DK152744B - Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse, ved hvilken individuelle enheder, der indeholder et aktivt stof, overtrækkes med et i det væsentlige vanduopløseligt, men vanddif-funderbart filmdannende overtræk, der betinger den kontrollerede afgivelse, hvilke enheder kombineres med et andet aktivt stof.

Mange fysiologiske faktorer har indflydelse på både den gastrointesti-nale transittid og afgivelsen af et lægemiddel fra et præparat med kontrolleret afgivelse og således også på optagelsen af lægemidlet i det systemiske kredsløb. Præparater bør derfor være udformet på en sådan måde, at sådanne variabler ikke forringer produktets effektivitet og sikkerhed.

Hos mennesker kan en reproducerbar gastrointestinal transittid for et depotpræparat kun opnås ved et polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse.

Udtrykket "polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse" (Bechgaard & Hegermann Nielsen, 1978, jfr. nedenstående bibliografi) skal forstås som et farmaceutisk præparat, der omfatter mangfoldige (typisk mindst 100) individuelle overtrukne (eller "mikroindkapslede") enheder, der er indeholdt i præparatet i en sådan form, at de enkelte enheder vil blive gjort tilgængelige fra præparatet ved henfald af præparatet i maven på dyr eller mennesker, der har indtaget præparatet. Polydepotpræparatet kan typisk være en kapsel, der henfalder i maven, hvorved mangfoldige individuelle overtrukne enheder, som er indeholdt i kapslen, bliver tilgængelige, eller en tablet, der henfalder i maven, hvorved en mangfoldighed af overtrukne enheder, der oprindeligt er kombineret i tabletten, bliver tilgængelig.

Lægemiddelafgivelse fra et præparat med kontrolleret afgivelse kontrolleres sædvanligvis enten ved diffusion gennem et overtræk eller ved erosion af et overtræk ved en proces, der fx afhænger af enzymer eller pH. Vigtigheden af en pH-uafhængig diffusion med hensyn til at opnå en reproducerbar tilgængelighedshastighed og minimere variationer mellem patienterne og i den enkelte patient er kendt (britisk patentskrift nr. 1.468.172 og Bechgaard & Baggesen, 1980). Det er også kendt, at kontrolleret lægemiddelafgivelse in vivo kan opnås gennem en erosionsproces af et enterisk opløseligt overtræk i et polydepotpræparat (Green, 1966; McDonald et al., 1977; Bogentoft et al., 1978).

Begge de ovennævnte typer af teknikker til formulering af polydepot-præparater med kontrolleret afgivelse er rettet pa en kontrolleret afgivelse af aktivt stof i et forudbestemt mønster for at reducere og forsinke den maksimale plasmakoncentration uden at påvirke mængden af tilgængeligt lægemiddel. Som følge af en lavere maksimal plasmakoncentration kan hyppigheden af bivirkninger reduceres, og som følge af forsinkelsen i den tid, det tager at opnå den maksimale plasmakoncentration, og forlængelsen af tidsrummet for den terapeutisk aktive plasmakoncentration, kan doseringshyppigheden reduceres til indtagelse af dosis én eller to gange daglig til forbedring af patientefterlevelsen.

En yderligere fordel ved pol ydepotp ræpa rat med kontrolleret afgivelse er, at høje lokale koncentrationer af det aktive stof i det gastrointestinal system undgås som følge af, at enhederne fordeles frit gennem hele mave-tarmkanalen uafhængig af mavetømningen. Hvis mavens slimhinde er mere følsom over for det aktive stof end tarmslimhinden, vil præparater med kontrolleret afgivelse, der forhindrer afgivelse af aktivt stof i mavesækken, være foretrukne; præparater af denne type er poiydepotpræparater med kontrolleret afgivelse, i hvilke overtrækkene er i det væsentlige modstandsdygtige over for betingelserne i mavesækken.

Den foreliggende opfindelse angår som angivet ovenfor en fremgangsmåde til fremstilling af poiydepotpræpa rater, der omfatter en kombination af to aktive stoffer, hvoraf det ene er overtrukket med en diffusionsmembran.

Der er tilfælde, hvor det ønskes at kombinere to aktive stoffer, enten for at opnå en kombinationseffekt eller for at forbedre patientefterlevelsen. Således er fx anvendelsen af en kombination af et diuretikum og kaliumchlorid kendt. Kendte kombinationsprodukter af denne type er baseret på en kaiiumchloridtablet med kontrolleret afgivelse bestående af et monodepot kombineret med et ydre lag indeholdende et diuretikum, der hurtigt frigives.

i den kendte fremstilling af diffusionsovertrukne polydepotpræparater med kontrolleret afgivelse er der blevet anvendt diffusionsfilmover-trækningsblandinger, som indeholder syntetiske filmdannende stoffer, som er opløst eller dispergeret i organiske opløsningsmidler, fx iso-propanol, ethanol, acetone eller blandinger deraf. Især når enhederne indeholder et letopløseligt aktivt stof, har det imidlertid ofte været vanskeligt at opnå en tilstrækkelig langsom afgivelse af det aktive stof.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse, ved hvilken individuelle enheder, som indeholder et aktivt stof, overtrækkes med et i det væsentlige vanduopløseligt, men vanddiffun-derbart overtræk, der betinger den kontrollerede afgivelse, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at overtræksblandingen omfatter et opløsningsmiddel og et filmdannende stof opløst eller dispergeret i opløsningsmidlet, og at disse overtrukne enheder blandes med partikler af et andet aktivt stof, hvis gennemsnitsstørrelse er mindst én tierpotens mindre end de overtrukne enheder under betingelser, der resulterer i, at de mindre partikler adhærerer til overfladen af overtrækket, der betinger den kontrollerede afgivelse, i et i det væsentlige ensartet lag, hvorefter enhederne kombineres til et polydepotpræparat.

Som anført ovenfor er der tilfælde, hvor det ønskes at kombinere et aktivt stof, der er udsat for kontrolleret afgivelse, med et andet aktivt stof, der ikke er udsat for kontrolleret afgivelse.

Der findes flere kendte metoder til opnåelse af en sådan kombination. Der opstår imidlertid problemer, når det stof, der skal udsættes for kontrolleret afgivelse, er til stede i enheder, hvis vægt er relativt stor i sammenligning med vægten af det stof, der frigives hurtigt, og som skal ledsage stoffet med kontrolleret afgivelse. Således fås fx en uacceptabel dosisvariation af den lavt doserede hurtigt udløsende bestanddel. Det er ikke let og kan endog være umuligt at opnå en tilstrækkelig homogen blanding af de to bestanddele; selv når der opnås en homogen blanding, kan en senere håndtering af blandingen resultere i en delvis afblanding, hvilket resulterer i variationer i forholdet mellem bestanddeiene.

Kendte metoder til kombination af to aktive stoffer er således ikke altid tilfredsstillende i et sådant tilfælde. Én metode vil fx være at fordele den mindre bestanddel på ydersiden af hovedbestanddelen, der er overtrukket med et overtræk, der betinger den kontrollerede afgivelse, ud fra en opløsning. Denne metode kan imidlertid ikke anvendes, når den mindre bestanddel ikke er tilstrækkeligt opløselig i opløsningsmidler, der ellers kunne være acceptable eller velegnede til en sådan fremgangsmåde. En anden mulighed ville være at suspendere den mindre bestanddel i det overtræk, der påføres på hovedbestanddelen, og som betinger den kontrollerede afgivelse. Det er imidlertid ikke let at kontrollere mængden af den mindre bestanddel, der påføres på denne måde, og den mindre bestanddel kan, når den inkorporeres i overtrækket med kontrolleret afgivelse, forringe overtrækkets egenskaber med hensyn til forsinket afgivelse, og derudover kan den mindre bestanddel miste sine egenskaber med hensyn til hurtig udløsning. Påføringen af en opløsning på et overtræk, som allerede er dannet på hovedbestanddelen, og som betinger den kontrollerede afgivelse, vil kunne opløse en del af overtrækket pa hovedbestanddelen og således forringe de egenskaber med hensyn til kontrolleret afgivelse, der er bestemt for hovedbestanddelen.

Som ovenfor anført udføres blandingen af de overtrukne enheder med de mindre partikler under betingelser, der medfører, at de mindre partikler adhærerer til overfladen af overtrækket, der betinger en kontrolleret afgivelse, i et i det væsentlige ensartet lag, idet de fortrinsvis i det væsentlige er til stede som et monolag. Denne blanding er af den såkaldte ordnede blandingstype, hvor mekaniske, adhæsive eller overtrækkende kræfter eller metoder anvendes til at fremstille en ordnet enhed i en blanding på en sådan måde, at den ordnede enhed vil være den mindst mulige prøve af blandingen og vil være næsten identisk i sammensætning med alle de andre ordnede enheder i blandingen (jfr. fx Lieberman & Lachman, 1981). Ved en ordnet blanding forstås, at blandingen er ensartet og grundig, således at alle enheder, hvortil de mindre partikler adhærerer, er i det væsentlige ens. Dette betyder, at når der tages en hvilken som helst stikprøve af blandingen, vil denne i sammensætning svare til alle andre stikprøver, der tages af blandingen. Med andre ord svarer hver enhed med mindre partikler adhæreret til overfladen i sammensætning til en hvilken som helst stikprøve, man måtte tage af blandingen .

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det således blevet muligt at opnå en stabil komposition med en acceptabel dosisvariation, hvilket muliggør doseringen af de resulterende enheder i form af kapsler, i dosipulvere eller som tabletter, uden at der opstår nogen adskillelseseller afblandingsproblemer under håndteringen af præparaterne.

I det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede præparat er det aktive stof, der adhærerer til overfladen af overtrækket med kontrolleret afgivelse, til stede i en mængde på ikke mere end ca. 25 vægtprocent, fortrinsvis ikke mere end ca. 10 vægtprocent, især ikke mere end ca. 5 vægtprocent, i særdeleshed ikke mere end ca. 2 vægtprocent, og fortrinsvis ikke mere end 1 vægtprocent såsom 0,5-1 vægtprocent, beregnet ud fra de overtrukne enheders vægt. Partiklerne af det aktive stof, der adhærerer til overtrækkets overflade, har hensigtsmæssigt en gennemsnitlig partikelstørrelse (målt ved mikroskopi) på ca. 1 - ca. 50 ym.

I de fleste tilfælde omfatter det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede præparat yderligere et antiadhæsiv, der adhærerer til de overtrukne enheder. Antiadhæsivet er sædvanligvis et pulver i form af fine partikler, som modvirker elektrostatisk ladning.

Som eksempel på antiadhæsiver kan nævnes colloidt siliciumdioxid, talkum, metalliske stearater, stivelsesarter såsom risstivelse, stearinsyre, etc. Antiadhæsivernes funktion er at forbedre pulverets flyde-egenskaber, forhindre de fine partikler i at adhærere til hinanden og forhindre de fine partikler i at adhærere til blandeapparatets sider, etc.

Mængden af antiadhæsiv bør tilpasses i overensstemmelse med de bestemte overtrukne enheder, de bestemte partikler, der skal adhærere til de overtrukne enheders overflade, blandingsapparaturet, etc. Sædvanligvis bør der anvendes så lidt antiadhæsiv som muligt for at undgå den uønskede virkning, at antiadhæsivet forhindrer partiklerne af det aktive stof i at adhærere til de overtrukne enheder. Typiske mængder af antiadhæsiv er mængder i omtrent den samme størrelsesorden som selve det aktive stof, men variationer på mindst én tierpotens nedefter og muligvis endnu mindre falder også inden for opfindelsens rammer.

Tørovertrækningen eller blandingen, der anvendes ved fremgangsmaden ifølge opfindelsen, kan udføres ved hjælp af et hvilket som helst sædvanligt velegnet blandingsapparat såsom en blandemaskine med lav forskydningsspænding, herunder kegle- og kubusblandere, og den karakteristiske måde, hvorpå blandingen udføres, er at blande i tilstrækkelig lang tid til at opnå en stabil tilstand, hvor der i væsentlig grad er ligevægt mellem den mængde af fint pulver, der adhærerer til de større enheder, og den mængde af fine partikler, der forlader de større enheder. En betingelse for at opnå den stabile tilstand er, at de relative mængder af de fine partikler og de større enheder er hensigtsmæssigt justeret. Hvis der er en for stor mængde af fine partikler, vil den stabile tilstand og den ensartede adhærering til overtrækket på de større partikler ikke kunne opnås. Beregningen af hensigtmæssige forhold kan let udføres af fagfolk ved hjælp af indledende tests.

Det vanduopløselige, men vanddiffunderbare overtræk, der betinger en kontrolleret afgivelse, kan være et overtræk af kendt type, der fremstilles ved påføring af diffusionsfilmovertrækningsblandinger, der indeholder syntetiske filmdannende midler, som er opløst eller disper-geret i organiske opløsningsmidler, fx isopropanol, ethanol, acetone eller blandinger deraf.

Fra dansk patentansøgning nr. 4991/81 kendes et farmaceutisk præparat bestående af overtrukne granuler eller krystaller af et aktivt stof (fx kaliumchlorid), hvilke granuler eller krystaller har en størrelse på 0,3-1,0 mm og er forsynet med et overtræk bestående af en polyacrylsyreester og en celluloseether. De overtrukne granuler eller krystaller komprimeres til tabletter. I tysk fremlæggelsesskrift nr. 24 14 868 beskrives et polydepotpræparat med forlænget afgivelse, i hvilket de enkelte enheder er overtrukket med et diffusionsovertræk. Hverken i den danske patentansøgning eller i det tyske fremlæggelsesskrift beskrives et kombinationspræparat af den her omhandlede type, som fremstilles ved blanding af diffusionsovertrukne enheder indeholdende et aktivstof med mindre partikler af et andet aktivt stof, således at disse adhærerer til enhedernes overflade.

Især når enhederne indeholder et letopløseligt aktivt stof, har det ofte været vanskeligt at opnå en tilstrækkeligt langsom afgivelse af det første aktive stof.

Ifølge et særligt aspekt af den foreliggende opfindelse er overtrækket med kontrolleret afgivelse af den type, som påføres ud fra et organisk opløsningsmiddel som ovenfor beskrevet, men som er blevet bragt til at frigøre sit indhold af aktivt stof over en længere periode.

Det har således vist sig, at tilsætning af et hydrofobt stof til en overtræksblanding, som indeholder et filmdannende polymerstof, og påføring af overtræksblandingen under særlige betingelser, dvs. ved at påføre overtræksblandingen på enhederne ved en temperatur, der ligger over smeltetemperaturen for det hydrofobe stof, vil resultere i et overtræk, der forsinker og kontrollerer diffusionen gennem et overtræk af polymerfilmen på en nyttig og reproducerbar måde for at meddele de overtrukne enheder ønskelige egenskaber med hensyn til kontrolleret afgivelse. Derved forbedres filmdannende polymerer, der i sig selv i utilstrækkelig grad er diffusionskontrollerende, hvorved opnås en mere effektiv diffusionskontrol.

Denne forholdsregel er særlig vigtig i forbindelse med overtrækning af stoffer, der har en lokal irritationsvirkning på mave-tarmkanalens slimhinde såsom kaliumchlorid.

I et foretrukket præparat fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen indeholder overtrækket, der betinger en kontrolleret afgivelse, således et filmdannende stof, en blødgører og et hydrofobt stof.

Fra USA patentskrift nr. 2.921.883 kendes et overtræksmateriale til lægemidler bestående af en blanding af en meget stor mængde af et hydroxyleret lipid (såsom hydrogeneret ricinusolie) og et cellulose-derivat (såsom ethylcellulose). Overtræksmaterialet fremstilles enten ved at smelte bestanddelene sammen under omrøring eller, hvilket er den foretrukne metode, ved at opløse bestanddelene i et organisk opløsningsmiddel. I modsætning hertil fremstilles og påføres den i dette aspekt af fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte filmovertræksblanding under sådanne betingelser, at det hydrofobe stof må anses for at være effektivt mikrodispergeret i flydende tilstand i hele overtræksopløsningen.

Det formodes, at de kontrollerede inddampningsbetingelser under påføringen i et fiuidiseringsanlæg sammen med det forhold, at det hydrofobe stof er i smeltet, men uopløst og mikrodispergeret tilstand, medfører en mere ensartet fordeling af det hydrofobe stof i det færdige tørre filmovertræk, end når det hydrofobe stof forefindes i opløst tilstand og udfældes fra den opløste tilstand.

De filmdannende polymerstoffer, der anvendes til denne type overtræksblandinger, er farmaceutisk acceptable filmdannende polymerer, der i det væsentlige er vanduopløselige, men som tillader vanddiffusion. Eksempler på sådanne stoffer er cellulosederivater, fx ethylcellulose, acrylpolymerer, vinylpolymerer og andre syntetiske polymerer med høj molekylvægt såsom celluloseacetat, cellulosepropionat, cellulo-sebutyrat, cellulosevalerat, celluloseacetatpropionat, polyvinylacetat, polyvinylformal, polyvinylbutyral, tværbundet polymer af sesquiphen-ylsiloxan, polymethylmethacrylat, polycarbonat, polystyren, polyester, coumaronindenpolymer, polybutadien, vinylchlorid-vinylacetat-copoly-mer, ethylen-vinylacetat-copolymer og vinylchlorid-propylen-vinylace-tat-copolymer.

Det inkorporerede hydrofobe stof kan være et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt hydrofobt stof, der resulterer i den ønskede nedsættelse af diffusionen (i nærværende forbindelse betegner udtrykket "hydrofobt" stoffer, der i forhold til vand har en kontaktvinkel på mere end 90°). Alle sådanne hydrofobe stoffer er stoffer, der i sig selv, dvs. uden blanding med andre bestanddele, er i stand til at danne en kontinuerlig fase (dvs. enten ved at blive smeltet eller ved at blive opløst og udsat for fjernelse af opløsningsmidlet). Mængden af inkorporeret hydrofobt stof afhænger af det hydrofobe stofs egenskaber, især dets hydrofobicitet, med hensyn til at forsinke vanddiffusionen gennem polymerfilmen.

Typiske eksempler på sådanne hydrofobe stoffer er stoffer valgt blandt carbonhydrider og carbonhydridderivater, voksarter, olier og fedtstoffer og blandinger deraf.

Én klasse af hydrofobe stoffer, der er interessante for den foreliggende opfindelses formål, er vokslignende stoffer. Eksempler på vokslignende stoffer er oksetalg, hvalvoks, bivoks, fast paraffin, ricinusvoks og højere fedtsyrer såsom myristin-, palmitin-, stearin-og behensyre samt estere deraf.

De hydrofobe stoffer har sædvanligvis en smeltetemperatur på under 100°C.

Det hydrofobe stof, fx et voksagtigt stof såsom paraffinvoks, findes normalt i overtrækket i en mængde på mellem ca. 1 og ca. 25%, især mellem ca. 3 og ca. 20%, i særdeleshed mellem ca. 5 og ca. 18% såsom mellem ca. 9 og ca. 17%, beregnet ud fra vægten af tørstof i overtrækningssuspensionen.

Som ovenfor anført omfatter diffusionsovertrækkene påført ud fra et organisk opløsningsmiddel også en blødgører. Som eksempler på blødgørere kan nævnes triacetin, acetyleret monoglycerid, rapsolie, olivenolie, sesamolie, acetyltributylcitrat, acetyltriethylcitrat, glycerin, sorbitol, diethyloxalat, diethylmalat, diethylfumarat, diethylsuccinat, diethylmalonat, dioctylphthalat, dibutylsebacat, triethylcitrat, tribut- ylcitrat, glyceroltributyrat, polyethylenglycol, propylenglycol og blandinger deraf.

Blødgøreren anvendes sædvanligvis i en mængde pa mindre end 1 vægtprocent, beregnet ud fra vægten af tørstof i overtrækningsblandingen.

Det er kendt at anvende vandbaserede filmovertræksblandinger, dvs. blandinger, der indeholder et syntetisk filmdannende middel disper-geret i vand, til hurtigt udløsende overtræk på tabletter, fx som smagsskjulere. De kendte vandbaserede filmovertrækningsblandinger er imidlertid ikke egnede til fremstilling af polydepotpræparater med kontrolleret afgivelse.

Et af de vanddispergerbare filmdannende midler, der i øjeblikket findes i handelen, nemlig Eudragit® E 30 D (et copolymerisat af acrylsy-reethylester og methacrylsyremethylester, hvor E står for end-coat-ing, dvs. overtrækket skal anvendes som slutovertræk, D står for dispersion, og 30 angiver, at filmdanneren foreligger som en 30% vandig dispersion), er således ikke i sig selv diffusionskontrollerende; en anden vanddispergerbar filmdannende blanding, der i øjeblikket findes i handelen, nemlig Aquacoat® (ethylcellulose), er i sig selv diffusions kontrol lerende.

Til fremstilling af polydepotpræparater har begge disse kendte vanddispergerbare filmdannende midler imidlertid den ulempe, at den vanduopløselige film, som de danner, er klæbrig, hvilket forårsager 1) en vanskelig fluidiseringsproces med en udtalt tendens til dannelse af agglomerater, og 2) vanskeligheder i fremstillingen af polydepottabletter (som skal henfalde i det væsentlige umiddelbart efter indtagelse til dannelse af en mangfoldighed af individuelle enheder), fordi tabletterne har en tendens til at sintre, hvilket i det væsentlige fører til en i tablet i form af en enkelt enhed.

Ud fra en miljømæssig og procesøkonomisk synsvinkel er de vandbaserede filmovertrækningsblandinger på den anden side fortræffelige; de forurener ikke og frembyder ingen sundhedsfare, og eftersom de har et højt tørstofindhold (sædvanligvis over 15%), muliggør de en kort procestid.

Det har vist sig, at tilsætning af et hydrofobt stof til et vanddisper-gerbart filmdannende polymerstof fører til et overtræk, der forsinker og kontrollerer diffusionen gennem et overtræk af polymerfilmen på en nyttig og reproducerbar måde, hvorved de overtrukne enheder meddeles ønskelige egenskaber med hensyn til kontrolleret afgivelse. I henhold til et aspekt af opfindelsen omfatter overtrækket således en kombination af et vanddispergerbart filmdannende polymerstof og et hydrofobt stof, der i sig selv er i stand til at danne en kontinuerlig fase.

De vanddispergerbare filmdannende polymerstoffer, man kan tænke sig at anvende til formål for den foreliggende opfindelse, er farmaceutisk acceptable filmdannende polymerer, der i det væsentlige er vanduoplø-selige, men som tillader vanddiffusion. Eksempler pa sadanne stoffer er cellulosederivater, fx ethylcellulose, og acrylpolymerer, fx et copolymerisat på basis af poly(meth)acrylsyreestere, idet et eksempel herpå er det kommercielle produkt Eudragit® E 30 D.

De hydrofobe stoffer, der anvendes i de vandbaserede overtræksblandinger, vil ofte have en smeltetemperatur på under 200°C, oftere under 150°C og sædvanligvis under 100°C.

Bortset herfra er det hydrofobe stof, der anvendes i kombination med et vanddispergerbart filmdannende polymerstof, af samme type og anvendes i de samme mængder som ovenfor anført i forbindelse med beskrivelsen af de på et organisk opløsningsmiddel baserede filmdannende stoffer.

For at imødegå eventuel klæbrighed af de vanddispergerbare filmovertrækspolymerer kan et findelt, i det væsentlige uopløseligt, farmaceutisk acceptabelt ikke-befugtende pulver med antiadhæsionsegenskaber inkorporeres i overtrækket. Eksempler pa sadanne stoffer er calcit, i det væsentlige uopløselige calciumphosphater eller colloidt siliciumdi-oxid og talkum, som fortrinsvis inkorporeres i overtrækket i en mængde på 1-35 vægtprocent, især 5-25 vægtprocent og fortrinsvis 10-20 vægtprocent, beregnet ud fra overtrækkets tørstofindhold. Dette findelte pulver kan ganske enkelt påføres sammen med et filmdannende polymerstof, dvs. anbragt i den vandbaserede filmovertræksdispersion. Pul verets partikelstørrelse bør være tilpasset på en sådan måde, at det ikke bundfældes i overtrækningsblandingen eller blokerer dyser og rør i overtrækningsapparatet; pulverets partikelstørrelse bør normalt være under ca. 40 ym.

Det hydrofobe stof i denne type overtræksblandinger påføres fortrinsvis i form af en emulsion af partikler af det hydrofobe stof ved en temperatur under det hydrofobe stofs smelte- eller blødgørings-temperatur. Det foretrækkes sædvanligvis at dispergere det hydrofobe stof i overtrækningsblandingen ved opvarmning omtrent til det hydrofobe stofs smelte- eller blødgøringspunkt, dispergering og derefter afkøling. Det findelte pulver såsom talkum inkorporeres fortrinsvis ved tilsætning til den opvarmede blanding under dispergeringen.

De enkelte enheder i polydepotpræparatet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er normalt enten overtrukne krystaller eller pellets (overtrukne kerner). I pellets udgøres kernen af en kombination af aktivt stof og hjælpestoffer. En type kerne, der anvendes meget i den kendte teknik (jfr. fx europæisk offentliggørelsesskrift nr. 13 262), er en i det væsentlige kugleformet partikel med en størrelse på 0,5-1 mm bestående af én eller flere hjælpestoffer, idet aktivt stof er påført dens overflade. Typiske kerner af denne type er de såkaldte "non-pareil"-kerner, hvor hjælpestofferne har form af kugleformede partikler af saccharose. Det er også kendt, fx fra britisk patentskrift nr. 1.468.172, at fremstille kerner, der er i det væsentlige homogene i tværsnit. I nærværende sammenhæng betegner udtrykket "kerner, som er i det væsentlige homogene i tværsnit" kerner, hvor det aktive stof ikke er begrænset til et ydre lag på kernelegemet, med andre ord sædvanligvis kerner, der hele vejen i igennem kernelegemets tværsnit indeholder i det væsentlige den samme type præparat, som omfatter mikropartikler, der indeholder aktivt stof, i modsætning til non-pareil-typen af kerner, der hver især består af et hjælpestoflegeme, på hvis overflade der er påført aktivt stof, og i modsætning til overtrukne krystalenheder, der i det væsentlige er monolitiske krystaller. Af denne definition fremgår det, at kernerne, som er i det væsentlige homogene i tværsnit, sædvanligvis vil bestå af en blanding af aktivt stof med én eller flere hjælpestoffer (og på trods af udtrykket "homogent" er denne blanding ikke nødvendigvis kvalitativt eller kvantitativt homogen i hele partiklens tværsnit, men kan have fx en koncentrationsgradient af én eller flere af dens bestanddele), eller de kan i det væsentlige bestå af aktivt stof alene i ikke-monolitisk form, fx som en sintret masse af krystallinske eller amorfe partikler af aktivt stof. I nærværende beskrivelse og krav er sådanne kerner, som er i det væsentlige homogene i tværsnit, for kortheds skyld ofte benævnt "kerner".

I henhold til et særligt aspekt af opfindelsen omfatter diffusionsover-trukne kerner, der indeholder et lægemiddelstof, som har en pH-af-hængig opløselighed, en puffer, der i overensstemmelse med de i britisk patentskrift nr. 1.468.172 beskrevne principper tjener til at etablere et kontrolleret pH-interval inden i pellets under passage af pellets igennem mave-tarmsystemet, hvorved det sikres at lægemiddelstoffet i kernerne vil blive opløst under kontrollerede pH-betingelser.

Det farmaceutiske orale polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er typisk en kapsel, der indeholder en mangfoldighed af enhederne, typisk mere end 100, et dosipulver, der indeholder en mangfoldighed af enhederne, typisk mere end 1000, eller en tablet fremstillet ud fra en mangfoldighed af enhederne, typisk mere end 100, på en sådan måde, at tabletten henfalder i det væsentlige umiddelbart efter optagelse i maven til en mangfoldighed af enkeltenheder, der fordeles frit gennem hele mave-ta rmkanalen.

De ovennævnte præparater kan formuleres ved sædvanlige metoder, der er kendt i lægemiddelindustrien. En særlig interessant form af en tablet, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, især når tabletten skal indeholde en temmelig stor mængde aktivt stof og skal være let at sluge, er en form, der i det væsentlige svarer til en cylinder med afrundede ender, et ophøjet område, der omgiver cylinderens periferi i form af et fladt bælte, og en kærv, der deler cylinderen, men ikke det omgivende bælte, i to dele, i det væsentlige som vist i fig. 2-3. Som eksempel på sådanne tabletter kan nævnes tabletter, i hvilke det aktive stof, som er overtrukket med et overtræk, der betinger en kontrolleret afgivelse, er kaliumchloridkrystaller, og det hurtigt udløsende aktive stof er et diuretikum, fx i en tabletstørrelse, som omfatter 600 mg kaliumchlorid og 5 mg clopamid, til patienter under diuretisk behandling til undgåelse af kaliummangel.

Kerner I henhold til opfindelsen er kernerne fortrinsvis kerner, som er i det væsentlige homogene i tværsnit. Anvendelsen af kerner, der i tværsnit er i det væsentlige homogene, har flere fordele.

For det første er det let at fremstille kerner, der i tværsnit er i det væsentlige homogene, reproducerbart i stor målestok, fx ved hjælp af automatisk udstyr, fordi bestanddelene dertil sædvanligvis ganske enkelt blandes i de angivne forhold, hvilket betyder, at variationer i kernernes sammensætning, fx i koncentrationen af aktivt stof, kan holdes inden for snævre grænser. For det andet kan koncentrationen af aktivt stof i kernen varieres inden for meget brede rammer (sædvanligvis mellem 1 og 90 vægtprocent), hvilket gør det muligt at optimere koncentrationen af aktivt stof i den enkelte kerne for at minimere kapselstørrelsen for en given dosisstyrke og derved optimere patientefterievelsen. For det tredje kan kernernes størrelse optimeres med hensyn til omfanget af lægemiddeltilgængelighed, dvs. for at forøge afgivelsen af det aktive stof.

Kernerne fremstilles typisk ved, at partikler af det aktive stof granuleres sammen med hjælpestoffer, herunder fyldstoffer såsom carbonhy-drater og derivater deraf såsom stivelse og stivelsesderivater, herunder mikrokrystallinsk cellulose, bindemidler såsom cellulosederivater, herunder methylcellulose og hydroxypropylmethylcellulose, polyeth- ylenglycol, polyvinylpyrrolidon, agar eller gelatine, fx ved behandling i en blandemaskine med høj hastighed (for direkte at opnå kompaktformede kerner), eller ved behandling i en blandemaskine med planetbevægelse med påfølgende extrudering af blandingen i strenge med en forudbestemt diameter, der nærmer sig den for kernerne ønskede endelige tværsnitsdimension og behandling af strengene i marumerizer eller i tilsvarende udstyr for at opnå kompakte kerner. Kernernes diameter er sædvanligvis tilpasset pa en sådan made, at den over-trukne kernes diameter er ca. 0,4 - ca. 1,2 mm, især ca. 0,5 - ca. 1,0 mm, i særdeleshed ca. 0,5 - ca. 0,8 mm såsom ca. 0,5 - ca. 0,7 mm. En foretrukken diameter for kernerne er ca. 0,5 - ca. 0,6 mm.

I henhold til et særligt aspekt af opfindelsen kan den forudbestemte kontrollerede afgivelse af det aktive stof ændres efter behag ved at ændre kernernes densitet og således den tid, hvor kernerne når det forudbestemte afsnit af tarmen. Ved at forøge kernernes densitet med en påfølgende forøgelse i transittiden af de overtrukne kerner (Bech-gaard & Ladefoged, 1978, jfr. nedenstående bibliografi) opnås en mere forsinket og længerevarende absorptionsfase, dvs. en længere periode, under hvilken absorptionen af det aktive stof finder sted, efter at stoffet er blevet afgivet ved diffusion gennem overtrækket, hvorved det er blevet gjort tilgængeligt for absorption.

Eksempler på hjælpestoffer, som kan anvendes til at forøge kernernes densitet, er beskrevet i U.S.A.-patentskrift nr. 4.193.985 og omfatter tunge partikelformige stoffer såsom bariumsulfat, titanoxid, zinkoxider og jernsalte.

I henhold til et andet særligt aspekt af opfindelsen inkorporeres et pufferstof i kernen, når lægemiddelstoffet er et sådant, som har en pH-af hængig opløselighed. Pufferen eller pufferblandingen vælges fortrinsvis på en sådan made, at det pufrede system i kernerne far en pH-værdi på mellem 1 og 7,5, især en pH-værdi i omradet fra ca. 4 til ca. 6. Mængden af puffer bør være tilstrækkelig til at opnå en puffervirkning i den periode, der er nødvendig for afgivelsen af det aktive stof, og kan let bestemmes af fagfolk ved simple tests. Som eksempler på egnede farmaceutisk acceptable pufferstoffer kan nævnes primære, sekundære eller tertiære salte af phosphorsyre eller salte af phthalsyre, citronsyre og vinsyre eller salte af aminosyrer såsom glycin eller blandinger af sådanne puffersalte. En typisk koncentration af pufferstof i kernerne er i området ca. 3 - ca. 40 vægtprocent, fortrinsvis ca. 5 - ca. 30 vægtprocent, beregnet ud fra kernebe-standdelene.

Krystaller Når de enheder, der overtrækkes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er krystaller, har de sædvanligvis en størrelse på mellem ca. 0,1 og ca. 1,5 mm, fortrinsvis mellem ca. 0,2 og ca. 0,6 mm. Som et vigtigt eksempel på et aktivt stof, der hensigtsmæssigt anvendes i form af krystaller, kan nævnes kaliumchlorid, idet hver enhed i det væsentlige omfatter én krystal.

Aktivt stof

De aktive stoffer i kombinationspræparaterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan være et hvilket som helst aktivt stof, der fordelagtigt administreres i et polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse, og det andet aktive stof er tilgængeligt som et hurtigt udløsende aktivt stof. Eksempler på egnede aktive stoffer, der inkorporeres i enheder med kontrolleret afgivelse, findes blandt næsten alle terapeutiske grupper, herunder diuretika, β-blokkere, vasodilaterende midler, analgetika, bronchodilaterende midler, hormoner, orale antidiabetika, antihypertensiva, antibiotika og kaliumchlorid.

Eksempler på egnede aktive stoffer, der anvendes som det hurtigt udløsende lægemiddel i kombinationspræparaterne, findes blandt næsten alle terapeutiske grupper, herunder diuretika, β-blokkere, vasodilaterende midler, analge+ika, bronchodilaterende midler, hormoner, orale antidiabetika, antihypertensiva og antibiotika.

Foretrukne kombinationer af de ovennævnte bestanddele i kombinationsproduktet kan findes blandt kaliumchioridenheder, der er over trukket med et overtræk, der betinger en kontrolleret afgivelse, såsom krystaller, og hurtigt udløsende diuretika såsom metolazon, clopamid, ethacrynsyre, hydroflumethiazid, methyclothiazid, quinetha-zon, trichlormethiazid, chlorthiazid, chlorthalidon, cyclothiazid, furo-semid, hydrochlorthiazid, polythiazid, bendroflumethiazid, cyclopen-thiazid, mefrusid og bumetanid.

Blandt de aktive stoffer, der fordelagtigt overtrækkes med et overtræk med kontrolleret afgivelse, er nogle karakteriseret ved at have en pH-afhængig opløselighed, medens andre har en pH-uafhængig opløselighed.

Som eksempler på aktive stoffer, der har en pH-afhængig opløselighed (dvs. en opløselighed, der varierer svarende til et forhold på 10:103 i det fysiologiske pH-område 1-7,5) kan nævnes pindolol, lithiumcarb-onat, acemetacin, vincamin, dipyridamol, theophyllin, dextropropoxy-phen, furosemid og hydralazin. Aktive stoffer med en pH-afhængig opløselighed inkorporeres fortrinsvis i kerner sammen med pufferstoffer såsom de ovennævnte pufferstoffer for at opnå en opløsning af de aktive stof, der i det væsentlige er uafhængig af de gastrointestinale pH-variationer, gennem hvilke enhederne passerer.

Som eksempler på aktive stoffer med en opløselighed, der ikke er pH-afhængig, kan nævnes propranolol og atenolol.

Særlig vigtige præparater fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er præparater, i hvilke det aktive stof ud over at være et stof, hvorom det vides eller ud fra et farmakokinetisk og/eller klinisk synspunkt angives, at de fordelagtigt administreres i et polydepot-præparat med kontrolleret afgivelse, er et stof, der virker irriterende på maveslimhinden såsom acetylsalicylsyre og kaliumchlorid, og som sædvanligvis administreres samtidig med et aktivt stof såsom et di-uretikum.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det også blevet muligt at kombinere to aktive stoffer med signifikant forskellige halveringstider for at harmonisere varigheden af perioden over en terapeutisk aktiv plasmakoncentration. Det aktive stof med den kortere halveringstid bør inkorporeres i de enheder, der er overtrukket med et overtræk, der betinger kontrolleret afgivelse, og det aktive stof med den længere halveringstid bør anvendes som det hurtigt udløsende stof, hvorved doseringsregimen forenkles, og patientefterlevelsen forbedres ved, at der kun administreres én type tablet eller kapsel.

Overtræk

Det diffusionsovertræk, der påføres på enhederne i polydepotpræpa-ratet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, påføres enten fra en opløsning og/eller suspension i et organisk opløsningsmiddel eller fra en vandig overtræksblanding. Påføringen fra en opløsning og/eller suspension i et organisk opløsningsmiddel vil blive beskrevet først.

Som eksempler på egnede opløsningsmidler kan nævnes alkoholer såsom ethanol, methanol, isopropanol og propanol, ketoner såsom acetone og toluen. Påføringen af overtrækket udføres i et fluidiseringsanlæg eller ved overtrækning i dragékedel; påføring i et fluidiseringsanlæg er foretru kken.

Eksempler på diffusionsovertræksmaterialer, der kan anvendes til nærværende opfindelses formål, er nævnt ovenfor. Foretrukne overtræksmaterialer er cellulosederivater såsom fx ethylcellulose og acryl-polymerer såsom polymethylmethacrylat, fx de såkaldte Eudragit® overtræk.

Overtræksmaterialet kan blandes med forskellige hjælpestoffer såsom blødgørere, inerte fyldstoffer og pigmenter på i og for sig kendt måde.

Den mængde overtræk, der påføres, er tilpasset på en sådan måde, at der opnås en forudbestemt opiøsningsegenskab for de overtrukne enheder. Sædvanligvis er mængden af overtræk ca. 0,5 - ca. 25 vægtprocent, typisk ca. 1 - ca. 15 vægtprocent, beregnet som tørstof ud fra enhedernes samlede vægt, afhængig af de forudbestemte opløsningsegenskaber for det aktive stof og den ønskede afgivelsesprofil.

Det diffusionsovertræk, der påføres på éhhederne i polydepotpræpa-ratet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan også være et diffusionsovertræk, der påføres fra en opløsning og/eller suspension i vand. Påføringen af overtrækket udføres typisk i et fluidiseringsanlæg eller ved overtrækning i dragékedel.

Eksempler på diffusionsovertræksmaterialer, der kan anvendes til nærværende opfindelses formal, er overtræk valgt blandt gruppen bestående af acrylpolymerer og copolymerer, fx et polymerisat af acrylsyreethylestere og methacrylsyremethylester såsom Eudragit® E 30 D eller ethylcellulose såsom Aquacoat® ECD-30 (hvilket henviser til, at filmdanneren foreligger som en 30% vægt/vægt ethylcellulose colloid dispersion).

Overtræksmaterialet kan blandes med forskellige hjælpestoffer såsom blødgørere, inerte fyldstoffer og pigmenter på i og for sig kendt måde.

Eksempler på blødgørere er sadanne, som er nævnt i forbindelse med de på et organisk opløsningsmiddel baserede overtræksblandinger.

Den mængde overtræk, der påføres fra en vandbaseret overtræksblanding, er tilpasset på en sådan måde, at der opnås en forudbestemt opløsningsegenskab for de overtrukne enheder. Mængden af overtræk er sædvanligvis ca. 2 - ca. 25 vægtprocent, beregnet som tørstof ud fra enhedernes samlede vægt, typisk ca. 15 vægtprocent, afhængig af de forudbestemte opløsningsegenskaber for det aktive stof og den ønskede afgivelsesprofil.

Doseringsformer

De enheder, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan inkorporeres i sædvanlige farmaceutiske doseringsformer eller præparater såsom kapsler, der indeholder en mangfoldighed af enhederne, dosipulvere, som indeholder en mangfoldighed af enhederne, eller tabletter, der henfalder i det væsentlige umiddelbart efter optagelse i maven til dannelse af en mangfoldighed af enkelte enheder.

I en foretrukken udførelsesform for opfindelsen kombineres enhederne, hvorpå der er påført små partikler, som adhærerer til overtrækket, med hjælpestoffer og presses til tabletter, der i det væsentlige henfalder umiddelbart efter optagelse i maven til en mangfoldighed af enkelte enheder.

De adjuvanser og hjælpestoffer, der anvendes til fremstilling af henfaldende tabletter, er af samme type, som dem, der sædvanligvis anvendes i den farmaceutiske industri til dette formål. Eksempler på fyldstoffer eller fortyndingsmidler, der er nyttige til fremstilling af tabletter fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er lactose, saccharose, dextrose, mannitol, calciumsulfat, dicalciumphosphat, tricalciumphosphat, stivelsesarter såsom risstivelse og mikrokrystal-linsk cellulose. Nyttige bindemidler er akaciegummi, tragacanth, gelatine, saccharose, prægelatineret stivelse, stivelse, natriumalginat, ammoniumcalciumalginat, methylcellulose, natriumcarboxymethylcel lu lose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, magnesiumaluminiumsilicat og polyacrylamider. Som eksempler på sprængmidler kan nævnes stivelsesarter og stivelsesderivater, lerarter og celluloser, herunder mikrokrystallinsk cellulose, alginater og gummier, herunder agar, og tragacanth. Som glittemiddel ("matrice-glittemiddel", "granulatglittemiddel" og "antiadhæsiv") kan nævnes metalliske stearater, talkum, voksarter med højt smeltepunkt og col-loidt siliciumdioxid.

Når det ønskes at anvende hjælpestoffer eller adjuvanser såsom fyldstoffer og smøremidler til fremstilling af dosipulvere eller kapsler, kan disse hjælpestoffer eller adjuvanser være af samme type som ovenfor beskrevet.

Fyldningen af kapsler og dosipulvere og komprimeringen af tabletter udføres på i og for sig kendt måde.

MATERIALER OG METODER

Clopamid: 4-chlor-N-(cis-2,6-dimethylpiperi- dino)-3-sulfamoyl-benzamid der forhandles af Sandoz AG, Basel, Schweiz. Renhed 98,0-102,0%, formalet til en partikelstørrelse på ca. 8 ym.

Kaliumchlorid: Ph.Eur. fraktion, 0,2-0,6 mm.

Isopropanol: BP 80.

Paraffin: NF XV.

Acetyltributylcitrat: Citroflex® A4; forhandles af

Pfizer A/S, København.

Ethylcellulose: NF XV.

Colloidt siliciumdioxid: USP XX.

Magnesiumstearat: Ph.Eur.

Mikrokrystallinsk cellulose: British Pharmaceutical Codex 79.

Risstivelse: Ph.Eur.

Talkum: Ph.Eur.

Bestemmelse af mængden af clopamid, der adhærerer til de filmover-trukne KCI-krystaller efter mekanisk påvirkning.

En prøve, der indeholdt filmovertrukne KCI-krystaller med clopamid adhæreret til overfladen, blev anbragt på en sigte. Sigten havde en maskestørrelse på 212 ym, hvilket forhindrede de filmovertrukne KCI-krystaller i at passere, men tillod enhver anden del af prøven at passere.

Sigten og prøven blev rystet (Pascal-sigte, model I) i 15 minutter. Den mængde clopamid, der adhærerede til de filmovertrukne krystaller, blev derefter bestemt som beskrevet under afsnittet Dosisvariation (clopamid).

Massevariation

Massevariationen blev bestemt i henhold til Ph.Eur. 2. udgave 1., V.5.2.

Henfaldstid for tabletter

Henfaldstiden fortabletter blev målt i henhold til Ph.Eur. 2. udgave 1., V.5.1.1. under anvendelse af en skive.

Analyse for kaliumchlorid

Indholdet af kaliumchlorid blev bestemt ved opvarmning af 10 tabletter i vand indtil kogning.

Efter afkøling og filtrering blev filtratet titreret med 0,1 N sølvnitrat under anvendelse af dichlorfluorescein som indikator.

Dosisvariation (clopamid)

Dosisvariationen for clopamid blev bestemt i 10 tabletter, idet hver tablet blev behandlet med 0,1 M saltsyre (pH-værdi 1,2) i et ultralydsbad i 1 time. Mængden af clopamid i hver tablet blev bestemt spektrofotometrisk ved 242 nm.

Ifølge nærværende ansøgers standard skal dosisvariationen af clopamid imødekomme de krav til tabletter, som er angivet i USP XX side 955, dvs. indeholdet af clopamid pr. tablet kan variere fra 4,25 mg til 5,75 mg.

Bestemmelse af udløsningshastigheden in vitro for kalium og clopamid

In vitro udløsningshastigheder blev bestemt i henhold til Baggesen et al. (1981). Rotationshastigheden var 30 ± 1 r.p.m., og opløsningsmediet var 25 ml 0,1 M saltsyre (pH-værdi 1,2) holdt ved 37 ± 0,1°C. Afgivelse af aktivt stof til opløsningsmediet blev bestemt ved at måle absorptionen spektrofotometrisk ved 242 nm (clopamid) eller ved at måle ved hjælp af en ionselektiv elektrode (kalium).

Bestemmelse af clopamid I plasma

Koncentrationer af clopamid blev analyseret ved en HPLC-metode efter ekstraktion fra plasma. Der anvendtes en S5 ODS Spherisorb-søjle, og den mobile fase var acetonitril:0,05 N svovlsyre i forholdet 2:1. For hver forsøgsperson blev der lavet en kalibreringskurve for plasma, hvortil der blev sat bestemte mængder clopamid, og en linearitet mellem maksimal højde og plasmakoncentration af clopamid kunne fastslås i området 20 ng/ml - 500 ng/ml.

To plasmaprøver, der var tilsat clopamid i en mængde pa 40 ng/ml og 200 ng/ml, blev anvendt som kvalitetkontrolprøver. Middelværdier og standardafvigelser var baseret på 9 forskellige målinger: -40±7 ng/ml og 196±13 ng/ml - uden nogen tydelig tendens i resultaterne.

Bestemmelse kalium i urin

Kalium i urin blev bestemt ved en flammefotometrisk metode.

EKSEMPEL 1

Fremstilling af filmovertrukne kaliumchloridkrystalier Fremstilling af en filmovertræksblanding

En filmovertræksblanding blev fremstillet ud fra 2,809 4gg paraffin, 0,983 kg acetyltributylcitrat, 18,433 kg ethylcellulose, <0,281 kg colloidt siiiciumdioxid og 372,494 kg isopropanol.

Paraffinen biev opløst i 123 kg af isopropanolet ved opvarmning i et blandekar forsynet med en varmekappe ved 70°C. Acetyltributyl-citratet, ethylcellulosen og siliciumdioxidet blev tilsat under kraftig omrøring. Den kraftige omrøring fortsatte i ca. 1 time, hvorefter der tilsattes isopropanol op til 395 kg, og omrøringshastigheden blev reduceret. Filmovertrækningsblandingen var derefter homogen og færdig til brug.

Filmovertræksblandingen anvendes varm ved ca. 70°C.

Påføring af filmovertræk på kaliumchloridkrystaller

Filmovertræksblandingen fremstillet som beskrevet ovenfor blev sprøjtet på 150 kg kaliumchloridkrystaller under anvendelse af et fluidise-ringsanlæg. Kaliumchloridkrystallerne blev fluidiseret, og filmovertræksblandingen blev sprøjtet på krystallerne ved en temperatur på ca. 70°C med en hastighed på ca. 500 g af filmovertræksblandingen pr. minut. Efter påføring af filmovertræksblandingen blev de filmover-trukne krystaller tørret i et fluidiseringsanlæg i 20 minutter, hvorpå de filmovertrukne krystaller blev afkølet til ca. 20°C under stadig fluidisering.

EKSEMPEL 2

Formalet clopamids adhæsion til filmovertrukne kaliumchloridkrystaller

Ved formaling af clopamidet til en gennemsnitlig partikelstørrelse på ca. 8 iim og en maksimal partikelstørrelse på ca. 30 μητι fås et pulver, der egner sig til nærværende opfindelses formål. Denne formaling kan udføres ved formaling af clopamidet under anvendelse af en Fritsch Pulverisette 14, en rotationsmølle til laboratoriebrug forsynet med en 0,2 mm's sigte.

Formalet clopamid blev adhæreret til filmovertrukne kaliumchloridkrystaller, der var fremstillet som beskrevet i eksempel 1, ved tørblanding i nærværelse af et antiadhæsiv. Mængden af adhæreret clopamid blev bestemt som beskrevet i afsnittet MATERIALER OG METODER. Indflydelsen af antiadhæsivet og tørblandingstiden på clopamidets adhaesionstendens er vist i tabel 1. A betegner mængden af adhæreret clopamid i procent af den teoretiske dosis (600 mg kaliumchlorid, 5 mg clopamid) umiddelbart efter tørblandingen, B betegner procentdelen af den teoretiske dosis af adhæreret clopamid pr. dosis færdigt granulat, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 4 nedenfor, og C betegner den procentdel af en dosis clopamid, der fjernes fra de filmovertrukne kaliumchloridkrystaller under blandingen af granulatet (A-B).

Tabel 1

Antiadhæsivets og tørblandingstidens indflydelse på clopamidets adhæsionstendens

Tabel 1 fortsat Tørblandings- Antiadhæsiv tid Talkum (2,0 x mængden (min.) af clopamid) 10 76,4 53,8 22,6 30 87,6 65,4 22,2 60 86,2 70,6 15,6

Det fremgår af tabel 1, at en forøgelse i tørblandingstid forårsager en forøget adhæsion en forøget mængde antiadhæsiv forårsager en reduceret adhæsion når der anvendes talkum som antiadhæsiv, medfører en forøget tørblandingstid ikke alene en forøget adhæsion, men også en mere modstandsdygtig adhæsion, dvs. der fjernes en mindre mængde clopamid som følge af den påvirkning, der påføres systemet under iblandingen af hjælpestofferne.

Eftersom der fjernes en betydelig mængde clopamid (ca. 20%) ved iblanding af de hjælpestoffer, der er nødvendige i tabletteringsprocessen (jfr. tabel 1), blev det undersøgt, om en mere skånsom, men mere arbejdskrævende metode, hvor hjælpestofferne forblandes separat, hvorved den endelige blandingstid reduceres, nedsætter denne fjernelse.

Resultaterne af undersøgelsen er vist i tabel 2.

Tabel 2

Indflydelsen af metoden til iblanding af hjælpestoffer på den mængde clopamid, der slides af

A, B og C har den samme betydning som i tabel 1.

Resultaterne viser, at reduktionen af den afslidte mængde clopamid (C) er så lille, at der ikke er nogen væsentlig fordel ved at anvende den mere arbejdskrævende metode.

EKSEMPEL 3

Undersøgelser vedrørende adhæsionsmekanismen

For at undersøge bindingsmekanismen mellem clopamid qg filmover-trukne kaliumchloridkrystaller blev der udført tests under anvendelse af et præparat, der var fremstillet i henhold til eksempel 4 nedenfor, men i forsøgsmålestok, og til sammenligning blev der fremstillet tilsvarende præparater, hvor de filmovertrukne kaliumchloridkrystaller blev erstattet med ikke-filmovertrukne kaliumchloridkrystaller ;med samme partikelstørrelse. Undersøgelserne blev udført som beskrevet ovenfor med hensyn til undersøgelsen af clopamidets adhæsionstendens, og mænden af adhæreret clopamid blev igen bestemt som beskrevet i afsnittet MATERIALER OG METODER; tørovertrækningstiden var 60 minutter. Resultaterne er vist i tabel 3, hvor A, B og C har den ovenfor anførte betydning, og D betegner den relative mængde af adhæreret clopamid, som slides af under den endelige blanding, beregnet med formlen

Tabel 3

Filmovertrækkets indflydelse på adhæsionstendensen

Det fremgår af tabel 3, at nærværelsen af filmovertrækket er betingende for en væsentlig del af adhæsionen, idet mere end den dobbelte mængde clopamid adhærerer til de filmovertrukne krystaller. Det fremgår endvidere, at afslidningen under den endelige blanding af granulatet er relativt større, hvad angår ikke-filmovertrukne krystaller, jfr. D i tabel 3.

Dette viser, at nærværelsen af krystaller ikke er tilstrækkelig til at danne en ordnet blanding af det krystallinske materiale og et finmalet lægemiddel. Nærværelsen af filmovertrækket er således medvirkende til at danne en ordnet blanding af de to bestanddele, hvor dét finmalede lægemiddel i et betragteligt omfang adhærerer til de filmovertrukne krystaller.

EKSEMPEL 4

Fremstilling af tabletter, der indeholder 600 mg kaliumchlorid (8 millimol) og 5 mg clopamid

Der blev fremstillet tabletter ud fra 0,5 kg clopamid, 2,64 kg talkum, 69,509 kg filmovertrukne kaliumchloridkrystaller, der blev overtrukket som beskrevet i eksempel 1, 2,40 kg mikrokrystallinsk cellulose, 18,551 kg risstivelse og 2,40 kg af en 1:9-blanding af magnesiumstea-rat og talkum.

Clopamidet og 1,00 kg af talkummet blev blandet og sigtet gennem en 0,3 mm's sigte. Blandingen blev kombineret med 7 kg overtrukne kaliumchloridkrystaller og blandet i en 40 liters kegleblander i 3 minutter.

Den vundne blanding og resten af de overtrukne kaliumchloridkrystaller blev overført kvantitativt til en 300 liters kegleblander, og den resulterende blanding blev blandet i 30 minutter.

Resten af talkummet blev sigtet gennem en 1,4 mm's sigte ind i den 300 liters kegleblander og blev blandet i 1 minut. Den mikrokrystal-linske cellulose og risstivelsen tilsattes, og den resulterende blanding blev blandet i 5 minutter. Magnesiumstearatblandingen blev blandet med 10 kg af den ovenfor vundne blanding i 3 minutter ojg sattes til resten af blandingen og blev blandet i 5 minutter.

Tabletterne blev komprimeret til tabletter med en vægt qaa 960 mg, der hver især omfattede 5 mg clopamid og 600 mg kailiumchlorid, under anvendelse af et kapselformet stempel og et tryk på 12300 kg på en konventionel roterende rotationstabletmaskine. Tabletternes form fremgår af tegningen.

Tabletkarakteristika

Henfaldstid (bestemt som beskrevet i afsnittet MATERIALER OG METODER): 140 - 220 sekunder.

Henfaldstiden ligger inden for rammerne af de officielle krav og med en henfaldstid på mindre end 15 minutter, når den testes ved denne metode.

Massevariation

Massevariationen blev bestemt som beskrevet i afsnittet MATERIALER OG METODER:

Gennemsnit = 963,3 mg

Standardafvigelse = 8,76 mg

Relativ variation i % = 0,91

Minimum = 953,4 mg

Maksimum = 981,2 mg

Massevariationen ligger inden for rammerne af de officielle krav, der tillader en variation på fra 915 til 1011 mg pr. tablet.

Dosisvariation (clopamid)

Gennemsnit = 5,00 mg

Standardafvigelse = 0,14 mg

Relativ variation i % = 2,80

Minimum = 4,78 mg

Maksimum = 5,23 mg

Dette ligger inden for grænserne af nærværende ansøgers standard.

In vitro udløsningshastighed

Clopamid:

Testtid: 30 minutter.

Gennemsnit: 4,85 mg.

Kaliumchlorid:

Indhold af kaliumchlorid 609 mg/tablet.

EKSEMPEL 5

En sammenligning af biotilgængeligheden af clopamid og kalium efter administration af tabletter, der indeholder begge lægemidler, 5 mg clopamid og 600 mg mikroindkapslet kaliumchlorid (det i eksempel 4 fremstillede præparat), henholdsvis tabletter, der indeholder de to lægemidler hver for sig

Forsøgets formål

Formålet med forsøget er at sammenligne biotiigængelighedem af clopamid og kalium efter administration af tabletter, der indeholder de to lægemidler samtidig (clopamid + KCI (svarende til eksempel 4)), og tabletter, der indeholder de to lægemidler hver for sig, og at påvise den diuretiske virkning af 20 mg clopamid.

Sammenlignet med:

Brinaldix®, Sandoztabletter, som indeholder 20 mg clopamid Kalinorm®, Alfred Benzontabletter, der indeholder 600 mg mikroind-kapslet kaliumchlorid.

Forsøgets udformning:

Fuldstændigt balanceret overkrydsningsforsøg med enkeltdosisindgift. (Ved overkrydsningsforsøg forstås en forsøgsplan, hvor forsøgstid og forsøgspersoner opdeles i lige mange perioder og grupper. Hver af grupperne gives ét præparat i hver forsøgsperiode, dog saledes at der til alle grupperne i løbet af hele forsøget blev administreret bade test- og sammenligningspræparater. Den rækkefølge, i hvilken præparaterne administreres, er fundet ved randomisering.)

Varighed af prøvetagning:

Blodprøver blev taget 36 timer og urinprøver opsamlet 24 timer efter administrationen.

Antal forsøgspersoner: 10 sunde forsøgspersoner, der ikke led af nyre-, lever-, mave-, tarm- eller hjertesygdomme.

Køn og alder: 7 kvinder og tre mænd i alderen 18-51 år.

Dosis: 20 mg clopamid og 2400 mg kaliumchlorid (32 mEq): A: Opfindelsen 4 tabletter B: Brinaldix® 1 tablet plus Kalinorm® 4 tabletter.

Tabletterne blev indgivet klokken 9 om morgenen efter morgenmad. De to testperioder var adskilt af en vaskningsperiode (dvs. en normaliseringsperiode, hvor produkterne fjernes fra kroppen, inden næste test begynder) på to uger.

Særlige forholdsregler vedrørende fødeindtagelse:

To dage før indgift af testpræparaterne og på alle testdagene indtog de frivillige forsøgspersoner en diæt med et lavt kaliumindhold (mindre end 30 mEq) og en standardiseret kalorieindtagelse på ca. 8400 kJ om dagen. Indtagelse af te, kaffe eller alkohol var ikke tilladt. For den enkelte forsøgsperson var diæten identisk på alle seks testdage (2 perioder på hver 3 dage).

Dagen før indgift af testpræparaterne fik de frivillige forsøgspersoner 100 ml vand hver time fra klokken 9 om morgenen og i de næste 12 timer, dvs. 1300 ml vand om dagen. Den samme procedure blev fulgt på testdagen.

Udtagning af prøver:

Der blev udtaget blodprøver før dosering og 1, 2, 3, 4, 6,., 8, 12, 24 og 36 timer efter. Urin blev opsamlet kvantitativt 24 timer før indgift af testpræparaterne og 24 timer efter i portioner: 0-1 time, 1-2 timer, 2-3 timer, 3-4 timer, 4-6 timer, 6-8 timer, 8-12 timer og 12-24 timer.

Statistiske metoder:

Data, der tilfredsstiller krav for anvendelse af parametriske tests, blev analyseret ved en trevejsvariansanalyse, idet den samlede variation opdeles i variationer mellem forsøgspersoner, behandlingsperioder, behandling og residualvariation. Logaritmisk transformation af variabierne blev anvendt, når dette blev skønnet hensigtsmæssigt.

Der blev anvendt randomiseringstests til sammenligning aff tidspunkt for maksimum. Forskelle mellem grupper blev testet mod IHQ-hypote-sen, at der ikke er nogen forskel mellem behandlingerne. 95%'s kon-fidensintervaller blev bestemt for forskelle mellem behandlinger.

Biotilgængelighedsparametre:

Biotilgængeligheden udtrykt ved den absorberede masngde blev beregnet som forholdet mellem AUCq^ø clopamid efter testen og standardpræparatet.

Som et mål for hastigheden for tilgængelighed af clopamid fra de to præparater blev der foretaget sammenligning af de enkelte maksimale plasmakoncentrationer og tiderne for disse.

Tilgængeligheden af kalium blev bedømt ud fra de samlede mængder kalium, der udskilles i urinen i løbet af 24 timer efter administrationen af de to formuleringer.

Resultater:

Den relative biotilgængelighed af clopamid fra clopamid + KCI var 100,9% af tilgængeligheden fra Brinaldix® med et 95% konfidensinterval 93,1-109,4%.

Den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration af clopamid efter administration af en enkelt dosis af clopamid i form af henholdsvis clopamid + KCI og Brinaldix® var 228,9 ug/ml og 227,1 iig/ml. Den relative maksimalhøjde efter clopamid + KCI var 101,6-6 med et 95% konfidensinterval fra 87,3 til 118,2%. Gennemsnitstidspunktet for den maksimale koncentration var 1,5 timer efter clopamid + KCI og 2,0 timer efter Brinaldix® (fig. 1 (hvor · betyder clopamid + KCI og betyder Brinaldix® + Kalinorm®)). Der blev ikke iagttaget nogen statistisk signifikante forskelle mellem præparaterne, og clopamid + KCI kan derfor angives at være bioækvivalent med Brinaldix®, hvad angår clopamid.

Den diuretiske virkning af 20 mg clopamid blev klart pavist, eftersom der blev iagttaget en statistisk signifikant forøgelse i urinmængden over 24 timer samt af den maksimale timediurese på behandlingsdagene sammenlignet med kontroldagene.

Den samlede mængde urin udskilt over 24 timer var 160,4% (95%'s konfidensinterval 138,9-185,3%) af den samlede mængde urin udskilt på kontroldagene. Der blev ikke iagttaget nogen signifikante forskelle mellem den diuretiske virkning eller diuretiske profil efter indtagelse af clopamid i de to præparater. Den samlede mængde af kalium, der blev udskilt over 24 timer, var identisk efter indtagelse af 2400 mg (32 mEq) kalium i form af clopamid + KCI og Kalinorm®. Den gennemsnitlige forøgede mængde, der blev udskilt, beregnet som forskellen mellem den mængde, der udskiltes på kontroldage og behandlingsdage, var 31,1 mEq efter clopamid + KCI og 30,0 mEq efter Kalinorm® (tabel 4).

I nærværende forsøg gør den samtidige indgift af clopamid og kalium anvendelsen af "mængden af kalium, der udskilles i urinen" til en tvivlsom parameter for biotilgængeligheden af kalium fra de to præparater. Ingen af de i nærværende forsøg anførte data antyder imidlertid en bioinækvivalens for kalium fra de to præparater.

Tabel 4

Den forøgede mængde udskilt kalium, AK-(mEq)

Af tabel 4 fremgår det, at der med det ifølge opfindelsen fremstillede præparat ikke sker nogen nedsættelse af biotilgængeligheden (dvs. absorption i blodbanen) af kalium i forhold til sammenligningspræparaterne Brinaldix® og Kalinorm®.

Der opnås således den samme virkning med det ifølge opfindelsen fremstillede præparat som med sammenligningspræparaterne, men med indtagelse af færre tabletter, og der opnås endvidere en velafstemt farma kodynamik af de to aktive stoffer.

BIBLIOGRAFI

Britisk patentskrift nr. 1 468 172.

Europæisk patentansøgning nr. 79 850 110, offentliggørelsesnr. 0 013 262.

USA-Patentskrift nr. 4 193 985.

Baggensen S, Bechgaard H, & Schmidt K (1981), "Content and dissolution uniformity testing of controlled-release products: The Repro-Dose® quality control procedure." Pharm. Acta Helv 56, 85-92.

Bechgaard, H & Hegermann Nielsen, G (1978), "Controlled release multiple-units and single-units doses. A literature review." Drug Develop Ind Pharm 4, 53-67.

Bechgaard, H & Ladefoged, K (1978), "Distribution of pellets in the gastrointestinal tract. The influence on transit time exerted by the density or diameter of pellets." J. Pharm. Pharmacol. 30, 690-692.

Bechgaard, H & Baggesen, S (1980), "Propoxyphene and norpropoxy-phene: Influence of type of controlled release formulation on intra-and intersubject variations." J. Pharm. Scl. 69, 1327-1330.

Bogentoft, C, Carlsson, I, Ekenved, G & Magnusson, A (1978), "Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric-coated dosage forms." Eur. J. Clin. Pharmacol. 14, 351-355.

Green, DM (1966), "Tablets of coated aspirin microspheriiles - A new dosage form." J. New Drugs 6, 294-303.

McDonald, PJ, Mather, LE & Story, MJ (1977), "Studies on absorption of a newly developed enteric-coated erythromycin basa." J. Clin. Pharmacol. 17, 601-606.

Snedecor, GW & Cochran, WG (1967), Statistical Methods., Iowa State University Press, Iowa, 271-275.

Pharmaceutical Dosage Forms. Tablets. Eds. Lieberman, HHA & Lach-man, L, bind 2, Marcel Dekker, Inc., New York 1981.

Claims (24)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polyde-potpræparat med kontrolleret afgivelse, ved hvilken individuelle enheder, som indeholder et aktivt stof, overtrækkes med et i det væsentlige vanduopløseligt, men vand-diffunderbart filmdannende overtræk, der betinger den kontrollerede afgivelse, kendetegnet ved, at overtræksblandingen omfatter et opløsningsmiddel og et filmdannende stof opløst eller dispergeret i op løsningsmidlet, og at disse overtrukne enheder blandes med partikler af et andet aktivt stof, hvis gennemsnitsstørrelse er mindst én tierpotens mindre end de overtrukne enheder under betingelser, der resulterer i, at de mindre partikler adhærerer til overfladen af overtrækket i et i det væsentlige ensartet lag, hvorefter enhederne kombineres til et polydepotpræparat.

2. Fremgangsmåde ifølge krav Ί, kendetegnet ved, at mængden af de mindre partikler, der bringes til at adhærere til overtrækket i blandingsprocessen, ikke udgør mere end ca. 25 vægtprocent, fortrinsvis ikke mere end ca. 10 vægtprocent, især ikke mere end ca. 5 vægtprocent, i særdeleshed ikke mere end ca. 2 vægtprocent, og fortrinsvis ikke mere end 1 vægtprocent såsom 0,5-1 vægtprocent, beregnet ud fra vægten af de overtrukne enheder.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at blandingen udføres i nærværelse af et antiadhæsiv, der modvirker uønsket tiltrækning mellem de små partikler og mellem de små partikler og blandingsapparaturet.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at antiadhæsivet er et fint partikelfor-migt pulver af en type, der modvirker elektrostatisk ladning, såsom talkum eller colloidt siliciumdioxid.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at overtrækket yderligere indeholder en blødgører.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det hydrofobe stof findes i en mængde på mellem ca. 1 og ca. 25%, især mellem ca. 3 og ca. 20%, i særdeleshed mellem ca. 5 og ca. 18% såsom mellem ca. 9 og ca. 17%, beregnet ud fra vægten af tørstof i overtrækningssuspensionen.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det filmdannende stof er valgt blandt cellulosederivater, fx ethylcellulose, acrylpolymerer, vinylpolymerer og andre højmolekylære syntetiske polymerer såsom celluloseacetat, cellulosepropionat, cellulosebutyrat, cellulosevalerat, celluloseacetat-propionat, polivinylacetat, poly vinylformal, polyvinylbutyral, tværbundet polymer af sesquiphenylsiloxan, polymethylmethacrylat, poly-carbonat, polystyren, polyester, cumaron-indenpolymer, polybutadien, vinylchlorid-vinylacetat-copolymer, ethylen-vinylacetat-copolymer og vinylchlorid-propylen-vinylacetat-copolymer.

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det hydrofobe stof er valgt blandt carbonhydrider og carbonhydridderivater, voksarter, olier og fedtstoffer og blandinger deraf.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det hydrofobe stof er et voksagtigt stof valgt blandt oksetalg, hvalvoks, bivoks, paraffinvoks <x>g ricinus-voks og højere fedtsyrer såsom myristin-, palmitin-, stearin- og behensyrer og estere deraf.

10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, kendetegnet ved, at blødgøreren er valgt blandt triacetin, acetyleret monoglycerid, rapsolie, olivenolie, sesamolie, acétyltributyl-citrat, acetyltriethylcitrat, glycerin, sorbitol, diethyloxalat, diethyl-malat, diethylfumarat, diethylsuccinat, diethylmalonat, diodtylphthalat, dibutylsebacat, triethylcitrat, tributylcitrat, glyceroltributyrat, poly-ethylenglycol, propylenglycol og blandinger deraf.

11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at enhederne har form af krystaller.

12. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, kendetegnet ved, at enhederne har form af kerner, der er i det væsentlige homogene i tværsnit.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at der i kernerne er inkorporeret en puffer.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at pufferen meddeler det pufrede system i kernerne en pH-værdi på mellem 1 og 7,5.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 13 eller 14, kendetegnet ved, at pufferen er et primært, sekundært eller tertiært salt af phosphorsyre eller et salt af phthalsyre, citronsyre og vinsyre eller en aminosyre såsom glycin eller blandinger deraf.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, kendetegnet ved, at koncentrationen af pufferen i kernerne er i området på ca. 3 - ca. 40 vægtprocent, fortrinsvis ca. 5 -ca. 30 vægtprocent, beregnet ud fra kernernes bestanddele.

17. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det aktive stof i enhederne er kalium-chlorid.

18. Fremgangsmåde ifølge krav 17, kendetegn et ved, at kaliumchloridet findes i form af kali-umchloridkrystaller, idet hver enhed i det væsentlige omfatter én krystal.

19. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at de overtrukne enheder har en størrelse på mellem ca. 0,1 og ca. 1,5 mm, især ca. 0,4 - ca. 1,0 mm.

20. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det aktive stof, der findes på overfladen af overtrækket, i det væsentlige findes som et monolag.

21. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det aktive stof i de overtrukne enheder er kaliumchlorid, og at det aktive stof, der adhærerer til overfladen af overtrækket, er et diuretikum.

22. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at enhederne, hvorpå der er påført små partikler, som adhærerer til overtrækket, kombineres med hjælpestoffer og presses til tabletter, der i det væsentlige henfalder umiddelbart efter optagelse i maven til en mangfoldighed af enkelte enheder.

23. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at de fine partikler af et aktivt stof, der adhærerer til overfladen af overtrækket, der betinger en .kontrolleret afgivelse, har en gennemsnitlig partikelstørrelse på ca. 1 - ca. 50 lim.

24. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegn et ved, at blandingen udføres i et btandeudstyr med lav forskydning såsom kegleblandere eller kubusblandere.