DE2434849C2

DE2434849C2 - Herzstärkende Dosierungseinheit mit Gelatinekapsel

Info

Publication number: DE2434849C2
Application number: DE2434849A
Authority: DE
Inventors: Norman London Grainger
Original assignee: Catalent UK Swindon Encaps Ltd
Current assignee: Catalent UK Swindon Encaps Ltd
Priority date: 1973-07-20
Filing date: 1974-07-19
Publication date: 1986-03-20
Also published as: ATA902574A; JPS5094114A; BE817757A; ZA744488B; SE405804B; DE2434849A1; GB1481411A; DK137119B; JPS5550927B2; NL185824C; AT342775B; NL7409832A; FR2237619A1; FI63670B; ES428443A1; FI63670C; SE7409203L; FI216474A; DK387774A; FR2237619B1

Description

Die Erfindung betrifft eine herzstärkende Dosierungseinheit, bei der eine Gelatinekapsel ein Kerz-Glycosid enthält Das Herz-Glycosid besteht aus Digitalis purpurea oder Digitalis lanarta oder Derivaten davon.

Eine solche Dosierungseinheit ist für orale Verabreichung bekannt (Buch »Moderne Arzneimittel«, 4. Auflage, 1972, S. 972) und läßt sich (DE-OS 17 68 702) als sog. harte Gelatinekapsel mit einem trockenen Pdiver als Füllung herstellen, jede Kapsel muß notwendigerweise einen sehr geringen Anteil des wirksamen Bestandteils, z. B. 250 Mikrogramm oder weniger, enthalten, weil diese besonders wirksamen Wirkstoffe in geringen Dosen verabreicht werden, die meistens geringer als 0,5 mg sind. Die Tatsache, daß jede Kapsel so wenig von dem aktiven Wirkstoff enthalten muß, verursacht Schwierigkeiten bei der Kapselherstellung und macht es insbesondere schwierig, eine exakte Zusammensetzung der Kapselfüllung sicherzustellen, bei der jede Kapsel innerhalb erträglicher Grenzen, den gleichen Anteil des wirksamen Bestandteils enthält.

Es ist zwar bekannt (DE-OS 17 68 702), Wasser, Propylen-Glycol, Glyzerin und flüssiges Polyäthylen-Glycol als Trägersubstanzen von Herz-Glycosid zu verwenden. Diese flüssigen Trägersubstanzen werden verwendet, um das Herz-Glycosid als Injektionslösung, Suspension oder Sirup zu verabreichen.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine herzstärkende Dosierungseinheit der eingangs genannten Art zu schaffen, bei der in verbesserter Weise erreicht ist, daß jede Gelatinekapsel in vertretbaren Grenzen die gleiche Menge an Herz-Glycosid enthält Die erfindungsgemäße Dosierungseinheit ist diese Aufgabe lösend, dadurch gekennzeichnet, daß Digoxin oder Digitoxin in flüssiger Form in einer Weichgelatinekapsel vorliegt, wobei eine Wasser-Äthanol-Mischung in einem Gewichtsverhältnis zu Digoxin oder Digitoxin von mindestens 80 :1, flüssiges Polyäthylen-Glycol, das 80 bis 85 Gew.-% des herzstärkenden Präparates ausmacht, und Propylen-Glycol und/oder Glyzerin in der Kapsel enthalten sind.
Das Präparat der erfindungsgemäßen Dosierungseinheit wird in der flüssigen Phase hergestellt, so daß es möglich ist, eine genaue und konsistente Dispersion des wirksamen Bestandteiles (Herz-Glycoside) über die flüssige Phase des Präparates zu erreichen. Folglich ist es möglich, sicherzustellen, daß jede Dosierungseinheit, d. h. Kapsel, bei erträglichere Schwankungen den gleichen Anteil an wirksamem Bestandteil enthält.

Es ist auch festgestellt worden, daß die verwendete Fassung der Dosierungseinheit den wirksamen Bestandteil besser oder schneller verfügbar macht als vergleichbare Hartkapseln, wie Freigabe-Tests in künstlichen Magensaften zeigen. Dabei ist festgestellt worden, daß erfindungsgemäße Kapseln nicht nur eine schnellere Freigabe ihres Inhaltes bewirken, sondern auch eine vollständigere Freigabe ihres Inhaltes als harte Kapseln bewirken, die häufig nur etwa 50% oder weniger ihres Inhaltes freigeben. Es ist daher anzuerkennen, daß die erfindungsgemäße Kapsel eine sehr viel verläßlichere Dosierungseinheit darstellt als viele harte Kapseln, da man darauf vertrauen kann, daß sie im wesentlichen ihren gesamten Inhalt an wirksamem Bestandteil innerhalb einer relativ kurzen Zeit freigeben, was bei harten Kapseln nicht der Fall ist.

Das verwendete Herz-Giycosid ist vorzugsweise Digoxin. Das Präparat der erfindungsgemäßen Dosierungseinheit wird im allgemeinen hergestellt, indem das Herz-Glycosid in einer Mischung von Äthanol und Wasser gelöst wird, wobei der Wasseranteil vorzugsweise so gering als möglich, aber ausreichend ist, um eine Lösung des wirksamen Bestandteils in der Wasser-Alkohol-Lösung sicherzustellen. Dies ist im allgemeinen der Fall, wenn der Gewichts-Wasseranteil geringer als der Gewichts-Äthanolanteil ist, wobei das Wasser vorzugsweise weniger als 25 Gew.-% der gesamten Wasser-Äthanol-Mischung bildet. Das Gewichtsverhältnis der Wasser-Äthanol-Mischung zum herzstärkenden Glycosid ist mindestens 80 :1. Die Lösung des Herz-Glycosid wird mit der Propylen-Glycol (Glyzerin)-Polyäthylen-Glycol-Mischung gemischt, und das Polyäthylen-Glykol bildet mit 80 bis 95 Gew.-% des gesamten in der weichen Gelatinekapsel enthaltenen Präparates die größere Komponente des erfindungsgemäßen Präparates.

Die Gelatinekapsel ist aus Gelatine hergestellt, die ein Piastiziermittel wie z. B. Glyzerin, Polypropylen-Glycol, Diäthylen-Glycol oder Hexanetriol enthält. Weiterhin kann das Plastiziermittel eines der eben erwähnten Mittel zusammen mit Sorbitol enthalten, um die Eigenschaften der Kapsel hinsichtlicher der Aussetzung an eine feuchtigkeitsenthaltende Umgebung zu verbessern. Der Anteil an Sorbitol ist z. B. gleich dem Anteil an Glyzerin oder einem anderen Plastiziermittel. Dementsprechend enthält eine Kapsel z. B. Gelatine, die plastifiziert ist durch etwa 8 bis 15 Gew.-%, in der Regel über 12,5 Gew.-% Glyzerin, und etwa 12,5 bis 15 Gew.-%, in der Regel über 13,5 Gew.-% Sorbitol, wobei die Prozentangaben auf dem Gesamtgewicht von Gelatine, Glyzerin und Sorbitol basieren.

Das Gesamtgewicht der in der Gelatinekapsel enthaltenen Wirkstoffe des Präparates ist geeigneterweise 100 bis 300 mg. Dabei liegt das in jeder Kapsel enthaltende Herz-Glycosid gewichtsmäßig so, wie es für eine Dosiereinheit benötigt wird, z. B. bei 50 bis 300 Mikrogramm.

Zum besseren Verständnis der Erfindung werden nachfolgend Beispiele für Mischungen für 140 und 280 mg Kapseln gegeben.

Beispiel 1

140 μ£ Kapsel enthaltend 62,50 Mikrogramm Digoxin

Digoxin	0,0625 mg
Äthanol abs.	8,5 mg
Wasser	1,5 mg
Propylen-GIycol	4,75 mg
Polyäthylen-Glycol 400	125,1875 mg

Beispiel 2

140 ug Kapsel enthaltend 150 Mikrogramm Digoxin

Digoxin 0,125 mg

Äthanol abs. 8,5 mg

Wasser 1,5 mg

Propylen-Gijcol 4,75 mg

Po!yäthy!en-€-!yco!40e 125,125 mg ₂o

Beispiel 3

280 μg Kapsel enthaltend 250 Mikrogramm Digoxin

Digoxin	0,250 mg
Äthanol abs.	17,0 mg
Wasser	3,0 mg
Propylen-Glyccl	5,5 mg
Polyäthylen-Glycol 400	250,25 mg

Der Lösungsgrad in 0,6% HCl von zwei Kapseln (Kapseln A und B) gemäß Beispiel 3 und einer Kapsel (Kapsel C) gemäß Beispiel 1 wurde üL-erprüft nach der Methode von Beckett et al. (The Pharmaceutical Journal, 11. August 1973, pp 111 und 112). Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben, die ver- 35 gleichsweise auch die Ergebnisse zeigt, die bei vergleichbaren Tests mit handelsüblichen Tabletten enthaltend 0,25 mg Digoxin gewonnen sind. Die vier Tabletten A, B, C und D waren vier Kapseln der gleichen handelsüblichen Tablette und die Tabletten E, Fund G waren einzelne Exemplare anderer handelsüblicher Tabletten.

Tabelle 40

Gelöster Digoxin-Gehalt in %

Zeit Kapseln Tabletten

(Minuten) ABC ABCDEFG

5 86 25 _______ ⁴⁵

10 12 14 68 _______

15 31 40 100 19 29 29 76 - - 69

30 91 95 - 28 35 29 80 251 30 79 ,.„

45 _93_ _____ __⁵⁰

60 - - - 37 45 53 96 - - 100 120 - - - ______ 103 240 - 93 - _______

Es ist ein Vergleich der Wirkstofffreisetzung von Digoxin aus Intensain 150 Lanicor 1/4 Kapseln und Digoxin 1/4 mg Kapseln mit flüssiger Füllung vorgenommen worden.
Die geprüften Präparate waren:

1. Intensain 150 Lanicor 1/4 Kapseln, Charge Nr. 94 345/02 mit 0,25 mg Digoxin, ₆₀

2. Digoxin-Kapseln mit flüssiger Füllung, erfindungsgemäß, Charge Nr. V 14 356 mit 0,25 mg Digoxin.

Die Prüfmethode war analog dem dissolution test für Digoxin Tabletten, USP XX S. 243, wobei der gelöste Digoingehalt zusätzlich nach 5, 10, 15 und 30 Minuten bestimmt wurde. Die Ergebnisse in der nachfolgenden Tabelle sind Mittelwerte aus jeweils drei Untersuchungen. ₆₅

In der Tabelle ist die Digoxinfreisetzung in Prozent angegeben.

Zeit Intensain 150 Dlgoxin Kaps, mit

(Minuten) Lanicor 1/4 flossiger Füllung

5	7,8	59,2
10	9,6	97,4
15	19,4	973
30	57,1	102,2
60	96,1	100,7

Claims

Patentansprüche:

1. Herzstärkende Dosierungseinheit bei der eine Gelatinekapsel ein Herz-Glycosid enthält, dadurch gekennzeichnet, daß Digoxin oder Digitoxin in flüssiger Form in einer Weichgelatinekapsel vorliegt,

wobei eine Wasser-Äthanol-Mischung in einem Gewichtsverhältnis zu Digoxin oder Digitoxin von mindestens 80 :1, flüssiges Polyäthylen-Glycol, das 80 bis 95 Gew.-% des herzstärkenden Präparates ausmacht, und Propylen-Glycol und/oder Glyzerin in der Kapsel enthalten sind.

2. Dosierungseinheitnach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser weniger als 25 Gew.-% der gesamten Wasser-Äthanol-Mischung bildet.