DE3500103C2 - Pharmazeutische Zubereitung mit einem in Wasser und Verdauungssäften schwer löslichen Wirkstoff - Google Patents

Pharmazeutische Zubereitung mit einem in Wasser und Verdauungssäften schwer löslichen Wirkstoff

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Abstract

Pharmazeutische Zubereitung, die einen in Wasser und Verdauungssäften schwer löslichen Wirkstoff enthält mit einem zunächst flüssigen Trägersystem aus einer hydrophilen Komponente, einer hydrophoben Komponente und einem Lösungsvermittler. Das Lösungsmittelgemisch enthält 9 bis 90 Gew.-Tl. Lösungsvermittler und 90 bis 5 Gew.-Tl. hydrophile Komponente wie Polyethylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,2-Propandiol, Glycerol, Mannitol, Sorbitol oder Polyoxyethylenpolyoxypropylencopolymerisat oder Mischungen derartiger Stoffe und 40 bis 1 Gew.-Tl. oleophile Komponente wie natürliche und/oder halbsynthetische pflanzliche oder tierische Öle oder synthetische Öle wie Neutralöl oder Wachse. Der Wirkstoff wird im Trägersystem gelöst oder stabil dispergiert und für orale Applikation in Arzneikapseln aus Gelatine eingefüllt. Um eine verzögerte Wirkstofffreigabe (Depotwirkung) zu erreichen, wird dem Trägersystem zusätzlich noch ein darin löslicher Hilfsstoff in einer Menge bis zu 10 Gew.-Tl., vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-Tl., zugesetzt, der nach Auflösen der Kapselwand eine sich wieder erneuernde permeable Membran in Kontakt mit den Verdauungssäften ausbildet. Geeignete Hilfsstoffe sind Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Vinylacetat-Crotonsäure-Copolymere oder Mischungen davon.

Description

  • Die Erfindung richtet sich auf ein Trägersystem für in Wasser und Verdauungssäften schwer lösliche Wirkstoffe, das einerseits eines besonders günstige biologische Verfügbarkeit der Wirkstoffe im Magen-Darm-Trakt ergibt und andererseits bei dem sich durch Zusatz bestimmter Hilfsstoffe eine Depot-Arzneimittelwirkung durch zeitlich verzögerte Wirkstofffreisetzung erreichen läßt.
  • Flüssige Trägersysteme für pharmazeutische Zubereitungen, die für orale Verabreichung in Arzneikapseln eingefüllt werden, sind grundsätzlich bekannt. In GB-PS 15 90 864 ist ein inertes Trägersystem beschrieben, das in flüssiger oder pastöser Form in Hartgelatinekapseln einfüllbar ist. Als Trägermaterial dienen pflanzliche Öle, tierische Fette oder Öle und halbsynthetische und synthetische Öle, denen noch weitere Hilfsstoffe zugesetzt sein können, um der Mischung thixotrope Eigenschaften zu verleihen.
  • Aus der europäischen Patentanmeldung 78 101 259 ist ein flüssiges Trägersystem in Form einer wasserlöslichen Schmelzmasse mit einem Erstarrungspunkt zwischen 30° und 60° oder einem thixotropen Gel bekannt. Der flüssige Träger ist ein Polyethylenglykol oder eine Mischung von derartigen Glykolen mit einem Molekulargewicht im Bereich von 1000-6000. Als thixotropes Geliermittel ist u. a. hydriertes Rhizinusöl beschrieben. Das Trägersystem kann weiterhin noch Parafinöl enthalten.
  • Orale Depot-Arzneimittel geben den gespeicherten Wirkstoff über 6 bis 8 Stunden kontinuierlich frei. Sie erleichtern die Medikation, indem sie in der Regel morgens und abends eingenommen, einen gleichmäßigen therapiegerechten Blutspiegel gewährleisten. Die Entwicklung von Depot-Arzneimitteln steht seit ca. 15 Jahren im Mittelpunkt der pharmazeutisch-technologischen Forschung. So werden Depot-Arzneimittel auf sehr verschiedene Arten als Tabletten und Dragees hergestellt. Ionenaustauscher und Pellets werden bevorzugt in Steckkapseln aus Gelatine (Hartgelatinekapseln) abgefüllt.
  • Mikrokapseln mit semipermeablen Wänden, aus denen Wirkstoffe zeitlich verzögert austreten, sind bekannt. Derartige Mikrokapseln eignen sich aber nicht zur oralen Verabreichung von Arzneimitteln, weil die erforderliche Dosierungsgenauigkeit der einzunehmenden Mikrokapseln nicht ohne weitere Hilfsmittel, z. B. Einfüllen der Mikrokapseln in größere Umhüllungen zu erreichen ist.
  • Ein Depot-Arzneimittel in Form einer Weichgelatinekapsel ist aus DE-AS 16 17 845 bekannt. Das Prinzip der Depotwirkung beruht darauf, daß der flüssige Kapselinhalt infolge der Anwesenheit physiologisch indifferenter Natur- und/oder Kunststoffe, die in Wasser oder den Verdauungssäften des Magen-Darm-Traktes genügend lange ungelöst bleiben, bei Berührung mit diesem Medium einen schwammartigen Formkörper bildet, aus dem der Arzneistoff durch Diffusion langsam austritt. Das für diese pharmazeutische Zubereitung verwendete Trägersystem besteht aus einem oder mehreren physiologisch indifferenten Natur- und/oder Kunststoffen, die in einem geeigneten Trägermedium gelöst oder suspendiert sind, wobei als flüssige Komponenten Polyethylenglykole, Dioxalane, flüssige wasserlösliche oder mit Wasser mischbare Alkohole, Öle und Fette als geeignete Komponente beschrieben sind.
  • Dieses Trägersystem hat jedoch Nachteile. Es hat sich herausgestellt, daß die Wirkstoffe aus dem gebildeten Formkörper nicht immer in der gewünschten Weise freigesetzt werden. Die Diffusionswege für den Arzneistoff verlängern sich ständig, so daß nach vier bis fünf Stunden keine nennenswerte Arzneistoffabgabe mehr erfolgt.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, ein Trägersystem für in Wasser und Verdauungssäfte schwer lösliche Wirkstoffe zu schaffen, in dem die Wirkstoffe gelöst oder stabil dispergiert werden können, so daß die Wirkstoffe bei oraler Verabreichung nach Auflösen einer Schutzhülle im Magen-Darm-Trakt in einer Form vorliegen, in der sie besonders gut biologisch verfügbar sind.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch die pharmazeutische Zubereitung gemäß Patentanspruch 1.
  • In den Unteransprüchen sind bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.
  • Das Trägersystem ist eine flüssige homogene Phase und besteht aus einer hydrophoben Komponente, einer hydrophilen Komponente und einem Lösungsvermittler in einer solchen Menge, daß eine homogene Phase vorhanden ist.
  • Die mengenmäßige Auswahl der Komponenten zum Erreichen der homogenen Phase kann aus den Mischungsdiagrammen der drei Komponenten, in denen der homogene und der heterogene Bereich angegeben ist, leicht erfolgen. Diese Mischungsdiagramme lassen sich aufgrund von Mischversuchen im Dreieckskoordinatensystem darstellen.
  • Das zunächst flüssige Trägersystem löst vorzugsweise den oder die Wirkstoffe, so daß diese optimal biologisch verfügbar werden.
  • Bei der hydrophilen Komponente des Trägersystem handelt es sich um hydrophile flüssige oder pastöse Stoffe wie Polyethylenglykol mit Molekulargewichten von 200-6000, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol 1,2-Propandiol, Polyoxyethylenpolyoxypropylencopolymerisate, Glycerol, Mannitol, Sorbitol und andere mehrwertige Alkohole sowie Mischungen dieser Stoffe. Wesentlich ist, daß diese Stoffe neben hydrophilen Anteilen im Molekül auch einen hydrophoben Molekülbestandteil enthalten.
  • Die Stoffe sind in der Regel mit pflanzlichen oder tierischen Ölen, halbsynthetischen oder synthetischen Ölen oder Wachsen, die sich hydrophob verhalten, nicht mischbar. Durch den Zusatz eines Lösungsvermittlers läßt sich jedoch, wie beispielsweise in Fig. 1 für das System Polyethylenglykol (Molekulargewicht 400), Rhizinusöl und Triethylcitrat gezeigt wird, bei Einhalten bestimmter Grenzen ein einphasiges flüssiges Gemisch erzeugen, in dem sich in Wasser schwer lösliche Wirkstoffe besonders gut lösen bzw. stabil und feinteilig darin dispergieren lassen. Die Lösungseigenschaften des Gemisches lassen sich durch Erhöhen der hydrophilen und Erniedrigen der hydrophoben Komponente bzw. umgekehrte Erhöhung und Erniedrigung an die speziellen Erfordernisse der Wirkstoffe besonders gut anpassen. Triethylcitrat ist in diesem Falle als wesentlicher Bestandteil des Gemisches enthalten, so daß sichergestellt ist, daß ein einphasiges flüssiges Trägersystem ausgebildet ist.
  • Die geeignete hydrophobe Komponente sind natürliche oder teilsynthetische oder synthetische Pflanzenöle, insbesondere flüssiges Samenfett wie Rapsöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Sojaöl, Rhizinusöl, Erdnußöl, Olivenöl, Weizenkeimöl, Baumwollsaatöl, Leinöl, Rüböl oder andere auch teilsynthetische Öle. Geeignet sind auch tierische Fette wie Fischöl, Lebertran u. a. Geeignet sind aber auch Neutralöle, z. B. ein gesättigtes Triglycerid, dessen Fettsäuren Kettenlängen von C 8 bis C 18 aufweisen. Derartige Öle werden unter der Handelsbezeichnung Miglyol angeboten. Es können aber auch einige Wachse verwendet werden, wie z. B. Ölsäureoleylester oder Isopropylmyristat.
  • Als Lösungsvermittler für die hydrophile/hydrophobe Mischung eignen sich 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl- 1,3-dioxolan, Triacetin (Glycerintriacetat), Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Milchsäureethylester, Tetrahydrofurfurylalkohol oder Mischungen dieser Stoffe. Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin sind besonders bevorzugt.
  • In einem solchen flüssigen Trägerssystem lassen sich Wirkstoffe in Mengen 0,1 bis 70 Gew.-% bezogen auf Gesamtmenge einbringen.
  • Völlig überraschend wurde gefunden, daß sich dieses Trägersystem auch zur Ausbildung einer Depotwirkung verändern läßt durch Zusatz von Hilfsstoffen, die im Magen-Darm-Trakt eine Membranbildung um Flüssigkeitstropfen des Trägersystems bewirken. Durch Zusatz von bis zu 10 Gew.-Teile, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-Teile eines solchen Hilfsstoffes, wie Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Vinylacetat-Crotonsäure-Copolymeren oder einer Mischung dieser Stoffe, wird erreicht, daß nach Auflösen einer Schutzhülle, die eine orale Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung ermöglicht, sich eine ständig regenerierende Membran um den Flüssigkeitstropfen ausbildet. Diese Membranbildung führt zu einer verzögerten Freisetzung des Wirkstoffes, so daß die gewünschte Depot-Arzneimittelwirkung erreicht wird.
  • Die vorstehend genannten Hilfsstoffe lösen sich in der Trägerflüssigkeit auf und bilden bei Kontakt mit den wäßrigen Verdauungssäften eine permeable Membran, die sich durch aus dem Inneren des Flüssigkeitstropfens nachgeliefertem Membranmaterial ständig wieder erneuert. Auf diese Weise ändert ein aus dem Flüssigkeitstropfen gebildeter Formkörper unter ständiger Ausbildung frischer permeabler Membranen seine Form während des gesamten Freigabeprozesses des Wirkstoffes. Beispielsweise entstehen bei hoher Arzneistoffbeladung der Zusammensetzung durch Herauslösen des Wirkstoffes Kanäle und Poren in dem ausgebildeten Membranfilm, beispielsweise aus Ethylcellulose. Diese Kanäle und Poren werden jedoch noch durch im Inneren des Formkörpers befindliche Ethylcellulose erneut wieder geschlossen. Die Permeabilität der Membran läßt sich je nach Wirkstoff anpassen und einstellen durch den Anteil der hydrophilen Komponente im Trägersystem. Die Kombination von Ethylcellulose als einem geeigneten Hilfsstoff mit einer hydrophilen Komponente und einem Öl sowie Zitronensäuretriethylester in bestimmten Mengenverhältnissen führt zur Ausbildung eines formbeständigen Gels bereits innerhalb von Arzneikapseln und zu späterer Bildung von sich erneuernden Membranen aus dem Cellulosederivat bei Berührung mit dem Medium des Magen-Darm-Traktes nach Auflösen der Wand der Arzneikapsel.
  • Die erfindungsgemäße Kombination des Trägersystems mit einem weiteren Hilfsstoff führt bereits in Arzneikapseln zur Ausbildung eines Formkörpers. Dadurch ist es möglich, die zunächst flüssige pharmazeutische Zubereitung nicht nur in Weichgelatinekapseln, sondern auch in die bekannten Steckkapseln aus Hartgelatine einzufüllen, ohne daß besondere Abdichtmaßnahmen an den Einzelkapseln erforderlich sind. Der Formkörper bildet nach Auflösen der Gelatinehülle dann in Kontakt mit den wäßrigen Verdauungssäften eine Membran aus, die eine Diffusion des Wirkstoffes ermöglicht.
  • Der pharmazeutischen Zubereitung können außerdem noch die bei der Arzneikapselherstellung üblicherweise verwendeten konsistenzgebenden oder die Gleitfähigkeit in den Kapselmaschinen erhöhenden Hilfsstoffe enthalten, wie feinteiliges Siliciumdioxid, Lecitin, Phosphate, Säuren, Basen und Puffersubstanzen, wobei jedoch solche Hilfsstoffe bevorzugt sind, die von der einphasigen Trägerflüssigkeit gelöst werden. Unlösliche Stoffe, wie feinteiliges Siliciumdioxid werden nur in kleinen Mengen dem Trägersystem hinzugefügt, um die Gelbildung bereits in derArzneikapsel zu unterstützen.
  • Das erfindungsgemäße Trägersystem kann jedoch auch ohne die verzögerte Wirkstofffreisetzung (Depotwirkung) ausgebildet werden, denn es ist durch die Einsstellbarkeit der Lösungswirkung ein besonders gutes Lösungsmittel für in Wasser und Verdauungssäften schwer lösliche Wirkstoffe. Die Anpassung der Lösungseigenschaften an die Erfordernisse spezieller Wirkstoffe erfolgt, wie bereits beschrieben, durch Verändern des Mischungsverhältnisses hydrophober Komponente, hydrophiler Komponente und des Lösungsvermittlers. Aus diesem Trägersystem sind die Wirkstoffe besonders gut biologisch verfügbar und können vom Körper aufgenommen werden, obwohl es sich um Wirkstoffe handelt, die in den Verdauungssäften schwer löslich sind.
  • Bei den üblichen Arzneikapseln aus Gelatine, die Depot-Arzneimittel enthalten, beginnt die Freisetzung üblichwerweise nach etwa 5 Minuten nach der Applikation. Die Freisetzungsraten lassen sich durch Einstellung der Permeabilität der Membran und stofflicher Zusammensetzung der Membran auf die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes dahingehend abstimmen, daß die Freisetzung gleichmäßig über einen Zeitraum von 1 bis 8 Stunden verteilt ist. Vorzugsweise erfolgt die Einstellung der Permeabilität so, daß 6 Stunden nach Einnahme der Kapsel ca. 70 bis 90% des Wirkstoffes freigesetzt ist.
  • Als Wirkstoffe für das erfindungsgemäße Trägersystem können diejenigen verwendet werden, die in der flüssigen Zusammensetzung löslich, stabil dispergierbar oder emulgierbar sind, wobei in Wasser und den Verdauungssäften schwer lösliche Wirkstoffe die bevorzugten sind. Wirkstoffe, bei denen eine Depotwirkung nicht erforderlich oder erwünscht ist, sind beispielsweise
    Alkaloide
    • Dehydroergocristinmethansulfonat
      Dehydroergotoxinmethansulfonat
      Noscapin
      Reserpin
    Antirheumatika
    • Indomethacin
      Ibuprofen
    Antidiabetika
    • Glibenclamid
    Benzoediazepine
    • Diazepam
      Bromazepam
    Glucocorticoide
    • Dexamethason
      Prednisolon
    Diuretika
    • Furosemid
      Hydrochlorothiazid
      Spironolacton
    Durchblutungsförderer
    • Benzaron
    tricyl. Psychopharmaka
    • Carbamazepin

  • Beispiele für Wirkstoffe, bei denen eine Depotwirkung eingestellt werden kann, sind:
  • Antitussiv wirkende Alkaloide wie Codein, Dihydrocodein, Ethylmorphin,
    Xanthin-Derivate wie Theophyllin, Proxyphyllin, Diprophyllin, Coffein,
    Antirheumatika wie Indomethacin, Dichlophenac und andere bekannte entzündungshemmende Wirkstoffe,
    β-Rezeptoren wie Pindolol HCl, Propanolol HCl, Antihypertonika wie Etilefrin HCl, aber auch Nifedipin.
  • Die Erfindung wird nun anhand von einigen ausgewählten Beispielen noch näher erläutert.
    • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel richtet sich auf das System Polyethylenglykol 400, Rizinusöl, Triethylcitrat. Das Mischungsdiagramm ist in Fig. 1 wiedergegeben. Der Bereich oberhalb der Kurve zeigt das Gebiet der homogenen flüssigen Phase, der Bereich unter der Kurve ergibt ein unerwünschtes mehrphasiges Trägersystem. Das Diagramm läßt erkennen, daß insbesondere 1 bis 40 Gew.-Teile. hydrophobe Komponente, in diesem Falle Rizinusöl, eine homogene Phase mit den beiden anderen Komponenten ergeben. Wenn mindestens 5 Gew.-Teile Polyethylenglykol vorhanden sind, reichen etwa 10 Gew.-Teile Triethylcitrat als Lösungsvermittler aus, um mit etwa 85 Gew.-Teile Rizinusöl noch eine homogene Phase zu bilden. Für praktische Zwecke sollte der Anteil an hydrophober Komponente jedoch nicht über 40 Gew.-Teile liegen, weil bei höheren Anteilen das Lösungsvermögen des Trägersystems für die Wirkstoffe verringert ist. Die Obergrenze für die hydrophile Komponente liegt bei etwa 90 Gew.-Teile, wobei mit steigenden Gehalten an hydrophober Komponente sich auch die erforderliche Menge an Lösungsvermittler erhöht, um eine homogene Phase zu bilden.
    • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel richtet sich auf das System Polyethylenglykol 600, Sesamöl, Triethylcitrat. Das Mischungsdiagramm in Fig. 2 zeigt, daß bei Verwendung von Sesamöl als hydrophile Komponente dessen Anteil nicht über 10 Gew.-Teile liegen sollte. Bei höheren Anteilen als 5 Gew.-Teile Polyethylenglykol muß der Anteil an hydrophober Komponente im Falle von Sesamöl noch niedriger gewählt werden. In diesem System sind hohe Anteile von Lösungsvermittler bevorzugt. Beispiel 3 beschreibt das System Polyethylenglykol 2000 Rizinusöl, Solketal (2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan), das, wie in Fig. 3 angegeben, einen breiten Bereich von Mischungen mit homogener Phase ergibt. Der oberhalb der Kurve liegende Bereich stellt das Gebiet homogener Phase dar. Trotzdem ist es bevorzugt, den Anteil an hydrophober Komponente auf etwa 40 Gew.-Teile zu begrenzen. Beispiel 4 richtet sich auf das System Polyethylenglykol 200, Miglyol 810, Triacetin. In Fig. 4 ist das Mischungsdiagramm mit dem oberhalb der Kurve gelegenen Bereich der homogenen Phase wiedergegeben. Bereits relativ niedrige Anteile hydrophober Komponente erfordern 35 und mehr Gew.-Teile an Lösungsvermittler zum Erzielen einer homogenen Phase. Dieses Beispiel zeigt besonders deutlich, daß dem Lösungsvermittler eine erhebliche Bedeutung im Trägersystem zukommt. Beispiel 5 richtet sich auf das System Polyethylenglykol 6000, Miglyol 818, Milchsäureehtylester. Das Mischungsdiagramm in Fig. 5 zeigt, daß auch höhermolekulares Polyethylenglykol zusammen mit der hydrophoben Komponente durch den Lösungsvermittler in einem breiten Bereich zu einer homogenen Phase gemischt werden kann. Beispiel 6 richtet sich auf das System 1,3-Butandiol, Miglyol 810, Solketal. Das Mischungsdiagramm in Fig. 6 weicht etwas von den Diagrammen der vorstehenden Beispiele ab, denn es gibt einen Bereich homogener Phase bei Anteilen von etwa 5 bis zu 40 Gew.-Teile hydrophober Komponente, bei dem der Anteil des Lösungsvermittlers unter 50 Gew.-Teile liegen kann, so daß ein hoher Anteil an hydrophober Komponente möglich ist. Auch in diesem Falle liegt der homogene Bereich oberhalb der Kurve. Beispiel 7 zeigt am System 1,2 Propylenglykol, Triacetin, Isopropylmyristrat die Eignung von ausgewählten Wachsen als hydrophoben Bestandteil des Trägersystems. Fig. 7 gibt das Mischungsdiagramm wieder, aus dem sich entnehmen läßt, daß nur bis 15 Gew.-Teile Isopropylmyristrat eingesetzt werden können, wenn ein hoher Anteil an Lösungsvermittler (etwa 80 Gew.-Teile) vorhanden ist. In diesem System werden hohe Anteile an Lösungsvermittler benötigt, wobei jedoch die anderen Komponenten zur Löslichkeit der Wirkstoffe auch bereits bei niedrigeren Konzentrationen ausreichend beitragen.
    • Beispiel 8
  • Um die besonders guten Lösungseigenschaften des erfindungsgemäßen Trägersystems für verschiedene Wirkstoffe zu zeigen, wurden folgende drei Mischungen aus den Beispielen 1, 3 und 4 ausgewählt:
    • "Mischung Nr. 1": aus dem 3-Phasen-Diagramm Beispiel 1
      die Mischung
      Polyethylenglykol 400 45 Gew.-%
      Triethylcitrat 45 Gew.-%
      Rizinusöl 15 Gew.-%
      "Mischung Nr. 2": aus dem 3-Phasen-Diagramm Beispiel 3
      die Mischung
      Polyethylenglykol 2000 40 Gew.-%
      2,2-Dimethyl-1.3-dioxalan-4-methanol,
      2 Dimethyl-4-oxymethyl-1.3-dioxalan, Glyceroldimethylketal,
      Isopropylidenglycerol 50 Gew.-%
      Rizinusöl 10 Gew.-%
      "Mischung Nr. 3": aus dem 3-Phasen-Diagramm Beispiel 4
      die Mischung
      Polyethylenglykol 200 35 Gew.-%
      Triacetin 50 Gew.-%
      Miglyol 810 15 Gew.-%

  • In diesen drei Mischungen des erfindungsgemäßen Trägersystems wurde das Lösungsverhalten von einigen Wirkstoffen in den üblichen Dosierungsmengen für Arzneikapseln ermittelt. In der nachfolgenden Tabelle ist für die Wirkstoffe jeweils die Menge angegeben, die in einer angegebenen Menge Trägersystem gelöst wurde. In der vorletzten Spalte ist die resultierende Gesamtmenge pharmazeutischer Zubereitung angegeben. In der letzten Spalte ist angegeben, in welcher der Mischungen der Wirkstoff unter den angegebenen Bedingungen bei leichtem Erwärmen vollständig löslich war. &udf53;np310&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz30&udf54; Beispiel 9: Codein als Wirkstoff im Trägersystem 1. Codein-Präparate &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz26&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Geeignete Ethylcellulosen zum Erzeugen der Depotwirkung für alle Wirkstoffe haben eine nominelle Viskosität von 10-300 mPas, vorzugsweise 10-20 oder 50 mPas in dem genannten Lösungsmittelgemisch.
  • Ethylcellulose wird in der Mischung aus Triethylcitrat und Sesamöl bzw. Neutralöl in der Wärme gelöst, das Polyethylenglykol dazugegeben und gemischt. Nach dem Auflösen oder Suspendieren des Codeins in der Mischung wird die Kapselfüllung an einer üblichen Weichkapselfüllmaschine vorgenommen. Dabei sind die Füllgewichte so bemessen, daß jede Kapsel 30 mg Codein enthält.
    • Freisetzungsmethoden:
  • 1. Half Change-Methode nach NF 14 mit folgenden Abweichungen:
    Umdrehungszahl des Sternrades 28 min-1
    Prüfvolumen 100 ml
    Prüfmedien:
    künstl. Magensaft USP XX, ohne Enzyme,
    pH 1,20
    künstl. Darmsaft USP XX, ohne Enzyme,
    pH 7,50
    2. Paddle-Methode USP XX
    Umdrehungszahl stets 100 min-1
    Prüfmedium für Codein-Präparate: dest. Wasser Ergebnisse: 1. Codein-Präparate (Half-Change) &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;°=c:130&udf54;H&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; 2. Codein-Präparate (Paddle) &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Die Ergebnisse zeigen, daß durch Variation der Rezeptur unterschiedliche Freisetzungsprofile erhalten werden können.
    • Vergleichsbeispiel 9
  • Um die überlegene Wirkung des erfindungsgemäßen Trägersystems zu zeigen, wurde folgender Vergleich ausgeführt.
    • 1. Weichgelatinekapsel nach Beispiel 3 von DE-PS 16 17 845
    • 2. Handelsübliche Weichgelatinekapsel, mit 35 mg Codein pro Kapsel nach Beispiel 4 der DE-PS 16 17 845
    • 3. Beispiel 5 von DE-PS 16 17 845
    Codeinfreisetzung aus den Rezepturen im Half Change-Test wie in Beispiel 9 &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Der Vergleich der Beispiele 9 zeigt, daß das erfindungsgemäße Trägersystem den Wirkstoff Codein mit deutlich höherer biologischer Verfügbarkeit enthält und freisetzt. Beispiel 10: Theophyllin als Wirkstoff 2. Theophyllin-Präparate &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; &udf53;vu10&udf54;
    • Herstellung:
  • Die Herstellung erfolgte wie im Beispiel 9 angegeben. Die Füllgewichte sind so bemessen, daß jede Kapsel 300 mg Theophyllin enthält.
    • Freisetzungsmethoden:
  • Siehe Beispiel 9, wobei für die Freisetzungsbestimmungen nach der Paddle-Methode in der 1. und 2. Stunde künstlicher Magensaft und von der 3. bis 7. Stunde künstlicher Darmsaft nach USP XX verwendet wurde. Freisetzungsergebnisse: 3. Theophyllin-Präparate (Half-Change) &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; 4. Theophyllin-Präparate (Paddle) &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54; Beispiel 11: Indomethacin als Wirkstoff Rezepturen für Indomethacin &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz14&udf54; Freisetzungsergebnisse der Indomethacinrezepturen (Paddle Methode) wie in Beispiel 9, jedoch pH 7,5 &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz12&udf54; &udf53;vu10&udf54;
  • Die Freisetzungsraten des um Depotwirkung ergänzten Trägersystems zeigen die hohe biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffes im Zeitraum von 6 h nach oraler Applikation, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung für orale Applikation in Weichgelatinekapseln eingefüllt ist. Beispiel 12: Wirkstoff Pindolol HCl (Nr. 1), Propanolol HCl (Nr. 2) und Etilefrin HCl (Nr. 3) &udf53;vz12&udf54; Freisetzungsergebnisse Pindolol HCl (1), Propanolol HCl (2) und Etilefrin HCl (3) (Paddle Methode, 0,1 N HCl) &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz13&udf54;

Claims (9)

1. Pharmazeutische Zubereitung, die einen in Wasser und Verdauungssäften schwer löslichen Wirkstoff in einem Lösungsmittelgemisch aus einer hydrophilen Komponente, natürlichen und/oder halbsynthetischen Ölen und/oder Wachsen, Lösungsvermittlern und üblichen Hilfsstoffen als Trägersystem enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelgemisch eine homogene Phase ist und
90-5 Gew.-Teile Polyethylenglykol mit Molgewichten von 200-6000, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,2-Propandiol, Glycerol, Mannitol, Sorbitol, Polyoxyethylenpolyoxy- propylencopolymerisat oder Mischungen davon,
40-1 Gew.-Teile natürliche und/oder halbsynthetische Öle und/oder Wachse und
9-90 Gew.-Teile eines Lösungsvermittlers oder einer Mischung von Lösungsvermittlern

enthält.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittlern 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl- 1,3-dioxolan, Glycerintriacetat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Milchsäureethylester oder Tetrahydrofurfurylalkohol enthalten sind.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl ein flüssiges Samenfett, flüssiges tierisches Fett, ein Neutralöl oder Ölsäureoleylester oder Isopropylmyristat oder eine Mischung davon ist.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägersystem noch 0-10 Gew.-Teile, vorzugsweise 2-5 Gew.-Teile im Trägersystem löslichen Hilfsstoff oder Hilfsstoffe enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Vinylacetat- Crotonsäure-Copolymer oder eine Mischung davon ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Wirkstoffes im Trägersystem 0,5-70 Gew.-% bezogen auf Gesamtmenge beträgt.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in eine Arzneikapsel aus Hart- oder Weichgelatine eingefüllt ist.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosismenge 0,1 mg bis 1 g Wirkstoff pro Arzneikapsel beträgt.
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