및 사용시에 제조되어 일단 투여액 속에 치료제가 분산되면 오랫동안 안정하게 유지되는 액체 제형의 제공면에서 산업적으로 및 치료적으로 중요하다.

위에서 언급한 모든 어려움은, 왜 지금까지 단지 소수의 서방성 액체 시스템이 공지되었고 이들 중의 단지 하나만이 실제적으로 시판되는지를 설명한다.

공지된 서방성 액체 제형의 예로서 특허 문헌에 기술된 것들을 인용할 수 있다[참조: BE 903540, WO 85/03000, WO 87/07833, US 4221778 및 US 4717713].

따라서, 액체 경구 투여형의 물질이 적기에 예정된 스케줄에 따라 가장 가능성이 많은 방법으로 방출 되도록 하는 시스템이 필요하다. 이러한 시스템은 투여할 활성 성분의 독특한 치료특성에 따라 조정될 수 있어야 하고, 정확하게 투여되도록 균질해야 하고, 치료를 시작한 후에도 장기간 동안 선택된 비히클 속에서 특성이 변하지 않아야 한다. 본 발명에 따라, 위에서 언급한 특성을 갖는 액체 약제 제형용 서방성 치료 시스템을 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌으며 이것이 본 발명의 목적이다. 이러한 시스템은 필수적으로 미세과립에 함유되는 동일한 활성성분을 즉시 사용되는 용량으로 함유하는 비히클속의 활성 성분, 특히 티오필린 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 적절한 부형제를 함유하고 적절히 선택된 물질의 수개의 다른 층으로 피복되는 미세과립으로 이루어진다.

본 명세서에서 언급하는 티오필린은 항상 약리학적으로 허용되는 이의 모든 염을 포함한다.

필요한 특성을 갖는 시스템을 얻기 위해서는 일정한 방출을 보장할 수 있는 균일한 피막을 생성하기 쉬운 표면을 갖는 미세과립을 수득하는 것이 필요하다.

이러한 이유로, 활성성분을 먼저 과립화시키고 과립의 표면이 균일하게 매끄러울 필요가 있다. 또한, 최적의 현탁 조건을 얻고 입 천장에 대한 과립의 바람직하지 않은 영향을 감소시키기 위해서는, 피복을 완결한 후에 피복된 과립의 최종 크기가 50 내지 500mcm이어야 할 필요가 있다.

이렇게 피복된 미세과립을 적합한 현탁제, 방향제 및 첨가제와 혼합하여 수성 비히클 속에 현탁될 수 있는 제형을 제공한다.

또한, 피복된 미세과립은 현탁제, 방향제 등의 약품을 함유하는 적합한 액체 비히클 속에 분산시키고 분산액으로 유지시켜 즉시 사용형 투여형태를 수득할 수 있다.

두 제형은 수개월의 장기간에 걸쳐 실온에서 안정하게 유지되는 성질을 갖는다.

본 발명의 목적은 또한 위에서 언급한 제형으로 신속한 치료반응을 지속시키는 효과를 얻는 것이다.

이러한 신속한 반응은 투여제형 및 동일한 활성성분을 일정량 갖는 서방성 제형이 공존하는 서방성 제형에 의해 얻어지며, 양은 주로 서방성 제형에 함유된 활성 성분의 용해도 함수이며, 또한 주로 비히클로서 선택된 액체 속에서의 활성 성분의 용해도 함수이다. 이러한 양의 활성 성분은 액체 제형에 즉시 용해시키거나 도입할 수 있다.

따라서, 활성성분의 용량은 즉시 사용될 수 있으며, 이는 서방성 제형이 이들의 작용을 발휘하는데 필요한 시간간격을 메꾸어준다.

본 발명은 다양한 특성을 갖는, 특히 용액에 가하는 경우, 불안정해지기 쉬운 약물에 유용한 즉시 현탁액 형태의 매우 다양한 약물을 제공할 수 있다. 활성 성분으로서 티오필린을 사용하여 특히 유익한 결과를 얻을 수 있다.

티오필린은 오랫동안 급성 및 만성 기관지 수축 증후군 치료에 바람직한 약물로 생각되어 왔으며, 이것을 사용하여 치료하는 경우, 증상이 사라질 때까지 장기간 동안 매일 자주 투여해야 한다.

따라서, 티오필린의 서방출을 허용하는 약제 제형은 치료 농도 영역에서 혈장농도가 가능한 한 높게 유지되고 1일 투여 회수가 줄어드는 두가지 잇점이 있어 환자에 의한 순응을 높이고 투여량을 개인에 따라 채택하고 실제적으로 사용할 수 있다는, 위에 기술한 이점을 갖는다.

따라서, 본 발명은 상세하게는 1) 장기간 동안 현탁액으로 유지되기 쉽고 크기가 50 내지 500mcm인 활성 성분, 특히 티오필린의 서방성 제형[이것은 1.1) 부형제에 의해, 잘 규정된 기술적 및 형태 특성을 갖고 재생성 및 연속적인 피막층의 균일한 분포를 확실하게 하는데 필수적인 미세과립핵으로 적절히 전환되는 활성 성분, 1.2) 확산막으로 작용하고 핵 속에 함유된 약물의 방출을 조절하는 동시에 이의 고유한 특성에 의해 일정한 크기로 유지시킬 수 있는, pH 변화에 민감하지 않은 장벽을 생성시키기 위해 미세과립핵과 접촉하는 제 1 피복물질, 1.3) 제 1 피복물질 위에 피복되는 친수성 층과 친지성층이 교대로 구성되고, 과립크기를 일정하게 유지하면서 사용되는 활성성분의 약리학적 특성에 적합하도록 수와 순서를 조절할 수 있어서 치료반응을 최적화하는 동시에 액체 비히클 속에 현탁되는 순간에 피복된 미세과립을 완전히 분산시키는 일련의 연속 피복물질로 이루어진다]; 2) 서방성 제형용 비히클 시스템[이것은 2.1) 현탁제, 감미제 및 사용시에 재형성될 수 있으며 수성 용매에 도입된 후에 피복된 미세과립을 현탁액으로 유지시키기 쉽고 장기간 동안 방출 특성이 변하지 않도록 하는 유동특성을 갖는 제형을 수득하기 위한, 1)에서 기술한 서방성 제형의 무수 혼합물 또는 2.2) 1)에서 기술한 서방성 제형이 현탁될 수 있고 제형이 장기간 동안 최적 방출 조건에서 유지될 수 있는, 위에서 언급한 현탁제와 감미제의 수용액으로 이루어진다] 및 3) 투여시에 즉시 유효한 치료용량을 공급하기 위해 2.1) 혼합물에 가 하거나 2.2) 용액에 용해시킬 일정량의 활성성분을 포함하는 액체 형태로 투여할 수 있는 서방성 치료 시스템으로 이루어진다.

본 발명에 따라, 활성 성분을 부형제로 습윤혼련함으로써 공지된 기술에 따라, 활성 성분의 함량이 높고 최종 피복단계에서의 크기가 50 내지 500mcm(바람직하게는 125 내지 300mcm)이고 균일하며, 표면이 거의 구형이고, 겉보기 밀도가 300 내지 800g/ℓ(바람직하게는 500 내지 600g/ℓ)이고, 마손도가 매우 낮은 입자를 수득할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 방법은 물리화학적 특성과 치료학적 유형이 모두 다른 활성 성분에 적용될 수 있다.

본 발명의 시스템은 산성, 염기성 또는 중성의 매우 다양한 활성 성분의 투여에 유용하다.

예를 들면, 시스템은 소염제, 항히스타민제, 이뇨제, 가스트로사이언틱제(gastrocientic drug) 및 천식 치료제에 적용될 수 있다.

특히 본 시스템은 티오필린 투여용으로 적합하다.

사용되는 부형제는, 예를 들면, 습윤 혼련에 통상적으로 사용되는 이염기성 칼슘 포스페이트 락토스, 미정질 셀룰로스, 전분, 탈크, 당, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 인산나트륨, 수소화 피마자유, 시트르산 및 타르타르산중에서 선택될 수 있다.

혼련액체는 물 또는 물과 혼화성인 용매, 예를 들면, 에틸 알콜 및 통상적으로 사용되는 기타의 알콜 또는 물과 알콜의 혼합물일 수 있다.

이어서, 본 발명에 따르는 과립을 공지된 피복 기술에 따라 상이한 조성물 피막으로 피복시킨다. 예로서, 하기에 3가지 유형의 피막을 생성시킬 수 있는 물질을 기술한다.

과립의 제 1 피복물질

셀룰로스 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로스 프탈레이트, 에텔셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸셀룰로스 아세테이트 부티레이트 또는 메타크릴산 에스테르, 아크릴산 에스테르 및 메틸 메타크릴 레이트의 공중합체로 이루어진 제 1 성분과 수소화 또는 부분적으로 수소화된 면실유, 대두유, 아라키드유 및 피마자유 등의 제 2 성분의 비가 다양하고 적합한 가소제, 예를 들면, 디에틸프탈레이트, 모노 그릴세릴 아세테이트, 폴리에틸렌그리콜 및 알킬 시트레이트가 첨가된 혼합물.

연속 피복물질

친지성 성분층 : 지방 물질, 예를 들면, 탄소수 6 내지 32의 지방산의 모노-, 디-, 트리글리세라이드, 카르나우바납, 밀랍, 칸데릴라 왁스, 알콜, 지방산 등.

친수성 성분층 : 위저항 특성이 있거나 없는 물질, 예를 들면, 셀룰로스 아세토프탈레이트, 하이드록시 프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메타크릴산 에스테르와 메틸메타크릴산 에스테르의 공중합체 등.

이러한 형태의 피막 생성 물질을 위해, 가소제가 공존하는 것이 유리할 수 있다.

사용할 수 있는 가소제는, 예를 들면, 디에틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 트라이세틴, 트리알킬시트레이트, 아세틸화 식물유, 아세틸화 글리세라이드 및 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등이다.

가장 적합한 가소제는 이것이 사용되어 작용하는 매질이 물 또는 유기용매 또는 이의 혼합물인가에 따라서 선택된다.

피막 용매로서, 물 이외에 염소화 용매, 예를 들면, 클로로포름 등 및 알콜, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜 등 및 케톤, 예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등을 사용할 수 있다.

피막 피복물질은 입자에 부착되는 제 1 층과 이후에 친지성 물질과 친수성 물질이 양파와 같이 적절히 교대로 피복되어 이루어지는 하나 이상의 연속으로 겹치는 층으로 이루어진다. 친지성 층과 친수성 층을 반드시 교대로 피복시켜야 하는 것을 제외하고, 층의 순서와 수는 기본적으로 투여할 활성 성분의 특성과 목적하는 방출특성으로 결정한다.

예로서, 하기에 가능한 피복순서의 배합을 몇가지 기술한다.

a) 에틸 셀룰로스와 수소화 피마자유 다음에 셀룰로스 아세토프탈레이트와 가소제, b) 에틸 셀룰로스와 수소화 피마자유 다음에 셀룰로스 아세토프탈레이트와 가소제, 이어서 왁스층과 셀룰로스 아세토프탈레이트의 교대, 마지막에 외부층으로서 셀룰로스 아세토프탈레이트와 가소제 층, c) 에틸 셀룰로스와 수소화 피마자유 다음에 글리세릴 모노스테아레이트, 밀랍, 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜의 혼합물로 이루어지는 층, 이어서 셀룰로스 아세토프탈레이트와 가소제 층(경우에 따라, 친지성 층과 친수성 층의 순서를 몇차례 교대로 반복시킬 수 있다), d) 에틸 셀룰로스와 수소화 피마자유 다음에 글리세릴 모노스테아레이트, 밀랍, 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜의 혼합물로 이루어지는 층, 다음에 셀룰로스 아세토프탈레이트와 가소제 층의 교대, 및 e) 수소화 피마자유가 디에틸아세토프탈레이트 또는 다른 가소제로 대체된 a), b) 및 c)에 기술한 것과 유사한 피복순서.

위에서 기술한 방법에 따라 피복된 본 발명에 따르는 과립을 하기와 같이 제형으로 비히클 속에 도입할 수 있다.

a) 즉시 사용형 현탁제 및 b) 사용시에 즉시 현탁될 수 있는 고체 혼합물 .

서방성 활성 성분의 용량을 함유하는 피복된 미세과립 이외에 a) 제형용 비히클을 구성하는 원소는 하기와 같다.

1-쉽게 흡수될 수 있는 분획을 생성시키는 용액 속의 활성 성분 용량,

2-현탁제 및 구조제, 예를 들면, 셀룰로스 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알긴산 유도체 및 폴리비닐필롤리돈 유도체,

3-당, 예를 들면, 슈크로스 및 소르비톨,

4-완충제, 예를 들면, 시트르산, 시트르산 나트륨, 글리신, 염산, 인산나트륨 및 인산칼륨,

5-방부제 및 세균성장정지제, 예를 들면, p-하이드록시 벤조산 에스테르,

6-방향제 및 감미제, 예를 들면, 사카린 등,

7-물 및 물과 용매, 예를 들면, 글리콜, 알콜 또는 글리세린의 혼합물.

반면에, b) 제형은 서방성 제형 속에 활성 성분을 함유하는 피복된 과립의 혼합물 및 통상적인 방법에 따라 과립화될 수 있는, 위에서 기술한 2 내지 6의 부형제와 속방출약물 분획으로 이루어진 혼합물로 이루어진다.

특히, 즉시 현탁제 b)의 약제 제형을 위해서는 치료하기 위해 예상되는 시간에 수성 비히클 속에서의 화학적 안정성이 문제가 될 수 있는 활성 성분용 비히클을 사용할 수 있다.

하기에 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 목적으로만 본 발명의 방법, 표 및 실시예를 제공하며, 이는 본 발명에 잇점 및 적용성을 나타내지만 본 발명을 제한하지는 않는다. 실시예에서, 몇가지 공지된 약물에 대해 언급하더라도 본 발명은 유사하거나 상이한 구조의 많은 활성 성분을 제공할 수 있음이 명백하다.

실시예 1

A. 미세과립의 제조

활성 성분과 부형제를 혼련용기에 도입하고, 균질한 혼합물을 수득하기에 충분한 시간동안 분말을 혼합한 다음, 혼련액체를 가한다.

액체를 0.5 내지 6bar의 분무압 및 사용하는 습윤 용액의 종류에 따라 직경이 0.5 내지 2mm인 노즐을 통해 분무하여 균질한 분말에 분포시킨다.

필요에 따라 습윤단계 동안에 액체 분포를 조정하기 위해 노즐의 크기를 변화시켜 다소 미세하게 분무할 수 있다.

습윤 액체는 연동 펌프 또는 이와 유사한 시스템에 의해 20 내지 80mℓ/min 의 유속으로 선택된 액체에 따라 적어도 분말 혼합물 속에 액체를 균일하게 분포시키는 방식으로 확산 노즐에 공급할 수 있다.

습윤시킨 후에, 과립을 조작조건 및 전단계에서 사용한 물질에 따라 5 내지 20분 동안 덩어리로 혼합하면서 구형으로 만든다. 구형으로 만든 후에, 생성물을 정적 오븐 또는 유동상에서 공지된 기술에 따라 건조시켜, 활성 성분의 함량이 높고 크기가 50 내지 500mcm이고 날카로운 표면이나 불연속면이 없는 구형의 피막을 피복하기에 용이한 과립을 수득한다. 50mcm 이하의 분말 분획과 500mcm 이상의 조악한 분획을 분리하고, 분쇄기로 분쇄하여 후속 조작에 재사용한다. 위에서 설명한 기술에 따라 수득한 100g 과립의 조성물 몇가지를 다음에 기재한다.

성 분중량(g)

a)

티오필린80

이염기성 이수화 인산칼슘10

탈크5

폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트5

b)

미분된 수화 티오필린24

미정질 셀룰로스15

옥수수 전분15

락토스39

폴리비닐피롤리돈7

c)

미분된 케토롤락2

미정질 셀룰로스15

옥수수 전분58

락토스58

폴리비닐피롤리돈10

d)

미분된 수화 티오필린80

수소화 피마자유10

탈크5

폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트5

e)

미분된 무수 티오필린80

일수화 시트르산 9.6

이염기성 이수화 인산나트륨 0.4

탈크 2.5

폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트 7.5

B. 미세과립의 피막 피복

공지된 기술, 예를 들면, 통상적인 팬, 유동상 시스템 및 유사한 기타 방법을 적용하여 피막 피복물질을 도포할 수 있다.

피복물질은 유기용매에 피막 생성물질을 용해시켜 적용시키거나 피복물질의 수성 분산액을 사용하여 적용시키거나 용융상태의 피복물질을 직접 적용시킬 수 있다.

피막 생성용액 100㎖에 대한 피복층 조성물의 몇가지 예를 다음에 기술한다.

a) 과립과 접촉하는 제 1 피막 생성 피복물질

성분

에틸 셀룰로스1g

수소화 피마자유4g

클로로포름65㎖

에탄올35㎖

또는

에틸 셀룰로스4g

디에틸프탈레이트1g

클로로포름65㎖

95% 에탄올35㎖

또는

에틸 셀룰로스4g

수소화 피마자유1g

클로로포름65㎖

95% 에탄올35㎖

b) 친수성 피막 피복물질

성 분

셀룰로스 아세토프탈레이트5g

디에틸 프탈레이트1.25g

아세톤75㎖

이소프로판올25㎖

c)친지성 피막 피복물질

성 분

글리세릴 모노스테아레이트9g

백색 밀랍0.8g

세틸 알콜0.1g

스테아릴 알콜0.1g

클로로포름90㎖

메탄올10㎖

피막 생성방법

1.2mm노즐에 장치된 35℃로 예열된 글래트(Glatt) 유동상 기기에 구형 과립을 도입한다. 연동 펌프를 사용하여 a) 피복물질 용액을 일정한 유속으로 노즐에 공급하고, 2bar의 압력으로 주입되는 공기를 이용하여 분무한다. a)용액으로 피복시킨 후에 동일한 방법으로 b)용액과 c)용액을 교대로 연속적으로 피복시킨다. 경우에 따라, 목적하는 방출특성과 활성 성분 특성에 따라 b)용액과 c)용액으로 수회 반복하여 피막을 형성시킬 수 있다.

통상적으로 최종 피복층은 b)용액으로 이루어진다. 최종 층의 피막이 형성된 후에, 피복된 입자를 예를 들면, 글래트 유동상에서 40℃에서 적어도 30분 동안 유지시켜 건조시킨 후에 피복된 생성물을 액체 비히클 속에 분산시킬 준비를 한다.

C. 즉시 사용형 액체 제형의 제조

제조에 필요한 비율의 물에 방부제를 용해시키고, 팽윤될 때까지 구조 형성물질을 분산시킨 다음, 즉시 사용형 제형을 구성하는 활성 성분, 필요한 부형제 및 감미제를 가한다. 완충액과 활성 성분을 함유하는 서방성 과립을 가한 후에 방향 물질을 가하고, 전체를 목적하는 전체 용적으로 만든다.

무수 티오필린 3g에 상응하는 투여 액체 100㎖를 제조하게 위한 조성물의 예를 다음에 기술한다.

성분용량

티오필린(즉시 사용되는 용량)0.6g

무수 티오필린에 상응하는 피복된 과립(지연 용량)2.4g

셀룰로스 미세과립2.0g

나트륨 카복시메틸셀룰로스0.26g

하이드록시에틸셀룰로스0.05g

슈크로스14.00g

나트륨 사카리네이트0.10g

메틸 p-하이드폭시벤조에이트0.15g

프로필 p-하이드폭시벤조에이트0.05g

클리콜0.73g

1N 염산1.2㎖

민트-아티초크 방향0.5g

물100㎖로 되는 충분량

실시예 2

재형성형 액체 제형의 제조

즉시 현탁제 100㎖용 조성물의 예를 다음에 기술한다.

성 분중량(g)

티오필린(즉시 사용되는 용량)0.60

무수 티오필린에 상응하는 피복된 과립(지연 용량)2.40

나트륨 알기네이트1.00

나트륨 시트레이트0.22

시트르산0.41

나트륨 사카리네이트0.20

나트륨 메틸 p-하이드록시벤조에이트0.15

나트륨 프로필 p-하이드록시벤조에이트0.05

오렌지 방향 분말0.10

슈크로스14.00

실시예 1에 따라 제조되고 B.에서 기술한 방법에 따라 연속 피막층으로 피복된, 지연 용량 과립을 즉시 방출되는 분취량을 구성하는 입자와 적절한 비로 혼합한다. 후자는 티오필린, 슈크로스, 나트륨 알기네이트, 나트륨 사카리네이트, 나트륨 시트레이트, 시트르산, 나트륨 메틸-및 프로필 p-하이드록시벤조에이트로 이루어진 혼합물을 물에서 혼련시켜 제조한다. 0.300mm 메쉬 체로 과립화시키고, 생성물을 일정한 수분 함량을 갖도록 건조시킨 다음, 방향분말과 혼합한다.

서방출

조성이 다음과 같고 pH가 7.4인 인산염 완충액 900㎖를 사용하여 50r/min에서 작동하는 분말 기기 II(paddle)[미합중국 약전(the United States Pharmacopeia) XXI Ed.]로 서방출시킨다:

이염기성 이수화 인산나트륨14.40g

일염기성 이수화 인산나트륨2.96g

탈이온수1000㎖로 되는 충분량

방출된 활성 성분은 분광광도계로 또는 HPLC를 사용하여 공지된 방법에 따라 측정한다.

종류화 조성이 다른 피막으로 피복되고 시험용의 다양한 활성 성분용 용해 매질의 포화 한계에 도달 하지 않는 양(가라앉은 상태)으로 사용되는 미세과립에 대해 방출시험을 수행한다.

시험관내 용해 시험을 위해 여러 종류의 피막 피복물질을 제조한다.

하기의 용해 표는 다양한 피복물질에 대한 본 발명의 이점을 입증한다.

[표 1] 제 1 피복물질 층의 두께가 서로 다른 다층 피복물질을 갖는,

크기가 125 내지 250mcm인 과립의 용해도

제 1 피복물질 층의 두께 =A : 피복되지 않음, B : 10 내지 13mcm, C : 9 내지 10mcm, D : 6 내지 8mcm, E : 5 내지 6mcm.

제 1 층의 두께가 두꺼울수록 약물이 적게 방출된다.

[표 2] 동일한 2층의 피복물질을 갖는 과립들의 용해도 비교

이 경우에 있어서, 미세과립은 에틸 셀룰로스-수소화 피마자유 제 1 층으로 피복되지 않는다.

(F) : 각각 하나의 셀룰로스 아세토프탈레이트(CAP)층과 왁스층으로 피복됨.

(G) : 왁스층과 CAP층이 교대로 수차례 피복됨.

(F)의 경우에 있어서, 피복된 과립의 크기가 작기 때문에 (G)의 경우와 견줄만한 방출가를 얻기 위해서는 왁스를 다량(총 입자 중량의 50 내지 60%) 분산시켜서 피복된 미세과립에 대해 예정된 크기 한계를 초과하게 해야 한다.

[표 3] 완전한 다층 피복물(E)과 에틸 셀룰로스-수소화 피마자유의 제 1 층은 함유하지 않고 단지 왁스와 CAP만을 함유하는 다층 피복물(G)의 용해도 비교

완전한 다층 피복물(E)의 잇점은 과립의 크기가 작아 과립들의 표면적이 큰데도 불구하고 방출을 지연시키는 효력을 유지하는데 있다.

[표 4] 제 1 층 다음의 층의 수만 상이한 다층 피복물질들의 용해도 비교층의 성분:

a : 에틸 셀룰로스-수소화 피마자유 혼합물

b : CAP

c : 왁스

제형 및 피복물질

(H)=a/b, (I) a/b/c/b,

(L)=a/b/c/b/c/b.

친수성 층과 친지성 층을 교대시킴으로써 용해속도를 유리하게 변화시키고 시간에 따라 보다 일정하게 할 수 있음이 명백하다.

[표 5] 각각 나프록센 (M), 케토롤락-트로메타민(O) 및 티오필린(Q)을 함유하는 다층 피복 미세과립들과 각각 동일한 활성 성분(N,P,R)을 함유하는 피복되지 않은 과립들의 용해도 비교

표는 물리화학적 특성이 다른 물질에 형성되는 다층 피막을 사용할 수 있는 가능성을 보여준다.

즉시 투여되는 20% 티오필린을 함유하는 적절한 방향성 비히클에 현탁된, 용해용 매질의 포화 한계에 도달하지 않는 양(가라앉은 상태)으로 사용되는 피막 피복된 미세과립에 대해 방출시험을 수행한다.

시험관내 용해시험을 위해 주로 미세과립의 조성과 피복 형태의 두 가지 파라미터만을 고려하여 각종 형태의 제형을 제조한다.

표 6에 몇가지 예를 기재한다. 모든 경우에 활성 성분의 방출을 조절하는 제 1 피막 피복물질 다음에 친수성 피복물질 층과 친지성 피복물질 층이 교대로 5회 반복된다.

[표 6] 다층 피복물질을 갖는 크기가 125 내지 250mcm인 과립을 함유하는 각각의 경우에 있어서 미세과립을 함유하는 각각의 경우에 있어서 미세과립의 특성 또는 제 1 피복물질 층 중의 하나의 특성이 다른 현탁액들의 용해도

A=피복되지 않은 미세과립.

S=제 1 층이 이텔 셀룰로스와 디에틸프탈레이트로 이루어지고 친지성 층과 친수성 층이 교대로 5회 반복되어 피복된 티오필린, 인산칼슘, 탈크, 폴리비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트의 혼합물로 이루어진 미세과립.

T=제 1 층이 에틸 셀룰로스와 디에틸프탈레이트로 이루어지고 친지성 층과 친수성 층이 교대로 5회 반복되어 피복된 티오필린, 수소화 피마자유, 탈크 및 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트의 혼합물로 이루어진 미세과립.

U=제 1 층이 에틸 셀룰로스와 수소화 피마자유로 이루어지고 친지성 층과 친수성 층이 교대로 5회 반복되어 피복된 티오필린, 인산칼슘, 탈크 및 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트의 혼합물로 이루어진 미세과립.

V=제 1 층이 에틸 셀룰로스와 디에틸프탈레이트로 이루어지고 친지성 층과 친수성 층이 교대로 5회 반복되어 피복된 티오필린, 시트르산, 인산 나트륨, 탈크 및 폴리비닐 피롤리돈 비닐아세테이트의 혼합물로 이루어진 미세과립.

표 6의 데이타로부터 입자의 피복물질이 활성 성분의 방출을 조정할 수 있음이 명백하다.

안정성

실시예 1(즉시 사용형 액체 제형) 및 실시예 2(재형성형 액체 제형)에 기술한 바에 따라 제조된 제형의 시간에 따른 거동을 평가하여 안정성을 조절한다.

시간에 따른 약물의 방출 특성의 안정성은 서방출에 관하여 기술한 바에 따라 수행하는 용해시험에 의해 입증된다.

[표 7] 활성 성분으로서 티오필린을 함유하는 즉시 사용형

액체 제형(W : 초기, X : 6개월 후)과 재형성형

액체 제형(Y : 초기, Z : 6개월 후)의 실온에서의 안정성

상대적 생체이용률 비교

표 6에 기술된 티오필린 제형의 상대적 생체이용율은 비글 도그(Beagle dog)에 대한 약역학 시험에 의해 입증된다.

체중이 12 내지 14kg인 양성(both sexes) 도그에게 각각 활성 성분 300mg을 함유하는 액체 티오필린 제형의 1회 경구 용량을 교차 투여한다. 서방성 티오필린 제형 정제(THEO-DUR^R300)를 표준기준으로 사용한다. 투여한지 0,0.5,1.0,1.5,2,3,4,6,8,11,24,28,32시간 후에 혈액 표본을 취해서 HPLC로 분석하여 티오필린의 혈장농도를 측정한다. 생체이용율 파라미터를 하기 표 8과 9에 기재한다.

혈장농도/0 내지 32시간의 커브 아래 면적(AUC_0-32), 최고 농도에 도달하는 시간(Tmas) 및 최고농도(Cmax)에 대한 평균치를 기록했으며, S.E.는 표준오차이고 DV는 평균에 대한 편차계수이다.

[표 8] 표 6에 기재한 서방성 티오필린 제형 2종과 THEO-DUR^R300제형의

생체이용율 파라미터의 비교

[표 9] 표 6에 기재한 서방성 티오필린 제형 2종과 THEO-DUR^R300제형의

생체이용을 파라미터의 비교

상기 표의 데이타는 제형의 조성을 적절히 변화시킴으로써 익히 공지된 치료특성을 갖는 동일한 활성 성분의 고체 제형보다 적어도 상당히 우수한 활성 성분의 생체이용율을 얻을 수 있음을 나타낸다.

Claims

a) 활성 성분과 적절한 부형제를 함유하고 중합체성 물질에 의해 편리하게 피복된 후에 액체 매질 속에서 용이하게 현탁되는 크기를 갖는 미세과립, b) 미세과립을 보호하면서 미세과립의 크기 한계를 유지시켜 예정된 시간동안 미세과립에 함유된 활성 성분을 서방출 시키는 동시에 액체 비히클 속에서 피복된 미세과립을 완전히 분산시키고 또한 장기간 동안 방출특성을 보존시키는 일련의 다층 중합체성 지용성 왁스형 피복물질 및 c) 적합한 첨가제 이외에 서방성 미세과립에 함유된 것과 동일한 활성 성분을 즉시 사용되는 양으로 함유함을 특징으로 하는 피복된 미세과립용 액체 비히클로 이루어지는 액체 약제 제형성 서방성 치료 시스템.
제 1 항에 있어서, 사용되는 활성 성분이 티오필린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 영임을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 1 항에 있어서, a)의 미세과립이, 활성 성분 함량이 높고 표면이 균일하여 모양이 거의 구형이고 겉보기 밀도가 300 내지 800g/ℓ이고 마손도가 낮음을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 1 항에 있어서, b)의 일련의 피복물질이, pH 변화에 민감하지 않은 장벽을 형성시키기 위해 일정한 크기 한계내에서 활성 성분을 서방출시키는 a)의 미세과립 표면상의 제 1 층과, 활성 성분의 특성과 치료 요건에 의해 활성 성분을 서방출시키는 동시에 활성 성분의 분산성을 조절하고 액체 비히클속에서 활성 성분을 서방출시키는 동시에 피복입자의 분산성을 조절하는 방식으로 친수성 층과 친지성층이 서로 차례로 피복되는 연속층으로 이루어짐을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 4 항에 있어서, 미세과립 핵에 부착되는 물질의 제 1 층이, 셀룰로스 유도체 또는 아크릴산 및 메타크릴산의 유도체로부터 선택된 제 1 성분과 수수화 또는 부분적으로 수소화된 식물유로 이루어지는 제 2 성분이 다양한 비율로 혼합된 혼합물 및 적합한 가소제로 이루어짐을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 5 항에 있어서, 혼합물이, 두 성분의 비율이 상호간에 20 내지 80%로 변화될 수 있는 것임을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 4 항에 있어서, 친수성 층(들)을 구성하는 물질이 셀룰로스, 아크릴산 및 메타크릴산으로부터 유도되는 중합체로부터 선택됨을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 7 항에 있어서, 친수성 층(들)을 구성하는 물질을 가소제의 존재하에 사용함을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 4 항에 있어서, 친지성 층(들)을 구성하는 물질이 지방산 모노-, 디-, 트리-글리세라이드, 왁스, 지방 알콜 및 지방산과 같은 지질 중에서 선택됨을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 1 항, 제 4 항 및 제 7 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 친지성 층과 친수성 층이 교대로 피복되고, 층의 순서와 수가 선택된 활성 성분의 확산 및 물리화학적 특성에 의존함을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 피복된 미세과립의 크기가 50 내지 500mcm임을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 피복된 미세과립의 크기가 125 내지 250mcm임을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 1 항에 있어서, 비히클 c)가 즉시 사용되는 용량의 활성 성분 이외에 현탁제, 구조제, 감미제, 완충제, 방부제 및 방향제를 함유함을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 1 항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, 시스템의 성분으로 이루어진 혼합물을 물 또는 물과 수혼화성 용매의 혼합물에 현탁시켜 즉시 사용가능한 액체 투여 제형을 수득함을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 14 항에 있어서, 수개월 동안 액체 비히클 속의 현탁액이 일정하게 유지되고 피복된 미세과립의 서방성이 유지됨을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 시스템 성분의 혼합물이 치료하기 위해 사용되는 순간에 수성 용매 속에 현탁될 수 있는 즉시 사용형 제형을 구성할 수 있음을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 16 항에 있어서, 즉시 현탁될 수 있는 고체 혼합물로 구성된 제형이 특히 수중 안정성이 낮은 활성 성분에 사용될 수 있음을 특징으로 하는 치료 시스템.
제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 투여할 성분과 산성 염기성 또는 중성 활성 성분의 용량을 미리 조정한 후에 적용할 수 있음을 특징으로 하는 치료 시스템.