DE1617629A1 - Verfahren zur Stabilisierung von Bromelin in Arzneimittelzubereitungen - Google Patents

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Darmstadt

Verfahren zur Stabilisierung von Bromelin in Arznoiraittelzubereitungen

Bromelin ist ein Enzym, das hauptsächlich in der Ananas vorkommt. Enzyme sind empfindliche Substanzen, die im allgemeinen eine geringe Stabilität aufweisen. Sie erleiden bereits in Substanz, mehr aber noch in Kombination mit anderen Stoffen in relativ kurzer Zeit merkliche Aktivitätsverluste. Die Einarbeitung von Bromelin in pharmazeutische Zubereitungen bereitet daher erhebliche Schwierigkeiten. Um für solche Arzneimittelzubereitungen die volle Wirksamkeit über einen längeren Zeitraum sicherzustellen, müssen also bestimmte Vorkehrungen getroffen werden. Entweder ist eine erhebliche Ueberdosierung erforderlich und die Laufzeit der Präparate ist zu begrenzen, oder es muß eine Stabilisierung vorgenommen werden.

Besondere Schwierigkeiten ergeben sich bei Bromelin-haltigen Zubereitungen, vor allem bei solchen,' bei denen Bromelin und gegebenenfalls auch noch andere Wirkstoffe in Gelatinekapseln eingearbeitet werden sollen. Da die Aktivität des Bromelins u. a. durch den Abbau von Gelatine bestimmt wird, war zunächst anzunehmen, daß eine stabile Zubereitung von Bromelin in Gelatinekapseln'überhaupt nicht herzustellen ist. Andererseits besteht aber gerade an dieser galenischen Form besonderes Interesse. ,

Es wurde nun gefunden, daß sich in flüssige lipoide Substanzen, flüssige Paraffine und/oder Polyäthylenglykole eingehülltes Bromelin in Weichgelatinekapseln überraschend gut hält. Erstaunlich ist dabei besonders, daß bei einer entsprechenden Einarbeitung in Trockenkapseln, also in Hartgelatinelcapseln, diese

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.'Art 7 $1 /.!·&. 2 Nr. J S-.t* "3 dto £rufcn<»ji8Ce. v, 4.*. 19S7)

Beständigkeit nicht erzielt werden kann. Das ist umso überraschender, als gerade angenommen werden mußte,, daß die Yieichgelatinolcapseln infolge ihres mindestens während der Herstellung hohen Wassergehalts viel eher angegriffen wurden als die trockenen Ilartgelatinelcapseln; denn "bekanntlich benötigen die Enzyme zur Entfaltung ihrer Aktivität immer die Anwesenheit von Wasser.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Stabilisierung von Broaelin in Arzneimittelzubereitungen in Form von Gelatinekapseln, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Bromelin, gegebenenfalls zusammen mit anderen Y/irkstoffen, in eine oder mehrere physiologisch verträgliche flüssige lipoide Substanzen, in flüssige Paraffine und/odö'r in flüssige Polyav yxenglykole einarbeitet und diese Mischung in an sich üblicher Weise in \7eich— gelatinekapseln verfüllt.

Lipoide Substanzen, die für das Verfahren nach der vorliegenden Anmeldung in Präge kommen, sind ganz allgemein physiologisch verträgliche Öle, Fette und fettähnliche Substanzen, die sich für eine orale Applikation in dieser Form eignen. Bevorzugt v/erden öle verwendet, die pflanzlicher oder tierischer Herkunft sind. Pflanzliche Öle sind z. B. Erdnußöl, Palmkernö'l, Sonnenblumenöl, SesamÖl, Olivenöl, Y/eizenkeimöl, Leinsamenöl, Mohnöl und Rapsöl, als tierische Fette kommen z. B. Trane, insbesondere Lebertran und Ualöl, in Betracht. Besonders geeignet sind auch Triglycei-idgemische gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge (8 bis 12 C-Atome), die beispielsweise unter den Warenzeichen "Miglyol" und "Viscoleo" im Handel sind.

Normalerweise wird man diesen relativ dünnflüssigen Ölen noch physiologisch verträgliche feste oder halbfeste lipoide Substanzen zur Erhöhung der Viskosität hinzufügen, denn für die Weiterverarbeitung der Kapselfüllmasse ist eine bestimmte Viskosität (etwa llonigkonsistenz) empfehlenswert. Andernfalls setzt sich das Bromelin zu schnell aus der flüssigen Phase ab. Als. solche Zusätze kommen z. B. partioll oder vollhydriorte Öle in Frage, ferner physiologisch verträgliche Wachse, z. B. Bienenwachs, oder auch Locithino.

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Verwendet man als stabilisierende EinMllmittel Paraffine und/ oder Polyäthylenglykole, so sind solche Zusätze in der Regel nicht erforderlich, da durch Mischen von z. B. dünn- und dickerflüssigen Paraffinen bzw. Polyäthylenglykolen verschiedenen Molekulargewichts die gewünschte Konsistenz ohne Schwierigkeiten hergestellt werden kann. Als Paraffine werden vorzugsweise dünnflüssiges Paraffin (Paraffinum perliquidum) oder dickflüssiges Paraffin (Paraffinum subliquidum) nach DAB 6 verwendet. Geeignete Polyäthylenglykole sind z. B. solche mit Molekulargewichten zwischen 200 und 1000, vorzugsweise etwa 400 bis 600.

Grundsätzlich können natürlich auch Gemische der genannten Stabilisierungsmittel verwe.ndet werden.

Das Bromelin wird in an sich üblicher Weise in das stabilisierende Trägermaterial eingebracht, z. B. durch Eintragen des Enzyms in die flüssige Phase unter intensivem Rühren. Es bildet sich dabei eine Suspension des Bromelins in Form einer fließfähigen Paste. Die so erhaltenen Suspensionen werden bevorzugt maschinell in an sich bekannter Weise als Füllpasten in die Weichgelatinekapseln verfüllt. ·

Die normalen Weichgelatinekapseln enthalten in ihrer Hülle beim Verlassen der Stanzformen ungefähr 30 <fo Wasser. Sie durchlaufen dann an der Regel unmittelbar eine Trockenzone, wobei i* .en in etwa 1 1/2 Stunden ungefähr 60 $ ihres Wassergehaltes entzogen werden. Die Nachtrocknung, bei der auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 4 $ getrocknet wird, dauert normalerweise 4β Stunden. Das Füllgut ist also für längere Zeit in Berührung mit einer recht wasserhaltigen Gelatine.

Die Größe der Weichgelatinekapseln liegt im allgemeinen zwischen 2 und 12 minims. Nähere Angaben über die Beschaffenheit diest-r auf dem pharmazeutischen Gebiet weit verbreiteten Arzneimittelform finden sich z. B. in "Arzneikapseln", H.V.Czetsch-lindenwald und W.Fahrig,Verlag Editio Cantor 1962,den Veröffentlichungen von K.-Kipphahn,Deutsche Apothekerzeitung,Band 95, Seite 1032

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(1955) und. E. Brass, Pharmazeutische Industrie, Band IG, Seite (1954).. Die Y/eiehgelatinekapseln Icönncn nach dem Scherer-, dem Acccgel— oder den Süka-Stanzverfahron oder nach dem diskontinuior— liehen Plattonpreßverfaliren von Colton oder Upjohn hergestellt werden.. ' .

Die I^üllpaste kann neben dem Bz-omeliii und der schützenden' Substanz natürlich auch noch weitere X7irkstoffe und/oder pharmazeutische Ililfsstoffe enthalten. Als zusätzliche V/irkstoxic eignen sich z. D. Vitamine, insbesondere die fettloslichcn Vitamine A, D und E. Es können aber auch weitere Komponenten hinzugefügt werden, z. E. andere Vitamine wie Vitamin 13 ", Vitamin B₀ und Vitamin 3„. Auch Kombinationen mit Pyritliioxin oder anabolen Steroiden, z. 3. ia^a-Diacetylthio-iTcc-methyl-testosteron, sind in solche stabilen Zubereitungen eingearbeitet worden» Ohne das besondere Stabilisierungsverfahren nach der Erfindung ist das Brom-clia. in solchen \7irkst off Zubereitungen äußerst instabil, so daß bisher/^äpsern mxt solchen Inhaltstoffen nicht hergestellt werden konnten.

In Vergleichsversuchen wurde die überraschend überlegene Stabilität von nach dem Verfahren der Erfindung stabilisierten Sromclin in Vcichgelatinekapseln gegenüber dexa Bromelin-Zubereitungen in Ilartgelatinekapseln ermittelt. Dabei ergab sich z. B. folgendes:

A: Bromelin wurde im Verhältnis 1:1. in hydriertes Sojabohncnöl eingebettet. Dabei wurda das liett kurz über den Erweichungspunkt erwärmt (ungefähr 70 C), das Bx'omelin wurde hinzugefügt und die 1.Iischüag gut gerührt. Nach dem Erstarren der ausgegossenen I-.Ia.ssq wurde das Material fein zerkleinert und ΙΰΟ mg = 75 mg Bromelin pro Ilax-tgelatinckapsel (püllvoluaoii 0,2 ml) abgefüllt. Jas nerstellungsverfahx"on dei' Ilartgelatinckapseln, auch Gelatincsteckkapseln genannt, wird ebenfalls in dem obengenannten Buch "Ai-znoikapseln" geschildert. Obei-- und Unterteil der Kapsel worden nach dem Tauchverfahren hergestellt, getrocknet, go—

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schnitten tract paarweise zusammengesteckt. Die Gelatine enthalt' keinen \7eichmaoher (Glycerin). Die leeren Kapseln v/erden stets mit pulverförmigen Substanzen gefüllt. " ■■';...-

3ei-der E-ehaltsbestinmrang des Bromelins ergaben sich folgende Vierte:

Eronelingehalt

nach der Herstellung 95 ^c/a

Smonatigo Lagerung U¹O i 20° ■ ; TS yi 3niona.tige Lagerung bei 4ö° 25 φ ■ ...

B: Bronolin Λ;αιι-αο rait SojabohnenÖl in Verhältnis 1:1 gemischt, und die so ei-haltene Paste wurde nach einen der üblichen Stanzverfahren in V.^reichgelö.tinelcapseln (4 minims) yerfüllt (pro Kapsel 75 ing Broraelin) . Die Gehaltsbestimmung ergab folgende Werte:

Broaelingehalt·

nach der Herstellung . - . ■ 103 <;s Szioimtigo Lagerung bei 20 93 $ Snonatige Lagerung bei 40 ·, 95 fi

Die Stabilität des Broinelin verhielt sich analog, wenn anstelle des Pflanzenöls Polyäthylenglylcol ,600 oder Paraffinöl eingesetzt wurden.

Das Verfahren nach der Erfindung bietet somit überraschenderweise die Lloglichlceit, beständigo Bronelinzubereitungen in Kapselforci als Arzneimittel zur Verfügungzu stellen.

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C*

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Beispiel i

Eine Y/eichge lat inekaps el (Größe 4 ninicis) enthält;^ejüi Gemisch; bestehend aus ' -

Bromelin teilweise hydriertes Erdnußöl Bienenwachs Lecithin Erdnußöl

Bromelingehalt~nach 12wöchiger Lagerung:

bei 20° 97 #

bei 40° 93 ^c/o

Beispiel 2

75	mg
15	mg
5	mg
50	mg
ad 280	mg

Jede Y/eichgelatineliapsel enthält: Bromelin	8G mg
Vitamin A-	2 mg
Vitamin B^.	10 mg
Vitamin E	5,0. mg
I Pyritiiioxin	50 mg
Bienenwachs ·	3 mg
Lecithin	3 mg
part, gehärtetes Erdnußöl	10 mg
ftapsöl Bromelingehalt nach "12wöchiger Lagei-ung:	ad 280 mg
bei 20°C 100 fo
bei 400C . 100 %
Beispiel 3 "

Jede V.^reichgelatinekapsel enthält ι

Broaelin . 86 mg

Vitamin A 2 mg

Vitamin B- 10 mg

Vitamin EiAViöLiO Urtö " ' 50 mg

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Pyrithiamin

tc'soostox-on

Lecithin

gehärtetes Erdnußöl
Olivenöl

IJronielingelialt nach 12wöeiliger Lagerung; "bei 2G°G iOO fr

"bei 40⁰C 90 ^cJo

50 ing

2 mg

3 ing ; 10 ng

5 ag ad 280 ag

Jede l.'eieligelatlnelvapsel enthält:

Lronelin

dickflüssiges Paraffin naeli DAB 6 ag ad 2SO ng

Eine 'feicligelatinelcapsel enthäl

olyätliylenglylcol 600

ng ad 280 ng

ORlGfHAt

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Claims (3)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Stabilisiei-ung von Bronielin in Arzneimittolzubereitungen in Fona von Gelatihekapseln, dadurch gelcoim— zeichnet, daß man Broinelin, gegebenenfalls zusammen mit anderen \7irkstoffen, in eine oder mehrere physiologisch verträgliche flüssige lipoide Substanzen, flüssige Paraffine und/oder Polyäthylenglykole mit einen Molekulargewicht zwischen 200 und 1000 einarbeitet und diese Mischung in an sich üblicher Weise in Weichgelatinekapseln verfüllt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als lipoide Substanz ein Pflanzenöl, insbesondex-e Erdnußöl, verwendet wird, das gegebenenfalls zur Erhöhung der Viskosität zusätzlich noch feste oder halbfeste lipoide Substanzen ent— hält.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Polyäthylenglykole mit einem Molekulargewicht von etwa 400 — 600 verwendet. . -

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