DE2434849C2 - Herzstärkende Dosierungseinheit mit Gelatinekapsel - Google Patents
Herzstärkende Dosierungseinheit mit GelatinekapselInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine herzstärkende Dosierungseinheit, bei der eine Gelatinekapsel ein Kerz-Glycosid
enthält Das Herz-Glycosid besteht aus Digitalis purpurea oder Digitalis lanarta oder Derivaten davon.
Eine solche Dosierungseinheit ist für orale Verabreichung bekannt (Buch »Moderne Arzneimittel«, 4. Auflage,
1972, S. 972) und läßt sich (DE-OS 17 68 702) als sog. harte Gelatinekapsel mit einem trockenen Pdiver als
Füllung herstellen, jede Kapsel muß notwendigerweise einen sehr geringen Anteil des wirksamen Bestandteils,
z. B. 250 Mikrogramm oder weniger, enthalten, weil diese besonders wirksamen Wirkstoffe in geringen Dosen
verabreicht werden, die meistens geringer als 0,5 mg sind. Die Tatsache, daß jede Kapsel so wenig von dem
aktiven Wirkstoff enthalten muß, verursacht Schwierigkeiten bei der Kapselherstellung und macht es insbesondere
schwierig, eine exakte Zusammensetzung der Kapselfüllung sicherzustellen, bei der jede Kapsel innerhalb
erträglicher Grenzen, den gleichen Anteil des wirksamen Bestandteils enthält.
Es ist zwar bekannt (DE-OS 17 68 702), Wasser, Propylen-Glycol, Glyzerin und flüssiges Polyäthylen-Glycol
als Trägersubstanzen von Herz-Glycosid zu verwenden. Diese flüssigen Trägersubstanzen werden verwendet,
um das Herz-Glycosid als Injektionslösung, Suspension oder Sirup zu verabreichen.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine herzstärkende Dosierungseinheit der eingangs genannten Art zu schaffen,
bei der in verbesserter Weise erreicht ist, daß jede Gelatinekapsel in vertretbaren Grenzen die gleiche Menge an
Herz-Glycosid enthält Die erfindungsgemäße Dosierungseinheit ist diese Aufgabe lösend, dadurch gekennzeichnet,
daß Digoxin oder Digitoxin in flüssiger Form in einer Weichgelatinekapsel vorliegt, wobei eine
Wasser-Äthanol-Mischung in einem Gewichtsverhältnis zu Digoxin oder Digitoxin von mindestens 80 :1, flüssiges
Polyäthylen-Glycol, das 80 bis 85 Gew.-% des herzstärkenden Präparates ausmacht, und Propylen-Glycol
und/oder Glyzerin in der Kapsel enthalten sind.
Das Präparat der erfindungsgemäßen Dosierungseinheit wird in der flüssigen Phase hergestellt, so daß es möglich ist, eine genaue und konsistente Dispersion des wirksamen Bestandteiles (Herz-Glycoside) über die flüssige Phase des Präparates zu erreichen. Folglich ist es möglich, sicherzustellen, daß jede Dosierungseinheit, d. h. Kapsel, bei erträglichere Schwankungen den gleichen Anteil an wirksamem Bestandteil enthält.
Das Präparat der erfindungsgemäßen Dosierungseinheit wird in der flüssigen Phase hergestellt, so daß es möglich ist, eine genaue und konsistente Dispersion des wirksamen Bestandteiles (Herz-Glycoside) über die flüssige Phase des Präparates zu erreichen. Folglich ist es möglich, sicherzustellen, daß jede Dosierungseinheit, d. h. Kapsel, bei erträglichere Schwankungen den gleichen Anteil an wirksamem Bestandteil enthält.
Es ist auch festgestellt worden, daß die verwendete Fassung der Dosierungseinheit den wirksamen Bestandteil
besser oder schneller verfügbar macht als vergleichbare Hartkapseln, wie Freigabe-Tests in künstlichen Magensaften
zeigen. Dabei ist festgestellt worden, daß erfindungsgemäße Kapseln nicht nur eine schnellere Freigabe
ihres Inhaltes bewirken, sondern auch eine vollständigere Freigabe ihres Inhaltes als harte Kapseln bewirken, die
häufig nur etwa 50% oder weniger ihres Inhaltes freigeben. Es ist daher anzuerkennen, daß die erfindungsgemäße
Kapsel eine sehr viel verläßlichere Dosierungseinheit darstellt als viele harte Kapseln, da man darauf
vertrauen kann, daß sie im wesentlichen ihren gesamten Inhalt an wirksamem Bestandteil innerhalb einer relativ
kurzen Zeit freigeben, was bei harten Kapseln nicht der Fall ist.
Das verwendete Herz-Giycosid ist vorzugsweise Digoxin. Das Präparat der erfindungsgemäßen Dosierungseinheit
wird im allgemeinen hergestellt, indem das Herz-Glycosid in einer Mischung von Äthanol und Wasser
gelöst wird, wobei der Wasseranteil vorzugsweise so gering als möglich, aber ausreichend ist, um eine Lösung
des wirksamen Bestandteils in der Wasser-Alkohol-Lösung sicherzustellen. Dies ist im allgemeinen der Fall,
wenn der Gewichts-Wasseranteil geringer als der Gewichts-Äthanolanteil ist, wobei das Wasser vorzugsweise
weniger als 25 Gew.-% der gesamten Wasser-Äthanol-Mischung bildet. Das Gewichtsverhältnis der Wasser-Äthanol-Mischung
zum herzstärkenden Glycosid ist mindestens 80 :1. Die Lösung des Herz-Glycosid wird mit der
Propylen-Glycol (Glyzerin)-Polyäthylen-Glycol-Mischung gemischt, und das Polyäthylen-Glykol bildet mit 80
bis 95 Gew.-% des gesamten in der weichen Gelatinekapsel enthaltenen Präparates die größere Komponente
des erfindungsgemäßen Präparates.
Die Gelatinekapsel ist aus Gelatine hergestellt, die ein Piastiziermittel wie z. B. Glyzerin, Polypropylen-Glycol,
Diäthylen-Glycol oder Hexanetriol enthält. Weiterhin kann das Plastiziermittel eines der eben erwähnten Mittel
zusammen mit Sorbitol enthalten, um die Eigenschaften der Kapsel hinsichtlicher der Aussetzung an eine
feuchtigkeitsenthaltende Umgebung zu verbessern. Der Anteil an Sorbitol ist z. B. gleich dem Anteil an Glyzerin
oder einem anderen Plastiziermittel. Dementsprechend enthält eine Kapsel z. B. Gelatine, die plastifiziert ist
durch etwa 8 bis 15 Gew.-%, in der Regel über 12,5 Gew.-% Glyzerin, und etwa 12,5 bis 15 Gew.-%, in der Regel
über 13,5 Gew.-% Sorbitol, wobei die Prozentangaben auf dem Gesamtgewicht von Gelatine, Glyzerin und
Sorbitol basieren.
Das Gesamtgewicht der in der Gelatinekapsel enthaltenen Wirkstoffe des Präparates ist geeigneterweise 100
bis 300 mg. Dabei liegt das in jeder Kapsel enthaltende Herz-Glycosid gewichtsmäßig so, wie es für eine
Dosiereinheit benötigt wird, z. B. bei 50 bis 300 Mikrogramm.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden nachfolgend Beispiele für Mischungen für 140 und 280 mg
Kapseln gegeben.
140 μ£ Kapsel enthaltend 62,50 Mikrogramm Digoxin
| Digoxin | 0,0625 mg |
| Äthanol abs. | 8,5 mg |
| Wasser | 1,5 mg |
| Propylen-GIycol | 4,75 mg |
| Polyäthylen-Glycol 400 | 125,1875 mg |
140 ug Kapsel enthaltend 150 Mikrogramm Digoxin
Digoxin 0,125 mg
Äthanol abs. 8,5 mg
Wasser 1,5 mg
Propylen-Gijcol 4,75 mg
Po!yäthy!en-€-!yco!40e 125,125 mg 2o
280 μg Kapsel enthaltend 250 Mikrogramm Digoxin
| Digoxin | 0,250 mg |
| Äthanol abs. | 17,0 mg |
| Wasser | 3,0 mg |
| Propylen-Glyccl | 5,5 mg |
| Polyäthylen-Glycol 400 | 250,25 mg |
Der Lösungsgrad in 0,6% HCl von zwei Kapseln (Kapseln A und B) gemäß Beispiel 3 und einer Kapsel
(Kapsel C) gemäß Beispiel 1 wurde üL-erprüft nach der Methode von Beckett et al. (The Pharmaceutical Journal,
11. August 1973, pp 111 und 112). Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben, die ver- 35
gleichsweise auch die Ergebnisse zeigt, die bei vergleichbaren Tests mit handelsüblichen Tabletten enthaltend
0,25 mg Digoxin gewonnen sind. Die vier Tabletten A, B, C und D waren vier Kapseln der gleichen handelsüblichen
Tablette und die Tabletten E, Fund G waren einzelne Exemplare anderer handelsüblicher Tabletten.
Gelöster Digoxin-Gehalt in %
Zeit Kapseln Tabletten
(Minuten) ABC ABCDEFG
5 86 25 _______ 45
10 12 14 68 _______
15 31 40 100 19 29 29 76 - - 69
30 91 95 - 28 35 29 80 251 30 79 ,.„
45 _93_ _____ __50
60 - - - 37 45 53 96 - - 100 120 - - - ______ 103 240 - 93 - _______
Es ist ein Vergleich der Wirkstofffreisetzung von Digoxin aus Intensain 150 Lanicor 1/4 Kapseln und Digoxin
1/4 mg Kapseln mit flüssiger Füllung vorgenommen worden.
Die geprüften Präparate waren:
Die geprüften Präparate waren:
1. Intensain 150 Lanicor 1/4 Kapseln, Charge Nr. 94 345/02 mit 0,25 mg Digoxin, 60
2. Digoxin-Kapseln mit flüssiger Füllung, erfindungsgemäß, Charge Nr. V 14 356 mit 0,25 mg Digoxin.
Die Prüfmethode war analog dem dissolution test für Digoxin Tabletten, USP XX S. 243, wobei der gelöste
Digoingehalt zusätzlich nach 5, 10, 15 und 30 Minuten bestimmt wurde. Die Ergebnisse in der nachfolgenden
Tabelle sind Mittelwerte aus jeweils drei Untersuchungen. 65
In der Tabelle ist die Digoxinfreisetzung in Prozent angegeben.
Zeit Intensain 150 Dlgoxin Kaps, mit
(Minuten) Lanicor 1/4 flossiger Füllung
| 5 | 7,8 | 59,2 |
| 10 | 9,6 | 97,4 |
| 15 | 19,4 | 973 |
| 30 | 57,1 | 102,2 |
| 60 | 96,1 | 100,7 |
Claims (2)
1. Herzstärkende Dosierungseinheit bei der eine Gelatinekapsel ein Herz-Glycosid enthält, dadurch
gekennzeichnet, daß Digoxin oder Digitoxin in flüssiger Form in einer Weichgelatinekapsel vorliegt,
wobei eine Wasser-Äthanol-Mischung in einem Gewichtsverhältnis zu Digoxin oder Digitoxin von mindestens
80 :1, flüssiges Polyäthylen-Glycol, das 80 bis 95 Gew.-% des herzstärkenden Präparates ausmacht, und
Propylen-Glycol und/oder Glyzerin in der Kapsel enthalten sind.
2. Dosierungseinheitnach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser weniger als 25 Gew.-%
der gesamten Wasser-Äthanol-Mischung bildet.
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