JPS6238323B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、新規で重要な特徴を有する経口医
薬用放出調整複合単位服用剤に関する。 （技術背景） 多くの生理学的要因が、放出調整服用剤からの
医薬の胃腸通過時間と放出に影響し、その結果医
薬の全身循環系への吸収に影響する。それ故に服
用剤は、かような種々の要因で製品の効力と安全
性が阻害されないようにデザインされなければな
らない。 人体内では蓄積質（depot）製剤の再現のある
胃腸通過時間は、放出調整複合単位服用剤でのみ
達成することができる。 “放出調整複合単位製剤”（controlled release
multiple−units formulation）という用語
（Bechgaard and Hegermann Nielsen、1978）
は、製剤が含有する多数（代表的なものは少なく
とも100個）の個々に被覆された（もしくはマイ
クロカプセル化された）単位からなる医薬製剤を
示すもので、このような製剤は、製剤を服用した
ヒトを含む動物の胃中で製剤が崩壊することによ
つて個々の単位が製剤から摂取しうるようにされ
た形態を有している。代表的な複合単位製剤には
カプセルと錠剤があり、前者は胃中で崩壊して中
に入つている多数の個々に被覆された単位を摂取
しうるようにしたもので、後者は胃中で崩壊して
その中の最初混合して被覆した薬剤単位を摂取し
うるようにしたものである。 放出調整投与形態の製剤からの医薬の放出は、
一般にコーテイングを通しての拡散又は例えば酵
素類もしくはPHに左右されるプロセスによるコー
テイングの浸食によつて調整される。再現性のあ
る有効利用率を得たり、服用者内や服用者間の変
動を最小にするには、PHに依存しない拡散が重要
であることが知られている（英国特許第1468172
号及びBechgaard and Baggesen、1980）。また
生体内での調整された医薬の放出は複合単位服用
剤の腸溶性コーテイングの浸食プロセスでも得ら
れる（Green、1966；McDonald et al、1977；
Begentoft et al、1978）。 上記二つの形式の放出調整複合単位製剤の技術
は、医薬の有効性を損うことなしにピークの血漿
濃度を減少させたりピークに到達する時間を遅延
させるために予定したパターンで活性物質の放出
を調整するのを目的とするものである。ピークの
血漿濃度を低下させることによつて好ましくない
副作用が頻発するのを減らすことができ、またピ
ークの血漿濃度に到達する時間を遅延させたり治
療に有効な血漿濃度の時間を延長することによつ
て、患者の要望に合せて投与回数を１日当り１〜
２回に減少させることができる。 放出調整複合単位服用剤のもう一つの利点は、
複合単位が胃が空になつていても胃腸器官を通じ
て自由に分配されるので活性物質の濃度が胃腸管
中で局部的に高くなるのを避けうることである。
活性物質が腸粘膜よりも胃粘膜により敏感である
際は、胃内での活性物質の放出を避ける放出調整
製剤が好ましいものである。この形式の製剤は、
コーテイングが胃の条件に対して実質的に耐性で
ある放出調整複合単位製剤である。 この発明は、二つの活性物質を併用してなりそ
の一つに拡散コートされてなる複合単位製剤に関
する。 組合せ効果を得たり、患者の要望にそうために
二つの活性物質を組合せることが望ましい場合が
ある。すなわち、例えば利尿剤と塩化カリウムと
の組合せ使用が知られている。この種の公知の併
用品は、即放出性の利尿剤外層を組合せた単位の
塩化カリウム放出調整タブレツトに基づいてい
る。拡散コートされた放出調整複合単位製剤の公
知の製造法において、有機溶剤（例えば、イソプ
ロパノール、エタノール、アセトン又はこれらの
混合液）に溶解又は分散した合成フイルム形成剤
含む拡散膜コート用混合物が用いられている。し
かし、ことに、単位中に易溶解性の活性物質を含
む場合、活性物質の充分な遅延放出を得ることが
しばしば困難であつた。 （発明の開示） この発明は、個々の単位が、水に不溶である
が、拡散しうる放出調整コーテイングで単位を被
覆した結果として放出調整されている被覆単位か
らなり、その単位は、さらに放出調整コーテイン
グの表面に実質的に均一な層で付着した活性物質
の粒子を含み、かつその粒子は被覆単位より少な
くとも10の１乗小さいことからなる医薬用経口放
出調整複合単位製剤を提供するものである。 前記のように、放出調整の対象とされる活性物
質と、放出調整の対象とされない活性物質とを組
合せることが望ましい場合がある。 かような組合せを得るために従来いろいろな方
法が知られている。しかし、単位中に放出調整の
対象とされる物質が存在する場合、その重量は、
この放出調整物質に伴う即放出物質の重量に比し
て比較的に大であり、問題が生ずる。すなわち、
例えば投与量の小さい即放出成分が許容できない
量不均一に含まれることが経験されている。二成
分が充分に均一な混合物を得ることは簡単ではな
くあるいは不可能かもしれず、たとえ均一な混合
物が得られたとしてもその後の混合物の操作によ
つて部分的な混合分離を生じ、その結果二成分の
比率を変化させる。それゆえ、二つの活性物質を
組合せる公知の方法はこのように必ずしも満足な
ものではない。例えば、一つの方法として、多量
の放出調整被覆された成分の外面に少量の成分を
溶液から分布させる方法がある。しかし、この方
法は、溶剤がこの操作に許容できもしくは適して
いるとしても少量の成分が充分に溶剤に溶解しな
い場合には用いることはできない。多量の成分に
塗布される放出調整コーテイング中に少量の成分
を懸濁させることも可能である。しかし、この方
法における塗布される少量の成分の量を制御する
ことは簡単ではなく、放出調整コーテイング中に
導入された時にコーテイングに支持される放出特
性に悪影響を与え、さらに少量の成分がその即放
出特性を損なう。多量の成分上にすでにコートさ
れた放出調整コーテイング上への溶液の塗布は、
多量の成分上のコーテイングを部分的に溶解し、
すなわち多量成分に対して意図され放出調整特性
に悪影響を与える。 この発明によれば、経口医薬用放出調整複合単
位製剤は、水に実質的に不溶であるが水に拡散し
うる放出調整コーテイングでコートされた活性物
質を含む単位と、該被覆単位より平均サイズが少
なくとも10倍小さい活性物質の粒子とを、放出調
整コーテイングに対しこの小さい粒子が実質的に
均一層で付着するような条件下で混合することに
より作製される。被覆単位は約0.1〜1.5mmの間の
ことに約0.4〜1.2mmの間の平均サイズを有し、微
粒子は、約１〜50μｍの間の平均粒子サイズ（粒
度）を有し、被覆単位の重量から計算して多くて
25重量％、ことにせいぜい５重量％迄、好ましく
は１重量％より多くない量組成物中に存在する。
混合は、望ましくない静電気の帯電を妨害するタ
ルクやコロイダル二酸化ケイ素のような抗粘着剤
の存在下行なわれる。放出調整の対象とされる活
性物質は塩化カリウムであつてもよく、小さな粒
子の活性物質は利尿剤であつてもよい。 放出調整コーテイングは、エチルセルロースの
ようなフイルム形成ポリマー、可塑剤及び疎水性
物質を含有する。 この場合、例えば胃粘膜に刺激効果を有するた
めや半減期が短かいために放出制御複合単位組成
物中に含ませるのが好ましい活性物質と、即放出
活性物質とを組合せて、服用摂取を簡易化させる
ことができそれにより患者の要望にそうことがで
きる。 前述したように、被覆単位と小粒子との混合
は、小粒子が放出調整コーテイングの表面に実質
的に均一層として付着する結果が得られる条件下
で行なわれる。この混合は、機械的、粘着的又は
被覆性の力もしくは方法を用いて所定
（ordered）単位が試料の可能性のある限り小さ
く、かつ混合物中で他のすべての単位とほぼ同一
構成となるような混合形態で製造される、所謂オ
ーダードミキシング（ordered mixing）の型式
である（例えばLieberman＆Lachman1981参
照）。 この方法によつて、取り扱い中にいかなる凝離
や混合分離の問題も生じずに目的単位のカプセ
ル、サツシユ又はタブレツトとしての投与、を可
能とする許容しうる成分均一性を備えた安定な組
成物を得ることが可能となる。 この発明の製剤において、放出調整コーテイン
グの表面に付着する活性物質は、被覆単位の重量
に基づき計算して、約25（重量）％より多くな
く、好ましくは約10％より多くなく、ことに約５
％より多くなく、特に２％より多くなく、より好
ましくは0.5〜１％のような１％より多くない量
存在する。 多くの場合、この発明の製剤は、被覆単位に付
着する抗粘着剤をさらに含む。 抗粘着剤の具体例としては、コロイダル二酸化
ケイ素、タルク、ステアリン酸金属塩類、米澱粉
のごとき澱粉類、ステアリン酸等が挙げられる。
抗粘着剤の機能は粉末の流動特性を改善して、微
粒子が互いに付着したりまた混合機の壁に付着す
ることを防止することにある。 抗粘着剤の量は、対象となる被覆単位、被覆単
位の表面に付着される粒子、混合装置等に従つて
適合させるべきである。 被覆単位への活性物質粒子の付着を妨げるとい
う望ましくない効果を避けるために、通常抗粘着
剤はできるだけ少なく使用すべきである。典型的
な抗粘着剤の量は、活性物質それ自体の量とほぼ
同オーダーであるが、少なくとも10倍低い、ある
いはよりいつそう低いバリエーシヨンもこの発明
の範囲に含まれるものである。 この発明の乾式コーテイング又はミキシング工
程は、コーンミキサーおよびキユーブミキサーを
含む低せん断混合装置（low shear mixer）のよ
うな通常の適切な混合装置を用いて行なうことが
できる。そして特徴のある混合方法として、大き
な単位から離れる微粒子の量と大きな単位に付着
する微粉末の量が実質的に平衡状態となるような
定常状態を得る充分な時間の混合がある。定常状
態を得る一つの条件は、微粒子と大きな単位との
相対量が適切に適合されていることである。も
し、微粒子の量が多すぎると、定常状態及び大き
な単位上のコーテイングに対する均一な付着性が
得られない。適切な比率の評価は当業者が予備試
験によつて簡便に行なうことができる。 水に不溶性であるが水に拡散しうる放出調整コ
ーテイングは、有機溶剤（例えば、イソプロパノ
ール、エタノール、アセトン又はこれらの混合
液）中に溶解又は分散した合成フイルム形成剤を
含む拡散膜コーテイング混合物の塗布により作製
される公知のコーテイングが挙げられる。しか
し、ことに単位が易溶解性の活性物質を含む時、
この活性物質の充分な遅延放出を得ることがしば
しば困難である。 この発明の一つの特徴的な観点は、放出調整コ
ーテイングが上記有機溶剤から塗布形成される型
式のものであるが、しかしこれはその活性物質成
分を長時間に亘つて放出するようにされているこ
とである。 すなわち、フイルム形成高分子物質を含む被覆
混合物へ疎水性物質を添加すること及び被覆混合
物の特定の条件下での塗布すること、すなわち該
疎水性物質の融点を越える温度下で被覆混合物を
単位に塗着することを見出した。これにより、高
分子フイルムのコーテイングを通して拡散を遅延
及び制御し、被覆単位に所望の放出調整特性を与
えるような有用で再現性を備えてなる、コーテイ
ングが得られる。それにより、それ自身拡散制御
の程度が不充分なフイルム形成高分子が改善され
より有効な拡散制御が得られる。 この方法は、塩化カリウムのような胃腸管の粘
膜に対し局部刺激作用を及ぼす活性物質のコーテ
イングに関してことに重要である。 この発明の一つの好ましい製剤においては、放
出調整コーテイングはフイルム形成物質、可塑剤
および疎水性物質を含む。 上記形式のフイルムコーテイング混合物は、疎
水性物質がコーテイング液全体に流動状態で効率
良く微小分散（microdispersed）していると確
実に考えられるような状態で作製され用いられ
る。 疎水性物質は溶融形態であるが非溶解で微小分
散している形態である事実を考え合わせると、流
動層の塗布中に蒸発条件を制御することにより、
最終的な乾燥フイルムコーテイング中で、疎水性
物質が溶解している形態や溶解形態からの沈澱で
ある場合よりも均一な疎水性物質の分布が得られ
るものと考えられる。 このタイプの被覆混合物に使用するフイルム形
成高分子物質は、実質的に水不溶性だが水への拡
散可能な、医薬的に受容なフイルム形成ポリマー
である。かような物質の具体例としては、例えば
エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン
酸セルロース、酪酸セルロース、吉草酸セルロー
ス、酢酸−プロピオン酸セルロース、ポリ酢酸ビ
ニル、ポリビニルホルマール、ポリビニルブチラ
ール、セスキフエニルシロキサンのラダーポリマ
ー、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーボネー
ト、ポリスチレン、ポリエステル、クマロン−イ
ンデンポリマー、ポリブタジエン、塩化ビニル−
酢酸ビニルコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコ
ポリマーおよび塩化ビニル−プロピレン−酢酸ビ
ニルコポリマー、のようなセルロース誘導体（例
えばエチルセルロース）、アクリル系ポリマー、
ビニル系ポリマーおよび他の合成高分子ポリマー
がある。 導入される疎水性物質としては所望の拡散遅延
を生じさせるどんな医薬的受容な疎水性物質であ
つてもよい（ここで疎水性物質という語句は水に
対し90゜を越える接触角を有する物質を示す）。
かような疎水性物質はすべて、それ自身、すなわ
ち他の成分との混合の場合を除いて、連続層（す
なわち、溶融形態について又は溶解形態からの溶
剤除去のとき）を形成し得る物質である。導入す
る疎水性物質の量は疎水性物質の性質、ことに高
分子フイルムの水拡散の遅延に関連してその疎水
性に左右される。 典型的な疎水性物質は、炭化水素及び炭化水素
誘導体類、ワツクス類、油類、脂肪類並びにこれ
らの混合物から選ばれる物質である。 この発明の目的に対し興味ある一つの疎水性物
質の種類は、ワツクス様物質である。ワツクス様
物質の具体例には牛脂、鯨脂、密ロウ、固形パラ
フイン、ヒマシ油ロウやミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、ベヘン酸又はそれらのエス
テルのような高級脂肪酸類がある。 疎水性物質は通常、100℃未満の融点を有す
る。 例えばパラフインのようなワツクス状物質の疎
水性物質は通常、被覆懸濁液の乾燥重量に基づい
て、約１〜25（重量）％の間、ことに約３〜20％
の間、とくに約９〜17％の間のような約５〜18％
の間の量、コーテイング中に存在する。 前述したように、有機溶剤から塗布される拡散
コーテイングは可塑剤も含んでいる。可塑剤の具
体例としては、トリアセチン、アセチル化モノグ
リセライド、ナタネ油、オリーブ油、ごま油、ア
セチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチ
ルシトレート、グリセリン、ソルビトール、ジエ
チルオキザレート、ジエチルマレート、ジエチル
フマレート、ジエチルスクシネート、ジエチルマ
ロネート、ジオクチルフタレート、ジブチルセバ
ケート、トリエチルシトレート、トリブチルシト
レート、グリセロールトリブチレート、ポリエチ
レングリコール、プロピレングリコールおよびこ
れらの混合物が挙げられる。 可塑剤は通常、被覆混合物の乾燥重量に基づい
て１重量％未満用いられる。 この発明の複合単位製剤の個々の単位は、通
常、被覆結晶又は被覆ペレツト（被覆されたコ
ア）である。ペレツトにおいて、コアは活性物質
と賦形剤との混合物で構成されている。当該技術
分野で広く用いられているコアの形態（例えば欧
州特許出願第79850110号参照）は、単数もしくは
複数の賦形剤とその表面に付着させた活性物質か
らなる約0.5〜１mmの大きさの実質的に球形の粒
子である。この形式の代表的なコアは所謂ノン−
パレイル（non−pareil）コアであり、その賦形
剤は球形粒子の形態の庶糖である。また断面方向
に実質的に均質なコアの製造法は、例えば英国特
許第1468172号明細書などから公知である。 本明細書で“断面方向に実質的に均質なコア”
という用語は、活性物質がコア体の外層にだけ限
定されるものではなく、換言すれば通常のコア
は、活性物質を表面に付着させた賦形剤体からな
るノン−パレイル型のコアや実質的にモノリシツ
クな結晶の被覆された結晶単位とは異なり、活性
物質を含有する微細粒子からなる実質的に同じ形
式の組成物を含有する。この定義から、断面方向
に実質的に均質なコアは通常活性物質と賦形剤と
の混合物からなり（“均質な”という用語を用い
ているが、この混合物は粒子の断面方向に定量的
又は定性的に必らずしも均質ではなく、例えばそ
の構成成分の１以上の傾斜濃度を示すことがあ
る）、又はこのコアは例えば活性物質の結晶性も
しくは無定形の粒子の焼結体（sintered mass）
のようモノリシツクでない形態の活性物質のみで
実質的に構成されていてもよいことは理解される
であろう。この明細書においては、断面方向に実
質的に均質なコアは、簡単にするために単にコア
と呼称される。 この発明の一つの特徴的な観点において、PH−
依存の溶解性を有する医薬物質含有の拡散膜被覆
コアは、基本的に英国特許第1468172号に開示さ
れているように、胃腸系を通じてペレツトが通過
する間にペレツトの内部の制御されたPHの隔り
（interval）を確実にするよう働く緩衝物質を含
み、それによつて制御されたPH条件下でコア中の
医薬物質が溶解せしめられる。 この発明の医薬用経口放出調整複合単位製剤の
典型は、代表的に100を越える多数の単位を含む
カプセル、代表的に1000を越える多数の単位を含
むサツシユ、又は代表的に100を越える多数の単
位を含むタブレツトであり、タブレツトは服用時
に胃中ですぐにかつ実質的にそれぞれの多数の単
位に崩壊して胃腸管内全体に自由に分布するよう
になされている。 上述した製剤は医薬工業で公知の通常の方法に
より作製することができる。この発明において、
ことにタブレツトにやや多量の活性物質を含め、
かつ飲み易くすべき場合における一つの興味ある
タブレツト形状として、実質的に図面の第２図及
び第３図に示すように、実質的に端の丸い円筒
で、この円筒の周囲に扁平ベルトの形態に盛り上
がる領域及び扁平ベルトを分割しないが円筒を二
つの部分に分割する割れ目を備えた円筒に該当す
る形状がある。かようなタブレツトの具体例とし
ては、放出調整被覆活性物質が塩化カリウム結晶
で即放出活性物質が利尿剤のもの、例えば600mg
の塩化カリウムと５mgのクロパミドを含んだ利尿
治療患者用でカリウム欠乏を防いだタブレツトが
挙げられる。 コ ア この発明のコアは断面方向に実質的に均質なコ
アである。断面方向に実質的な均質なコアは幾つ
かの利点を示す。 第一に、断面方向に実質的に均質なコアは、例
えば自動装置によつて再現性のある仕方で大量生
産が容易である。それは、成分を所定割合に通常
簡単に混合しうるからであり、組成物の内部コア
変動例えば活性物質濃度を狭い範囲に保持するこ
とを意味する。第二に、コア内の活性物質の濃度
は極めて広範囲に変えることができる（一般に１
〜90重量％）。このことによつて与えられた服用
力に対するカプセルの大きさを最小にしたり、そ
れによつて患者の要求を最適化するために単一コ
ア中の活性物質の濃度を最適化することが可能に
なる。第三に、このコアの大きさは所望どおりに
容易に調節可能であつて、薬剤単位の胃腸器官を
通しての分配パターンを改善できる。従つて大き
さの種類が利用しうる標準の大きさによつて制限
されるノン−パレイル技術とは異なるものであ
る。第四に、活性物質の放出を促進するために、
医薬の有効量に相応してコアの組成を最適化でき
ることである。 この発明のコアの代表的なものとしては、活性
物質粒子を、微細結晶性セルロースを含む澱粉や
澱粉誘導体のような炭水化物とその誘導体のごと
きバルク用試薬、メチルセルロースもしくはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレン
グリコール、ポリビニルピロリドン、寒天もしく
はゼラチンのごとき結合剤を含む賦形剤類と共
に、高速ミキサーで処理し粉砕してコンパクト型
コアを直接に得るか、又はプラネツトミキサーで
処理し粉砕して次いでこの混合物を所望のコアの
最終断面の寸法に近い予めきめた直径のひも状物
に押出しこのひも状物をマルメライザー
（marumerizer）もしくは類似の装置で処理して
コンパクト型コアが得られる。コアの直径は、被
覆されたコアが約0.4〜1.2mm、特に約0.5〜1.0
mm、好適には約0.5〜0.8mm、さらに好適には0.5〜
0.7mmになるように作製される。被覆されたコア
の好ましい直径は約0.5〜0.6mmである。 この発明の特定の態様に従つて、活性物質の放
出を予め決めて調整するしかたは、コアの密度を
変えることによつて変えることができる。従つて
腸の予定位置にコアが現われる時間は随意に変え
ることができる。コアの密度を増加させその結果
被覆されたコアの通過時間が増大することによつ
て（Bechgaard and Ladefoged、1978）、吸収が
持続する段階が遅延し長くなる。即ちコーテイン
グの浸食によつて活性物質が放出されて吸収され
うるようになつた後吸収が行なわれる期間が長く
なる。 コアの密度を増大させるのに用いうる賦形剤の
例は米国特許第4193985号に開示されており、硫
酸バリウム、酸化チタニウム、酸化亜鉛及び鉄の
塩のごとき高重量の微粒子物質が含まれる。 この発明の他の特定の態様によれば、薬剤物質
がPH依存の溶解性を有する場合緩衝物質がコア中
に加えられる。緩衝剤または緩衝剤混合物はコア
中の緩衝系のPHが１〜7.5、特に約４〜６の範囲
となるように選択されるのが好ましい。緩衝剤の
量は活性物質が放出するのに必要な間緩衝効果が
得られるような量で充分であり、当該分野の専門
家には簡単な試験で容易に決定しうる。医薬的に
受容な緩衝物質の適切な具体例としては、リン酸
の第１、第２もしくは第３の塩、フタル酸、クエ
ン酸もしくは酒石酸の塩、グリシンのようなアミ
ノ酸の塩、またはこのような緩衝剤の塩の混合物
が挙げられる。コア中の緩衝物質の典型的な濃度
はコア成分から計算して約３〜40重量％の範囲、
好ましくは約５〜30重量％の範囲である。 結 晶 この発明による被覆された単位が結晶形である
場合それらは一般には0.2〜1.5mmの大きさ、好ま
しくは0.2〜0.6mmの大きさである。結晶形態とし
て用いるのに適した活性物質の重要な具体例とし
ては塩化カリウムが挙げられる。 活性物質 この発明による組み合せ剤中の活性物質は放出
調整複合単位製剤中に投薬するのが好都合ないず
れの活性物質であつてもよく、他の活性物質とし
ては即放出活性物も有用である。放出調整単位中
に使用される活性物質の適切な具体例は利尿剤、
β−遮断剤、血管拡張剤、鎮痛剤、気管支拡張
剤、ホルモン、経口抗糖尿病剤、抗高血圧剤およ
び抗生物質を含むほとんどの治療剤グループに見
出されている。 組み合せ剤中の即放出薬剤として使用される活
性物質の具体例は、利尿剤、β−遮断剤、血管拡
張剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、ホルモン、経口抗
糖尿病剤、抗高血圧剤および抗生物質を含むほと
んどの治療剤グループに見出されている。 組み合せ製剤の上記した成分の好ましい組み合
せとしては放出調整被覆した結晶形の塩化カリウ
ム単位と、メトラゾン、クロパミド、エタクリン
酸、ヒドロクルメチアジド、メチクロチアジド、
キネタゾン、トリクロロメチアジド、クロロチア
ジド、クロロタリドン、シクロチアジド、フロセ
ミド、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、ベ
ンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メ
フルシド、およびブメタニドのような即時放出利
尿剤との間でみられる。 放出調整被覆に好都合な活性物質の中にはある
ものはPH依存溶解性を有し、他はPH非依存溶解性
を有することを特徴とするものがある。 PH依存溶解性を有する（すなわち、生理学的PH
範囲１〜7.5の間で溶解度が10〜10³の範囲に変動
する）活性物質の具体例として、ピンドロール、
炭酸リチウム、アセミタシン、ビンカミン、ジピ
リダモール、テオフイリン、デクストロプロポキ
シフエン、フロセミドおよびヒドララジンが挙げ
られる。PH依存溶解性を有する活性物質を、投与
単位が通過する胃腸内PHの変動に実質的に依存し
ない活性物質の溶解性を得るために、前に述べた
ような緩衝剤と共にコア中に組み入れることが好
ましい。 PHに依存しない溶解性を有する活性物質の具体
例としてはプロプラノロールとアテノロールが挙
げられる。 この発明の特に重要な製剤は、放出調整複合製
剤として有利に投与されることが薬物動力学的及
び／又は臨床的な観点から知られているかもしく
は示されている物質とは異なり、アセチルサリチ
ル酸、塩化カリウムごとき胃粘膜を刺戟する物質
であり利尿剤のような活性物質と共に通常投与さ
れる物質を活性物質として含有している製剤であ
る。 またこの発明は、治療活性血漿レベル以上の持
続時間を調和するために全く半減期の異なつた２
つの活性物質の組み合せを可能とする。短い半減
期の活性物質は放出調整被覆単位に導入すべきで
あり、長い半減期の活性物質は即時放出物質とし
て使用すべきであり、これにより、投与剤摂取の
単純化され、および１つのタイプの錠剤もしくは
カプセルによる投与により患者のコンプライアン
スが改善される。 コーテイング この発明における単位に適用される拡散コーテ
イングは有機溶媒溶液および／もしくは懸濁液ま
たは水性コーテイング混合液により施される。有
機溶媒溶液および／または懸濁液による塗布をま
ず説明する。 適切な具体的な溶媒にはエタノール、メタノー
ル、イソプロパノールおよびプロパノールのよう
なアルコール類、アセトンのようなケトン類およ
びトルエンが挙げられる。このコーテイングは流
動ベツド（fluidized bed）中またはパン・コー
テイングにより行われ、流動ベツドコーテイング
が好ましい。 この発明の目的のために使用され得る拡散コー
テイングの例は上記に述べたとおりである。好ま
しいコーテイング剤はたとえばエチルセルロース
のようなセルロース誘導体およびいわゆるユード
ラジツト（Eudragit、登録商標）コーテイングの
ごときポリメチルメタクリレートのようなアクリ
ル系重合体である。 これらのコーテイング剤は可塑剤、不活性な充
填剤、色素のような種々の添加剤をそれ自体公知
の方法で混合してもよい。 適用されるコーテイングの量は被覆単位の所定
の溶解特性を得るように適合される。一般に、コ
ーテイングの量は、活性物質の予めきめた溶解特
性と所望の放出状態により、投与単位の総重量に
基づいた乾燥重量から計算して約0.5〜25重量
％、典型的には１〜15重量％である。 この発明の投与単位に適用される拡散コーテイ
ングは水の溶液および／または懸濁液により施さ
れる拡散コーテイングであつてもよく、このコー
テイングは流動ベツド中またはパン・コーテイン
グにより行われる。 この発明の目的のために使用され得る水ベース
の拡散コーテイング剤の例は、たとえばユードラ
ジツトE30Dのようなアクリル酸エチルエステル
とメタクリル酸メチルエステルの重合体であるア
クリル系重合体および共重合体、またはアクアコ
ート（Aquacoat、登録商標）ECD−30のような
エチルセルロースからなる群から選択されるコー
テイングである。 このコーテイング剤には、可塑剤、不活性な充
填剤、色素のような種々の添加剤がそれ自体公知
の方法で混合されていてもよい。可塑剤としては
有機溶剤に基づくコーテイング混合物に関連して
挙げたものと同じである。 水に基づくコーテイング混合物で適用されるコ
ーテイングの量は被覆単位の予めきめた溶解特性
を得るように適合される。一般に、コーテイング
の量は活性物質の予めきめた溶解特性と所望の放
出状態にもよるが、投与単位の総重量に基づいた
乾燥重量から計算して約２〜25重量％、典型的に
は約15重量％である。 投与形態 この発明によつて製造される投与単位は複合単
位を含有するカプセル、複合単位を含む袋状剤
（sachet）または摂取時に胃内で実質的にすぐに
崩壊し、個々の単位の複合物を形成する錠剤のよ
うな通常の薬剤投与形態もしくは製剤にしうる。 崩壊しうる錠剤を製造するのに使用される補助
剤および賦形剤はこの目的のために製薬工程で通
常使用されるものと同じである。この発明による
錠剤を製造するのに有用な充填剤または希釈剤の
例えばラクトース、シユークロース、デキストロ
ース、マンニトール、硫酸カルシウム、第二リン
酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、コメデン
プンのようなデンプン類および微結晶性セルロー
スが挙げられる。有用な結合剤はアラビアゴム、
トラガント、ゼラチン、シユークロース、予めゼ
ラチン化したデンプン、デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、アルギン酸カルシウムアンモニウム、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびポリアク
リルアミドである。崩壊剤の具体例としてはデン
プン、デンプン誘導体、クレイ、微結晶性セルロ
ースを含むセルロース類、アルギン酸類および寒
天・トラガントを含むゴム類が挙げられる。潤滑
剤、滑沢剤および抗粘着剤はステアリン酸金属
塩、タルク、高融点ワツクス類、およびコロイド
状二酸化ケイ素が挙げられる。 袋状剤またはカプセルの製造するために充填剤
および潤沢剤のような賦形剤または補助剤を使用
することを所望する場合、それらは上記で述べた
同じタイプのものでよい。 カプセルおよび袋状剤の充填および打錠はそれ
自体公知の方法で製造される。 実施例 使用材料と方法 実施例では次の材料を使用した。 クロパミド：４−クロロ−Ｎ−（シス−２・６−
ジメチルピペリジノ）−３−スルフアモイル−
ベンザミド：スイス、バーゼル所在のサンド・
アーゲー社から入手：純度98.0〜102.0％で約
８μｍの大さの粒度に粉砕されたもの 塩化カリウム：Ph.Eur.fraction、0.2〜0.6mm イソプロパノール：BP 80 パラフイン：NF XV アセチルトリブチルシトレート：シトロフレツク
ス（Citrolex、登録商標）A4：デンマーク、コ
ペンハーゲン所在のフアイザー・エー・エス社
から入手 エチルセルロース：NE XV コロイド状二酸化ケイ素：USP XX ステアリン酸マグネシウム：Ph.Eur. 微結晶性セルロース：BPC 79 コメデンプン：Ph.Eur. タルク：Ph.Eur. 機械的加圧の後のフイルム被覆したKCl結晶に
付着させたクロパミドの量の検出 表面にクロパミドを付着させたフイルム被覆の
KCl結晶を含むサンプルを篩に入れた。篩の目の
大きさは、フイルム被覆KCl結晶は通過せず、サ
ンプル中の他の部分を通過させうる212μｍであ
る。 篩とサンプルを15分間振り動かした（パスカル
シーブ、モデル１）。フイルム被覆結晶に付着さ
せたクロパミドの量を下記の成分均一性（クロパ
ミド）の記載のように検出した。 固まり（質量）の均一性 ヨーロツパ薬局方（Ph.Eur.）第２版1vol.5.2
に従い固まりの均一性を調べた。 錠剤の崩壊時間 デイスクを用いるヨーロツパ薬局方第２版
1vol.5.1.1に従い、錠剤の崩壊時間を測定した。 塩化カリウムの分析 塩化カリウムの含量は、10錠を水に入れ沸騰す
るまで加熱し、冷却し、過し、液を0.1規定
の硝酸銀で、ジクロロフルオレセインを指示薬と
して滴定検出した。 成分均一性（クロパミド） クロパミド成分の均一性を、10錠について検出
した。それぞれの錠剤を超音波浴で１時間0.1モ
ル塩酸（PH1.2）で処理し、各錠剤中のクロパミ
ドの量を242nｍの吸光度で検出した。 この発明の規格によれば、クロパミド成分の均
一性は米国薬局方XX955頁に挙げている錠剤に対
する要求内容に見合わなければならない、すなわ
ち各錠剤中のクロパミドの成分量は4.25mg〜5.75
mg変動しうる。 カリウムおよびクロパミドのインビトロでの溶
解速度の検出 バゲーセンら（Baggesen et al.1981）の方法
に従い、インビトロでの溶解速度を分析した。回
転速度は30±1r.p.m.、溶解媒体は0.1モル塩酸25
ml（PH1.2）で37±0.1℃に維持した。溶解媒体へ
の活性物質の放出量は、クロパミドについては
242nｍで吸収を測定し、カリウムについてはイ
オン選択性電極を用いる方法で測定した。 血漿中のクロパミドの検出 クロパミドの濃度を、血漿から抽出した後、
HPLCで分析した。S5 ODSスフエリソルブ
（Spherisorb）カラムを使用し、移動相はアセト
ニトリル：0.05規定硫酸（２：１）であつた。そ
れぞれの対象に対して検量線を、加えた血漿につ
いて作成し、ピーク高さとクロパミドの血漿中濃
度との間の直線性が20nｇ／ml〜500nｇ／mlの範
囲でみられた。 40nｇ／mlと200nｇ／mlのクロパミドを加えた
二つの血漿サンプルを品質管理サンプルとして使
用した。９回の異なつた測定に基づいた平均値と
標準偏差は40±7nｇ／mlおよび196±13nｇ／ml
で結果に有意性はみられなかつた。 尿中のカリウムの検出 尿中カリウムは炎光光度分析法により測定し
た。 実施例 １ フイルムコートした塩化カリウム結晶の製法 フイルムコーテイング混合物の製法 フイルムコーテイング混合物を、2.809Kgのパ
ラフイン、0.983Kgのアセチルトリブチルシトレ
ート、18.433Kgのエチルセルロース、0.281Kgの
コロイド状二酸化ケイ素および372.494Kgのイソ
プロパノールから製造した。 パラフインを、加熱ジヤケツトを備えたミキサ
ー内で70℃に熱して、123Kgのイソプロパノール
中に溶融した。アセチルトリブチルシトレート、
エチルセルロースおよび二酸化ケイ素を激しい撹
拌下で添加した。激しい撹拌を約１時間続け、そ
こでイソプロパノールを合計395Kgになるまで加
え撹拌速度を減速した。その際のフイルム形成混
合物は均質ですぐに使用できるものであつた。 フイルムコーテイング混合物は70℃近辺の温か
さで使用する。 塩化カリウム結晶上へのフイルムコーテイング塗
布 上記に述べたフイルムコーテイング混合物は、
流動層を使つた150Kgの塩化カリウム結晶上へス
プレーにより製造した。塩化カリウム結晶は流動
し、フイルムコーテイング混合物を速さフイルム
コーテイング混合物約500ｇ／分、温度約70℃
で、その結晶へスプレーした。フイルムコーテイ
ング混合物の塗布後、フイルムコートした結晶を
流動層中、20分間乾燥し、そこでその結晶を約20
℃まで冷却し、しばらく流動層中で放置した。 実施例 ２ フイルムコートした塩化カリウム結晶への粉砕
クロパミドの付着 クロパミドを平均粉末度約８μｍで、最大粉末
度約30μｍに粉砕するとこの発明の目対に対し好
ましい大きさのものが得られる。この粉砕は、ク
ロパミドを0.2mmのふるいを有する実験室用回転
微粉砕装置、フリツチパルバリセツト１４に付す
ことにより行うことができる。 抗粘着剤の存在下、実施例１で述べたようにし
てつくつたフイルムコートした塩化カリウム結晶
に乾燥混合により粉砕クロパミドをコートした。
クロパミドの付着量は、材料と製法の項で記載の
方法で測定された。表１にクロパミドの付着性傾
向に対する抗粘着剤とコーテイング時間の影響を
示す。Ａは乾燥コーテイング直後のクロパミド付
着の理論用量（塩化カリウム600mg、クロパミド
５mg）に対する％を示し、Ｂは付着クロパミドの
理論用量後述の実施例４で作られた完成顆粒の用
量に対する付着クロパミドの理論用量の％を示
し、Ｃは顆粒（Ａ−Ｂ）の混合中のフイルムコー
トした塩化カリウム結晶から除去されるクロパミ
ド量の％を示す。

【表】 表１から明らかなことは、 −コーテイング時間が長くなると接着力が増す、 −抗粘着剤の量が増すと接着力が落ちる、 −抗粘着剤にタルクを使用したとき、コーテイン
グ時間を増すと付着力のみならず、抗粘着力も
増す。すなわち助剤の混合中システムに付与さ
れる応力により、少量のクロパミドが除去され
る。 かなりの量のクロパミド（約20％）が錠剤成形
工程（表１参照）に必要な助剤との混合により除
去されたため、助剤を別々予備混合するより緩和
であるが実験室的な方法（これは最終的な混合時
間減少をさせる）が、このクロパミド除去の減少
に有効であるかどうか検討した。 この検討の結果を表２に示す。

【表】 その結果はクロパミドの摩耗量の減少(C)があま
り多くないので、より実験室的方法では価値ある
利点がないこと示す。 実施例 ３ 付着機構に関する研究 クロパミドとフイルムコートした塩化カリウム
結晶との結合機構を検討するために、以下の実施
例４に従つてパイロツトスケールでつくつた組成
物を用いてテストを行ない、対照物として、フイ
ルムコートした塩化カリウム結晶と同じサイズ画
分であるフイルムコートしていない塩化カリウム
結晶でつくつた同じような組成物を用いた。付着
したクロパミドの量を“材料と製法”の項に従つ
て再び測定した；乾燥コーテイング時間は60分
間。結果を表３に示す。Ａ、ＢおよびＣは前述の
通りでＤは、最終混合中の付着したクロパミドの
摩耗相対量を示す。 Ｃ×１００／Ａ

【表】 ない塩化カリウム結晶

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 個々の単位が、水に不溶であるが拡散しうる
   放出調整コーテイングで被覆された放出調整対象
   の活性物質含有の被覆単位からなり、その単位
   は、さらに放出調整コーテイングの表面に実質的
   に均一な層で付着した活性物質の粒子を含み、か
   つその粒子の平均サイズは被覆単位より1/10また
   はそれ以下からなり、多数の個々の単位で構成さ
   れた医薬用の経口放出調整製剤。 ２ 放出調整コーテイングの表面に付着した活性
   物質が、被覆単位の重量に基づき計算して、約25
   ％（重量）より多くなく、好ましくは約10％より
   多くなく、ことに約５％より多くなく、特に約２
   ％より多くなく、より好ましくは0.5〜１％のよ
   うな１％より多くないことからなる特許請求の範
   囲第１項記載の製剤。 ３ 被覆単位に付着すべき抗粘着剤をさらに含む
   特許請求の範囲第１又は２項記載の製剤。 ４ 抗粘着剤が静荷電を防止する微細粒子粉末で
   ある特許請求の範囲第３項記載の製剤。 ５ 放出調整コーテイングがフイルム形成物質、
   可塑剤及び疎水性物質を含む特許請求の範囲第１
   又は２項記載の製剤。 ６ 疎水性物質が、被覆懸濁液の乾燥重量に基づ
   いて、約１〜25％の間、ことに約３〜20％の間、
   特に約９〜17％の間のような約５〜18％の間の量
   存在する特許請求の範囲第１〜５項の何れかに記
   載の製剤。 ７ フイルム形成物質が、エチルセルロース、セ
   ルロースアセテート、セルロースプロピオネー
   ト、セルロースブチレート、セルロースバレレー
   ト、セルロースアセテートプロピオネート、ポリ
   ビニルアセテート、ポリビニルホルマール、ポリ
   ビニルブチラール、セスキフエニルシロキサンの
   ラダーポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポ
   リカーボネート、ポリスチレン、ポリエステル、
   クマロン−インデンポリマー、ポリブタジエン、
   ビニルクロリド−ビニルアセテートコポリマー、
   エチレン−ビニルアセテートコポリマーやビニル
   クロリド−プロピレン−ビニルアセテートコポリ
   マーなどのようなセルロース誘導体、アクリル系
   ポリマー、ビニル系ポリマーおよび他の合成高分
   子ポリマーから選択されるものである特許請求の
   範囲第１〜６項の何れかに記載の製剤。 ８ 疎水性物質が、炭化水素類、炭化水素誘導
   体、ろう類、油脂類およびこれらの混合物から選
   択される特許請求の範囲第１〜７項の何れかに記
   載の製剤。 ９ 疎水性物質が牛脂、鯨脂、密ろう、パラフイ
   ンろう、ひまし油ろう、ミリスチン酸、パルミチ
   ン酸、ステアリン酸、ベヘン酸又はそれらのエス
   テルのような高級脂肪酸類から選択されたろう様
   物質である特許請求の範囲第８項記載の製剤。 １０ 可塑剤が、トリアセチン、アセチル化モノ
   グリセライド、ナタネ油、オリーブ油、ごま油、
   アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエ
   チルシトレート、グリセリン、ソルビトール、ジ
   エチルオキザレート、ジエチルマレート、ジエチ
   ルフマレート、ジエチルスクシネート、ジエチル
   マロネート、ジオクチルフタレート、ジブチルセ
   バケート、トリエチルシトレート、トリブチルシ
   トレート、グリセロールトリブチレート、ポリエ
   チレングリコール、プロピレングリコールおよび
   これらの混合物から選択される特許請求の範囲第
   １〜９項の何れかに記載の製剤。 １１ 活性物質含有単位が被覆した結晶の形であ
   る特許請求の範囲第１〜１０項の何れかに記載の
   製剤。 １２ 活性物質含有単位が被覆した断面が実質的
   に均質なコアの形である特許請求の範囲第１〜１
   ０項の何れかに記載の製剤。 １３ コアが緩衝物質を含む特許請求の範囲第１
   ２項に記載の製剤。 １４ 緩衝物質が、コア中の緩衝系をPH１〜7.5
   にするものである特許請求の範囲第１３項に記載
   の製剤。 １５ 緩衝物質が、リン酸の第１、第２又は第３
   塩フタル酸、クエン酸もしくは酒石酸の塩、グリ
   シンのようなアミノ酸、又はこれらの緩衝塩の混
   合物である特許請求の範囲第１３又は１４項記載
   の製剤。 １６ コア中の緩衝物質濃度が、コア成分の重量
   に基づいて、約３〜40％の範囲で、好ましくは約
   ５〜30％の範囲である特許請求の範囲第１５項記
   載の製剤。 １７ 単位中の活性物質が、塩化カリウムである
   特許請求の範囲第１〜１６項の何れかに記載の製
   剤。 １８ 塩化カリウムが結晶の型であり、各単位が
   実質的に一つの結晶からなる特許請求の範囲第１
   ７項記載の製剤。 １９ 被覆単位が、約0.1〜1.5mmのサイズである
   特許請求の範囲第１〜１８項の何れかに記載の製
   剤。 ２０ 被覆単位が、約0.4〜1.0mmのサイズである
   特許請求の範囲第１９項記載の製剤。 ２１ コーテイング表面に存在する活性物質が、
   実質的に単層として存在する特許請求の範囲第１
   〜２０項の何れかに記載の製剤。 ２２ 被覆単位の活性物質が塩化カリウムで、放
   出調整コーテイングの表面に付着する活性物質が
   利尿剤である特許請求の範囲第１〜２１項の何れ
   かに記載の製剤。 ２３ 胃中に入つて直ちに実質的に複合の個々の
   単位に崩解する錠剤である特許請求の範囲第１〜
   ２２項の何れかに記載の製剤。 ２４ 活性物質を含みかつ実質的に水に不溶であ
   るが拡散しうる放出調整コーテイングで被覆した
   単位を、放出調整コーテイングの表面に実質的に
   均一な層でより小さな粒子の付着をもたらすべ
   く、小さな粒子間および小さな粒子と混合装置と
   の間の不要な引付けを防止する抗付着剤の存在下
   で、被覆した単位より少なくとも平均粒度が1/10
   またはそれ以下の活性物質の粒子と混合すること
   からなり、多数の個々の単位から構成された医薬
   用の経口放出調整製剤を製造する方法。 ２５ 混合工程で放出調整コーテイングに付着さ
   れるよう小さな粒子の割合が、被覆した単位の重
   量に基づいて、約25％（重量）より多くなく、好
   ましくは約10％より多くなく、ことに約５％より
   多くなく、特に約２％より多くなく、かつより好
   ましくは0.5〜１％のような１％より多くない特
   許請求の範囲第２４項に記載の方法。 ２６ 抗付着剤が、タルク、コロイド状二酸化ケ
   イ素のような静荷電を防止するタイプの微細粒子
   粉末である特許請求の範囲第２４項記載の方法。 ２７ 被覆した単位が、約0.1〜1.5mmの間、こと
   に約0.4〜1.2mmの間の平均サイズであり、微細粒
   子が、顕微鏡下で測定して、約１〜50μｍの平均
   粒子サイズである特許請求の範囲第２４〜２６項
   の何れかに記載の方法。 ２８ 混合が、コーンミキサーやキユーブミキサ
   ーのような低せん断混合装置で行われる特許請求
   の範囲第２４〜２７項の何れかに記載の方法。 ２９ 放出調整コーテイングに付着する小さな粒
   子を塗布した単位が賦形剤と混合され、崩解錠に
   打錠される特許請求の範囲２４〜２８項の何れか
   に記載の方法。