DE1467961A1

DE1467961A1 - Medikamententraegerstoffe mit Freigabeverzoegerung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1467961A1
Application number: DE19611467961
Authority: DE
Inventors: Mark Shepard
Original assignee: Key Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Key Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1960-10-20
Filing date: 1961-10-17
Publication date: 1970-04-16
Also published as: GB935602A; CH423100A; NL270408A; BE659324A; NL122039C; US3080294A

Description

KEY HIARIiACfcUIIUALS IMG., 300 Ilortheast 59th Street, iaiami Florida, United States of America

Hedikaraententragerbtoffe mit 3?reigabeverzögerung und Verf,

zu_ilirer_#_Her stellung

Gegenstand der Erfindung aind liedikamententrägerstof f e, die mit Tiberzut.smassen zur regelbaren l'reigaoe von Medikamenten versehen aind, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung eine neue und wirksame überaUt smasse zur Verwendung in medizinischen Tragerstoffen bzw. zur Herstellung von pharmazeutischen Vehikeln mit geeigneten Dosierungen in i'orm von Tabletten, Kapseln oder Kügelchen.

Mehrfach überzogene Tabletten zur regelbaren Freisetzung von Medikamenten und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits aus der USA-Patentschrift 2 853 4-20 bekannt. Die in dieser Patentschrift beschriebene Tablette besteht aus einem Innenkern oder einem KUgelchenkern aus gepresstem Zucker oder Getreidestärke, auf dem bzw· auf das eine Vielzahl medizinische Imprägnierschichten in einer Heine von nacheinander folgenden Überzugsstufen aufgebracht sind. Beim Aufbringen von etwa zwölf Medizin enthaltenden Schichten, wobei das Gewicht des Kernes um etwa 0,75 $> zunimmt, wird der Kern, oder das Kügelchen schließlich mit 25 bis 250 Überzügen aus einem Material versehen, das die Freigabe oder Preisetzung verzögert, wobei die Dicke der Überzüge so bemeseen ist, daß ein Erhaltungafaktor von nahezu einer Stunde für je 25 Überzugsschichten erreicht wird. Dadurch wird das Gewicht der Tabletten um weitere 1,5 % erhöht. Danach wird ein Zehntel der überzogenen Kügelchen entfernt und die zurückbleibenden neun Zehntel mit

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anderen 25 Überzugsschichten versehen, wobei man ein Produkt mit einem Erhaltungsfaktor von zwei Stunden erhält. Hach Wunsch kann ein Neuntel der zuletzt genannten Menge abgetrennt und die zurückbleibenden acht Neuntel wiederum mit 25 Schichten zur Erzielung eines Erhaltungsfaktors von drei Stunden ubw. versehen werden. Auf diese Weise kann eine mit 250 Schichten überzogene Tablette aufgebaut werden mit einer Erhaltungswirkung von etwa zehn Stunden. Das Ziel bestand darin, eine Tablette herzustellen, welche die Wirkung uia eine Dauer von mehreren Stunden hinausschiebt oder verzögert, während dieser die Tablette durch den Körper in die Darme gelangt und dann dort die Freisetzung des Medikaments wahrend eines Zeitabschnitts von mehreren Stunden im Inteatinaltrakt bewirkt wird.

Um die Imprägnierung des Kernes mit den, Medikament und die Anwendung der aufeinander folgenden Jberzu^sschichten zu erreichen, benutzt das Verfahren des vorgenannten Patents eine überzugsmasse aus einer Lösung eines Celluloseäthers oder -esters in 85#-i,Lem. Alkohol oder in Chloroform, wie z. B. 15 i» liethylcellulose, Athylcellulose oder Oelluloeeacetat-Phthalat. Es werden etwa 10 "_tO Bienenwachs und Ricinusöl zur Förderung der Plastizität und Elastizität des erhaltenden Überzugs zugesetzt. Zweckmäßig wird das Überziehen in einer rotierenden Pfanne durchgeführt und eine Schicht von feinem 'ialkuni auf jede Charge aufgebracht, während der Überzug noch weich ist. Zweckmäßig ist der Überzug im wesentlichen neutral. Eine genügende Anzahl von überzügen wird so vorgesehen, um eine vorbestimrute Verzögerungs- oder Erhaltungswirkung zu gewährleisten, selbst ..enn einzelne Überzüge unvollständig oder nicht gleichmäßig sind. Die Überzüge nehmen allmählich an Dicke ab je weiter sie vom Kern entfernt liegen im Verhältnis zu ihrer Entfernung vom Mittelpunkt, was im allgemeinen nicht mehr als etwa 1 i» von dieser Entfernung ausmacht.

Es ist auch bekannt, einen inneren Jbrrzug von Celluloseace-fcat-Phthalat und einen äußeren Überzug aus Bienenwachs alt kombinierten überzug auf einer Tablette anzuwenden für eine

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erBt Im Dans lösliche Uberzu₆sraasee, die ira Inteetinaltrakt lOBliah ist und nicht in den UagenflüBtiigkeiten. Uu^ekehrt kann das wache als innerer Überzug dienen und das Cellulose- j acetat-Phthalat ale äußerer Überzug. In beiden Fallen bewirkt ^! die Kombination die Verhinderung des Angriffe auf das lledikament im Ma^en. Wenn jedoch der überzug durchdrungen ist, tritt eine gesamte Freigabe des Medikaments ein. Diese überzüge wurden in uekunnten Verfahren in einer Ilenge von etwa 8 Gew.-Ji in Bezug auf die Tablette angewandt·

Sie ürfahrung hat gezeigt, daß in mehrfach überzogenen Tabletten der beschriebenen Art ein Freigabeverzögerun^sfaktor ; bezogen auf die Anzahl von Uberzugsechichten an sich nicht immer euverläesig ist· Darübeyfiinaus ißt die Celluloseacetat- ! Phthalat - Bienenwache-Kombination, wie sie alo überzug z.Z. \ benutzt wird, in mehrfaoh überzogenen Tabletten untauglich, · I da eine außerordentlich große Anzahl Überzüge erforderlich ! ist, mit den sich ergebenden Kosten und darüber hinaus ist die Herstellung der Tabletten '"" andlich.

£a ist auch bekannt, Puder oder Pulver mit Preigabevereögerung herzustellen durch Anwendung eines Überzugs aus fettigem Material uuf ein gepulvertes Medikament, wie z. B. einem >;. fettalkohol, ein Glycerid oüer Bienenwachs in einer llenge | zwischen 25 bis 85 Gew.-# des Puders, wobei das fettige llate- j rial eich in Lösunt eines orcanischen Löeun^emittels, wie Alkohol oder Chloroiorn befindet. Es kanr. auch ein zweiter übersug desselben Uateriale bzw. derselben Uaterialien aufgebracht werden.

Gemäii der vorliegenden Erfindung wurde nun {.;efunaen, daß bei BorjTicilti er Au sw aiii der 3eBtanäteile für die Überzugs- I uassen und axirci: Loiabination dieser bestandteile in einer besondere zweckrki.oi_t anwendbaren Llasse der Schwerpunkt bei dea j Überziehen vert-ci.cbei: «erden kann von cer Anzahl der Uberzü- | J t^e »aeh einer aev.ici.xsprozentzunaime des zu überziehenden

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gers. Des weiteren kann gemäß der Erfindung die Geschwindigkeit der ί-tündlichen Freigabe durch eine solche Gewichtszunalime vorausbe ε tini.it werden und nicht durch eine Vielzahl von oberi:i-.gen, wodurch eine neue Konsipierung in dieses Gebiet getragen wird.ljiese neue Auffaabung macht es möglich, nicht nur Tragerstoffe mit einem einzigen aktiven ]iestandteil ouer Ledikaaent herzustellen, sondern auch irägei-.-toffe, aie zwei und mehr Medikamente enthalten und auch eclche mit verschiedenen Y/irkungen, die unverträglich oder unvereinbar miteinander sind. Die Erfindung gestattet die Freisetzung von vorbestimmten Mengen an Medikamenten aus überzogenen Körnern, aie entweder mit einem ein einziges Ledikanent enthaltenden Überzug versehen sind, der aen Innenkern oder das Kügelchen umgibt, oder mit zusätzlichen I.edikamente enthaltenden Überzugsechichten mit aufeinander folgender Freigabe der Ledikamente, welche summierend in der Wirkung, mitwirkend oder entgegengesetzt wirkend sind, nach einer Zeit ihre wirkung verlieren können und ohne Gefahr hinbichtlich ihrer Wechselwirkung oder Verminderung ihrer Aktivität im bestem aes Patienten sina.

Bei der Herstellung von Trägermaseen wird als Innenkern, Kügelchen oder Körnchen eine ! Ilc'i ;ing von rohrzucker und Getroilest^rke oder heizen-, Kartoffel- ouer lieisbtärke verwendet. Die Hiechung wird fein genahlen ~χηά in gekannter ,Veite zu nahezu runaen Körnchen in einer rotierenden l-fanne verarbeitet, se ciai: tich Körnchen oder Ausgar^gsküä elcher, mit einer Korn;_röie ;:wi..chen etwa 1,7 bis C,9 mm (10 - kO mesh) bilden. Kleine Kügelchen des aktiven lledikanients können auch ale Innenkern gebildet werden. Auf diese »eise kann eine oestimmte Menge dee Kedikaiaents durch Besprühen mit einer gesättigten Eohrzukkerlösung oder mit einer Losung von Cellulobeaeetat-Phthalat oder mit einer Lösung einer pharmazeutiecLen Glasur ouer mit pflanzlichem Gumni überzogen werden und aam. in einer rotierenden pfaruie unter -Trocknen mit einem «troc kalter Luft um-

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gewalzt werden, worauf die Lasse in einem Maschensieb von 1,7 bis 0,9 mm (10 bis ÜO mean) geeiebt wird.

Die Kugelchenkerne werden in eine rotierende Pfanne gebracht und der Behandlung mit der Lösung eines Klebmittels in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel unterworfen, dessen Menge so groß ist, daß die Oberfläche eines jeden Kügelchens bedeckt wird. Zu diesem Zweck kann jedes bekannte und bisher angewandte Klebmittel verwendet werden, wie z. B. Celluloseacetat-Phthalat oder Schellack. Als flüchtiges Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, das schnell verdampft, ohne toxische Rückstände zu hinterlassen, wie z. B. Alkohol, .nther, Aceton oder Chloroform. Wenn die Oberfläche der Kügelchen infolge Verdampfung des Lösungsmittels klebrig wird, wird eine bestimmte Menge eines aktiven Bestandteils oder Medikaments in Porm eines feinen Pulvers in einer solchen Menge zugesetzt, die gerade zum Überziehen und Anhaften an den Kügelchenoberflachen ausreicht. Dieses Verfahren wird fortgesetzt, bis die erforderliche Dosis des Medikaments gleichmäßig auf die Oberfläche jedes Kügelchens aufgebracht ist. Jede Art von Medikamenten kann auf diese Weise aufgebracht werden einschließlich z. B· syinpathikomimetische Agentien, wie z. B. Amphetamin oder Isoproterenol (Isoprop^l-Arterenol), Antibiotika, Vitamine, Mineralien, Drogen, Herzmittel, Barbiturate u.a. Das Gesamtgewicht des zur Verwendung kommenden Medikaments kann sich dem Gesamtgewicht des zu überziehenden Kügelchens nähern, üo kann bei Anwendung eines einzigen kedikamenta eine solche Lenge verwendet werden-, die etwa dem Gewicht des Kügelchens gleich ist. Bei Anwendung mehrerer iirofjen kann das Gesaiitgev/icht der Drogen sich dem Gesamtgewicht der Kügelchen annähern. Dae Überzugsverfahren wird mit Hilfe Gekannter Ausrüstungen durchgeführt, wie z. B. mit einer rotierenden Überzugspfanne mit einem Durchmesser von 91,5 cm (36 Zoll), die sich z. B. mit einer Geschwindigkeit von etwa 30 Umdrehungen pro Minute dreht. Die Pfanne ist mit Hilfemitteln zur Anwendung eines Stromes heißer oder kalter Luft in ihrem Inneren versehen. In demjenigen Falle, in dem der Kügel-

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chenkern aue .einein Medikament bestent, können einige eier vorgenannten Verfahrene atm* en in ^;.<egfall kor-uen.

Ein Kügelchen, das wie vorbeschrieben hergestellt wurde una keine zusätzliche uberzugSBchicht enthalt, v/ird bei oralex* Anwendung eine unmittelbare ü'reigaue aes Iledikair.ents im Ilagen des Patienten zur Folge haben, ilach '„'uniicli kann jedoch ein im Darm leslicher Überzug, wie :j. 3. aus einer Losung von Celluloseacetat-Phthalat in Chloroform angewendet werden nur Herstellung eines Lchutzglasur-überzugs auf dem Kügelchen, der aurch Magensäfte nicht angreifbar ist, sich aber .in aen alkalischen Inteetinalflüssigkeiten lü~t und dau Medikament im Intestinaltrakt freigibt. 'wenn tie (jelluloseacetat-Phthalatlcsung auf das mit i..ediköi.,ent imprägnierte Kü&elchen in einer Kenf?e von nahezu 1,15 1 &uf 22,68 kg KU-gelchenmasse ( 2 pinten auf 50 Pfund) angewendet wird, trhi,It man einen Überzug, der der rfirkung aer kagensafte für nahezu eine fctunde wiüersteht, wodurch f.enUvena Zeit für einen durchschnittlichen Durchgang aeb '^r^erstoffes in den Inueetinaltrakt erhalten wird.

Es i&t häufig in der tledizin notv/endi(_, uie i'x-ei^abe von Iirogen für eine beträchtlich längere Zeit als eine Ltunde durch die vorgenannte Art von 'frägerstoffen zu bewirken. In einem solchen Fall bestent das Problem aarin, ein Küi.elchen mit eine it üb-.risug aus mehreren üoerzugssehicLten eines verzögernd wirkenden Laterials in einer solchen Kenge zu versehen, die ausreicht, iua aie Freisetzung des Ledikatients in aen Intestinalflüssigkeiten für Zeitabschnitte von zwei bis zehn stunden oder mehr hinauszuschieben. Darüber hinaus ist es' oft wünschenswert, da£ größere Dosen mit geringerer Geschwindigkeit freigesetzt werden, während zur gleichen Zeit die i'reigabegescnwinaigkeit gesteuert werden soll, so dai; nicht mehr als ein genau vorbestimmter Teil der Dosis in einer bestimmten Anzahl Stunden freigesetzt v<ird. Es kann auch wünt-chenswert sein, Hilfsmittel vorzusehen, durch die zwei oder mehr Drogen nach-

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einander folgend in solchen Zeitabaclmitten freigesetzt werden, daß sie sich gegenseitig in ihrer therapeutiscnen ..irkung nicht beeinflussen. Die nacheinander folgende Freisetzung der Drogen kann ao erfolgen, dat die sweite die zuerst freigesetzte Droge entweder unschädlich macht oder ergänzt, wie z. B. bei einem Gefäbserweiterer und einem Gel'asaverengerer oder einen Schlafmittel und einen Anregungsuittel.

Diese Merkmale werden mit Hilfe der neuen Uuhüllun_tsmasse und der Anwendung derselben gemäf: der Erfindung erreicht.

Gemu~ der vorliegenden Erfindung wird eine neue Urahull\in, sir.asbe he-rj eateilt, die im wesentlichen aurch uie L.ugensuf te unangreifbar ist und die die wirkung der IntestinalflüLdigkeiten verzögert. Die Masse ist auf diese neise ir. Lan« leslie)., aient aber infolge eines geringen Acidituts_Lrades ::ur Neutralieierung der alkalischen Intestinalflüst-i^keit unö so zur Verzögerung: ihrer Wirkung auf den Überzug, darüber hinaus verleihen die bestandteile der tjber^u^smaese aera überzug einen bchmelziiunkt, der höher liegt als die Körperteil eratur von 36,7° G (98° y), wobei dee weiterer, eine verzögernde oder hinausschiebende Yfirkung hinsichtlich der ί,ΐπ..irkung aer Intetitinalflassigkeit gewahrleistet ist.

ts wurde gefunden, daß die Anwendung der neuen Uber^u^smasse auf den Innenkern dee Kügelchens so reguliert werden kann, daß eine Gesaatgewichtszunahxae des Kügelchens eintritt, die in einer Yerzbgerungswirkung in benug auf die uirkung der Intestinalflübsigkeit von nahezu einer stunde resultiert. Der wirkliche aev>ici:ts£uwachs, der den Ku. eichen veriieher. ·.·.·;rd, wird bei-tiui.it uurch aie üekannte Absorptionsgesc:.■..indi-L-ieit aes freisu£tt^e:iden kedikaaents im Intestinaltrakt. bc lie^t iia Falle eine β l^.ii^sau. absorbierten Materials der Gev»ic:.xssuwache einet» oeetinnteii 'Überzuges in uer C-rc-enordnuHi- von etwa f τ». Iia xalle eines schnell zn absorbierenden ilateriale liegt aie Gewici.tscunaxiue in tier Grö^enordnun_L- von etvir 1C ,>. Ls wurde jc-dcci. zur ^.rrieluiu eines Vercc^erun. LfaktciL vor.

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einer Stunde gefunden, daß eine durchschnittliche Gewichtszunahme von etwa 7 bis 8 Jt, oder nahezu 7,5 #, im allgemeinen zweckmäßig ist. Eine jede solche Gewichtszunahme des Kügelchens von 7,5 )'* ergibt eine zusätzliche btunde der Verzögerung im Intestinaltrakt, so daß bei Anwendung einer Reihe von Überzügen, von denen jeder 7,5 Gew.-5>> ausmacht, eine Verzögerung von zwei bis zehn oder mehr Ltunden leicht erreicht werden kann, uenn eine einzelne liroge auf den Kugel ehe nkern angewandt wird, wird die'gesamte Llenge nach einer vorbestimmten Zeit von etwa vier Stunden freigesetzt. Y/enn uie "jjrogenbchici.ten in zwei oder mehr Teile geteilt werden, so kann ein Teil in einer btunde freigesetzt v.erden und der Rest z.B. nach jedem beliebigen gewünschten Zeitraum. Dasselbe ist der Pail, ^enn zwei oder mehr, verschiedene !»rogen in einem einzigen I'r&.^er verwendet werden.

Die neue Lberzugsn.asee _oenai: aer i.rf ίηάυη<_, die nur langsau durch die Inteatinalflüssigkeiten angegriffen wird, enthalt eine kiLChung von nicht v;eni er ale etv/u 95 Gew.->J eines Gl^ceride und geringe Lengen wenigstens eines !'ettalkohols und von 3ienenwachs. Auf diese .,'eise c;p.cht cai; Gl^ cerid im allgemeinen etwa zwischen 95 - 99 Gew.-^ aer Lischung aus, der Fettalkohol :wi .^cchen etwa 0,1 - 0,3 /» und das Bienenwachs zwischen et\*a 0,01 und C,05 >^:J. Die enterr^ejenaen Beetandteile v.er<?en in einem geeigneten f 1*1.el. ti; en organischen Lc ^ungsi.iittel gelost und auf einer Tc-ruveratur gehalten, aie ausreicht, uri die Bestandteile in Lesung zu halten.

Als Glycerid kanr. jeder Gl;'cerylester einer I'cttsaure oder einer h_v. arierten aliphatischen baiiie , -vie :;. 3. Gl^ eerylisonostearat, Glycerylaistearat oder Gl^ctr^!ester von hydrierten P.izinusöl verwendet v^erden, v/obei Gl., cex\ l\icr.0Ltearat an zvieekueifiigsten ist. Als l'etxalkol.ol i'ir^et irgendein langkettiger Alkohol, v«ie z. 3. Get^l-, L„ r>it;t„. 1- cder btearylalkoiicl Verv.endung. Das Bienenv/aci.o -jesitut einen sehr hohen Heinheitsgrad, wie z. B. weiotes _ceoleiciites Bienenwachs.

Ler Anteil aieser Isestar.dteile v/ird auf die Absorptioneaes Lledikanents unc a¹^ des Undgewicht der

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Trt^erinasse abgestijaj.it. Auf diese '»Yeise besteht, wenn das ündgewicht des Trägers zwischen 300 und 60ü mg liegt, eine vorteilhafte Überzugsmasse geinaü der Erfindung aua folgenden Bestandteilen:

Bestandteile Gewicht pro Tfräger

Glycerylmonostearat 45 - 55 Cetylalkohol 0,25 - 0,75 mg

Myristylalkohol 0,25 - 0,75 mg

gebleichtes weißes Bienenwachs 0,oo5 - 0,24 mg

Wenn jedoch ein langsam zu absorbierendes Medikament verwendet wird, führt die nachfolgend aufgeführte Überzugsmasse zu befriedigenden Ergebnissen.

Bestandteile Gewicht pro Trager

Glycerolester von hydriertem Rizinusöl 65 - 70 mg

Cetvlalkohol 0,25 - 0,75 mg

Liyrist^'lalkohol 0,1 - 0,5 mg

gebleichtes weißes Bienenwachs 0,15 - 0,25 mg

Diese Bestandteile werden in Chloroform gelöst und die Lösung auf 65 - 67⁰C gehalten, um die Bestandteile in Lösung zu halten.

Die vorgenannte tiberzugsmasse wird auf die mit Drogen überzogenen Kügelchen gemäß einem Verfahren aufgebracht, wobei gleiche Teile von nacheinander überzogenen Kügelchen beiseite gestellt werden, wie es in diesem Fachgebiet üblich ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung; es sollen aber weder die Erfindung noch der Umfang der Ansprüche auf die

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hier genannten Einzelheiten beschränkt uein.

Beispiele

1· Eine Tablette mit 250 000 Penicillineinheiten (z.B. in Form von Benzjlpenicillinnatriiun) wird durch Behandlung einer abgewogenen I.ienge von Aud^an_oSi:ü_oelchen mit einer Klebstofflöüun_c der Zu

Celluloaeacetat-Phthalat 1,0 Pfund Aceton 1,0 Gallone

hergestellt unu die Imprägnierung aieser Kügelchen rait Schichten des Penicillinnedikaments bis zu einer vorbestimmten Lenge des Lledikaments auf jeder K^1-^elchenoberflache vorgenommen.

Auf diese ..eise werden 99 Pfund Eü._,elchen Kit 99 Pfund Penicillin unter Verv-enaun^ von L· Gallonen aer ooen^enanncen Klebstofflösung mit 2 Pfuna Feststoffen kombiniert, v<cüurch ein Gesamtgewicht von behandelten und überzogenen LJ.^,eichen von kOC Pfurd erhalten wird. Das Aceton verdampft und IuLt das Celluloseacetat-Phthalat auf den Kü^elchenooerflachen zurück. Ein ein Zehntel Gewichtsanteil (ITr. 1) der medizinisch üehanaelten Charge wird entfernt und Ddseite gestellt, während aie zurückbleibenden Kü£.elchen einer zusätzlichen .Behandlung unterworfen werden. Ein anderer Anteil (ITr. 2), ein ITeuntel des Gewichts des bestes der medizinisch behandelten Kügelchen, wird ebenfalls entfernt und beiseite ^eotellt. jjer zurückDleibende Anteil der medizinisch Dehandelten Kügelchen wird weiter mit einer Lösung von wachsartiger Beschaffenheit wie vorbesci rieben behandelt, bis das Gericht uia 7,5 >■> zugenomjnen hat. Nach Beendigung wird ein ,. j vtel Anteil (Kr. j) der medizinisch behandelten wachsartig überzogenen Kügelchen entfernt unü beiseite gestellt, v/eitere Verfahrenastufen xait

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der wacheartigen überzugslcsung werden durchseiührt und jeweile auf den Reat der Charge angewandt, bis jede um 7,5 Gew.-j» zunicunt. Die verwendete Wachslbcung hatte folgende Zusammensetzung*

Glycerylnonostearat 900 g

Cetylalkohol 25 g

Kyrietylalkohol 25 g

gebleichtes weißes Bienenwachs 10 g Chloroform 1 Gallone.

Die wachsartigen Bestandteile werden in Chloroform gelost und auf einer Temperatur zwischen 65 und 67⁰C gehalten, enn das Ledikament eine langsame Abeorptionsgeschwinaickeit besitzt, kann eine Vachslösung folgender Zueanuueneetsunc verwendet werdeni

Grlycerolester von hydriertem

ι Rizinusöl 900 c Cetylalkohol 25 c

Myristylalkohol 25 g

gebleichtes weites Bienenwachs 10 t* Chloroform 1 Gallone

I Die Anteile von ^abgewogenen kennen, r.cialich ein Siebentel,

ein Sechstel, ein Fünftel, ein Viertel, ein Drittel, eine H^If-, te und der Rest werden necl: Fertigstellung, u.h. nach einer Gej wichto^uuulJLie von jeweils 7,5 5· iE Gegents^tz z'm:. vorher entfeir.- _t ten Anteil,

Die Äiuei:iar..at.riolbe der Stufen iet in aer :.acl.

Tabelle I aufgeführts

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TABELLi;

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Schema für die Behandlung von Küge1che η

Auteil Auegangegewicht Zusatz von Überzugsmassen Gewicht Aue der Pfanne entfernte Nr. jeder Verfahrene- jfc Gewicht Gewicht in nach dem Kü^elchen

stufe in Pfund Zunahme Pfund überziehen Anteil Gewicht in Pfund

1	200.0
,:	180.0
J	160.0
4	150.50
5.	138.6750
6	124.2297
7	106.8375
8	86.1377
0	61.7320
10	33.1809

7,5* 7,5* 7,5;° 7,5·.; 7,5;-

	200.0	1/10	20.0
	180.0	1/9	*20.0
12.0	172.0	1/8	*21.50
11.2875	161.7875	1/7	♦23.1125
10.4006	149.0756	1/6	♦24.8459
9.3172	133.5469	1/5	♦26.7094
8.0128	114.850;·	1/4	♦28.7126
6.4603	92.5950	1/3	♦30.8660
4.6299	66.3619	■1/2	♦3^.1810
2.4886	35.6695	alle	«35.6695
		pesamt	264.5969

Gewicht des Anteils in der Pfanne in Pfund

180.0

160.0

150.50

138.6750

124.2297

106,8375

86.1377

61.7320

3^.1809

♦ Anteile 2 - 10, die nach uer Mischung weiterbehandelt werden. üae Gewicht der Anteile 2-10 beträgt 244.5969-

Aus der Tabelle I ist zu ersehen, daß man mit 200 Pfund anfängt, ein Zehntel und ein Neuntel Anteil, von denen jeder 20 Pfund wiegt, wegnimmt, und 160 Pfund medizinisch behandelte Kugeleben zurücklaßt, die Eiit der Wachslösung behandelt werden. Mach Beendigung dieser Behandlung werden die gesauten 160 Pfund der Teile 3-10 einschließlich um nahezu 64 Pfund an Gewicht zugenommen haben, wodurch ein Gesamtgewicht von nahezu 224 Pfund erreicht wird. Der Anteil 2 wird nun zugesetzt und die vereinigten Anteile 2-10 werden mit einer Gallone Celluloseacetat-Phthalatlösung behandelt, wodurch ein Gesamtgewicht von 224 Pfund plus 20 Pfund des Anteiles 2 plus 1 Pfund Celluloseacetat-Phthalat enthalten in der einen Gallone der Lösung, oder ein Gesamtgewicht von 245 Pfund erhalten wird.Der zuerst entfernte Anteil'von 20 Pfund, der nicht weiterbehandelt worden ist, wird nun zugesetzt, wodurch eine Gesamtmenge von 265 Pfund an fertigen Kügelchen erhalten wird, die als solche verwendet werden kann oder weiter je nach V/unsch umgewandelt wird in Tabletten oder Kapseln. Auf diese Weise werden ^emäß dem Verfahren die Anteile 2-10 mit Celluloeeacetat-Phthalatlösung erst nach der vollständigen Anwendung der V/achslösung auf die Anteile 3-10 weiterbehandelt. Die für die Anwendung der Endumhüllungen auf die Anteile 2-10 verwendete Lienge von Celluloseacetat—Phthalatlösung beträgt 1 Gallone, wodurch nur 1 Pfund dem Gesamtgewicht an behandelten Kügelchen zugesetzt wird. Zur Unwandlung in Tabletten werden bestimmte Anteile oder alle Anteile mit geeigneten Mengen Füllstoff, Bindemittel und Schmiermitteln zusammengemischt und in Tablettenform gepreßt·

liach den Einnehmen zerfällt die Tablette und gibt die eingeschlossenen Kügelchen frei. Die Kügelchen des Anteils Nr. 1 geben das Penicillin unmittelbar nach den Einnehmen frei. Die Kügelchen der Anteile iir. 2-10 innerhalb der Tablette gehen durch den Magen (in Berührung mit dem Magenmedium) ohne irgendeine bemerkenswerte Veränderung, bis sie in den Inteatinaltrakt eintreten, worauf die Kügelchen aus den Anteilen Nr. 2-10 ihre Oberflächenüberzug (Celluloseacetat-Phthalat und Aceton) auflösen und ihren wachsartigen Überzug freigeben.

Die Kügelchen aus dem Anteil Nr. 2 setzen dae Penicillin zur

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Absorption frei und haben keine wachsartige ',/iderstandaschicht gegen das Alkali (Intestinalmediun), wie es die Kügelchen Hr. 3-10 Laben. Wahrend der weiteren Stufen dee Verdauungsprozeases setzen die Kügelchen des Anteile Nr. 3 dae Penicillin zur Absorption innerhalb der nächsten Stunae i'rei und in jeder folgenden stunde des Verdauungsprozesses wird je eine wachsartige Überzugsmasse aufgelöst, wobei das ^nicillin freigesetzt wird gemäß der bestirnten Menge an wachsartigeu Material, das jedes einzelne Kügelchen umhüllt.

2» Unter Verwendung des Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, «/erden zwei Ledikanente in eine Kügelchenstruktur eingearbeitet, kedikamente, aie gewöhnlich er.tgegengeeetztwirkend sind, werden dazu verwendet und ganz allgeuein in ein Vehikel, sei es eine tablette, eine Kapsel oder t ein Kügelchen einverleibt.

Nach den Überziehen des Ausgangskügelchens mit einem kauent, wie z. 3. l/extroamphetaminsulfat, werden die mit Ledizin versetzten Ku^ el ehe η nit den waclisarti^en L ber/Au_£lc sunken zur Erhaltung der Aktivität nach deu iim.eiiien für eine voroestiuiite Zeit oe.-.uudelt. Jede stündliche i'i-ei^abe ,ilrd durcl-i jeden 7,5 >>i£.en Oewichtszuwachs der wacLearti^en Joer:ü_e auf cen Kügelchen oev.irkt.

Für den Fall eines AchtEtunden-^rhaltun^bi'aktors ergibt uie Menge an wacLscrtigen überzügen eine Gewichtbzunahiit vor. CC /o. Im Falle eines Vierstunden-jjrhaltung&faktors zeirt die i.er^e an angewendeten ,,achsüberz^gen einen Oevvichts-.uv/uchs von J50 -,* in bezug auf die ursprünglich i^it Medizin behandelten Kügelchen.

Zur Erreichung eines Intestinalzeitfaktors werden mehrere tberzüge von G.A.P.-Aceton (Celluloseacetat-l-hthalat-Aceton)-Lösung auf die wachsbedeckten Kügelchen angewandt und das zweite Ledikaaent wird auf die Kügelchenoberf" ehe aufgebracht (Phenobarbital oder ein andersartiges Sedativiai). Uie Kügelchen werden

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getrocknet, bevor sie in das entsprechende Ve! i3'3l eingebracht werden·

Nach dem Einnehnen, eel es einer Tablette, einer Kai sei oder einen Kugeichene, wird das letztgenannte Medikament unmittelbar freigesetzt (Hienobarbital oder ein andersartiges Uedativun) und wenn die Kllrelchen wit ihren C.A.P.-Aceton-^bersug in den laugen gelangen, tritt keine benerkenovverte Veränderung ein, bis die Kugelchen den Intestinultrakt erreiclien.

Die O.A.P.-Aceton-Unhüllunc lotst sich auf, v<enn sie nit den IntestirutlflUasigkeiten (Alkali) in Berührung koi~i.it und gibt ihre wachsartige Umhüllung frei, die sich ^emüL^J den Stundenfaktor auflest, der durch jede 7_t5 ^-üerie eines wichs Ubereugs erhöht wird.

ein beetiuuter Zeitabschnitt vorüber rcr^an^en ibt, geben die Ktlgelchen das nächste Medikanent (DextroaaipLetuminsulfat) frei und ea tritt die entsprechende therapeutische Aktivität ein, die der Aktivität, hervorgerufen durch das erste frei gesetzte Lledikaaent, entgegengesetzt wirkt·

Daβ Verfahren kann umgekehrt und der Zeitabschnitt bezüglich der entgegengesetzt wirkenden Aktivität kann durch die Anzahl der Serien von wachsartigen Unhillungen bei der Kü^elchenbehandlung gesteuert werden·

3· Kedikajoente, wie z. B. Salicylate, Eisenverbindungen, Zoxazolamin und Phenylbutazin, die dazu neigen, in Hagen Unbehagen zu erzeugen, und die, um therapeutische Lrfolge zu erzielen, sehr oft alle vitr Stunden eingenommen werden Missen, fallen ebenfalls in den Bereich der Erfindung.

Das Medikauent wird auf den Kern des KUgelchens aufgetragen oder der Kugelchenkern kann selbst aus dem Medikanent bestehen

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und wird dann mit einer berie von Umhüllungen von wacheartit,er Beschaffenheit für eine vierstündige Dauer Dehandelt. Es kann auch eine andere Iledikamentendosis in dieser Verfalirensßtufe auf die mit Iledikamenten vertehenen und mit Wachs beliandelten Kügelchen aufgebracht werden und es kann auch eine andere fcerie von wachsartigen Umhüllungen aufgebracht werden, um eine nocltiialige vierstündige Verzögerung 3U erreichen·

Dieses Kügelciien gibt das aktive Iledikauent in vierstündigen Zeitintervallen ab. Ls wird noch eine v/eitere Serie von wachearti_t.en Umhüllungen auf die Kügelchenoberfluche zur Erhaltung der Aktivität für einen vieiteren "Zeitabschnitt von vier Jtunden in den Dornen aufgebracht. Die letzte Dosis dee Iiedikaaiente wird auf die w^cheartige Umhüllung aufgebracht und das Lügelchen mit C.A.P.-Aceton-Loeung umhüllt. Die Kügelchen werden dann getrock~ net unu in entsprechende Trageruaesen (Tabletten, Kapseln oder Kugeln) eingebracht·

Nach dem Einnehmen gibt das Vehikel die Kügelchen frei. Die Kügelchen gehen durch den Lagen ohne irgenaeine bemerkenswerte Veränderung und treten dann in den Intestinaltrakt ein.

Ir. Intestinalbereich v/ird die C.A.l.-Aceton-Umhdllung aufge-

lctt und eine Iledikaiaentendosia zur Absorption freigegeben, wo-

^] bei eich die iäerie der ^u. eren wacheartigen Uiuhullungen langsam auflöst und aie zv<eite Schicht oder iledikauentendosie zur Absorption für den vier btunden währenden Zeitabschnitt freigibt»

Die Intestinalaktivität lest dann langsam die inneren Schichten des wachsartif en IJaterials und verzögert die Preigsbe der in:.ersten bchicht dee Medikaments oder den daß lledikament entj.altenaen Kern telbet für aen n&cheten Vierbtundenc.b8C:.nitt. «enr. aie verzögernd wirkenden wachsartigen Umhüllungen gelöst sind, ist das Ledikauent zur Absorption veriügbar.

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Dieses Beispiel erläutert den Umfang der Erfindung dadurch, daß es zeigt, daß federn einzelnen Kügelchen drei unterschiedliche Medikamentendosen einverleibt werden können, üind die Medikamente mit der Magenaktivität unverträglich, so kann durch Anwendung der Erfindung das Unbehagen für den Patienten dadurch ausgeschaltet werden, daß ihm das Einnehmen einer Tablette, einer Kapsel oder einer bestimmten Menge von Kügelchen ermöglicht ist, anstatt drei einzelne Dosen einzunehmen.

4· Unter Verwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 können auch größere Medikamentendosen den Tabletten, Kapseln oder Kugeln einverleibt werden.

Auch derjenige Pail, bei dem bestimmte Medikamentendosen oder -mengen nach jeder Stunde benötigt werden(Isopropylarterenolhydrochlorid - 5 mgm), wie es dieses Beispiel beschreibt, fällt in den bchutzbereioh der Erfindung.

Normalerweise werden Tabletten mit einer genauen Menge an Medikament durch den Patienten nach ärztlicher Verordnung und mit der anempfohlenen Dosierung eingenomuen.

Kügelchen mit größeren Dosen können gemäß der Erfindung hergestellt werden. Diese Kügelchen sind mit genügend hedikament überzogen, uu eine Tablette oder Kapsel oder eine bestimmte Menge von Hu^elchen bis zum Gesamtgewicht von 40 mgm an aktivem Medikament (Isopropylarterenolhydrochlorid) zu bilden.

Nach dem Einnehmen geben die ungeschützten, mit Medikament überzogenen Kügelchen, die ein Zehntel der Gesamtcharge der behandelten Kagelchen ausmachen, ihren Anteil an Medikament ( 4 mgm) üur Absorption innerhalb der ersten Stunde frei. Die restlichen neun Zehntel der Kügelchen (36 mgm) gehen durch den Magen unverändert hindurch infolge ihrer Schutzhülle gegen Magenflüseigkeit · (C.A.I.-Aceton-Umhüllung) und nach Eintritt in den Intestinaltrakt löut sich diese Umhüllung auf·

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Der ursprüngliche ein ITeuntel-Anteil der KUj eichen, der nicht mit den verzögernden wuchsarti,_en UiLhüllun^en behandelt worden ibt, ^ibt sein kedikai..ent ^ur Absorption (ein Neuntel von 36 ü£bi = 4 li£,ei) innerhalb aer zweiten stunde frei.

In der dritten Stunde nacii deu Einnehmen erwc^licht es der ursprüngliche ein AcLtel-Anteil aer Kü_c,elchen, lait einem Erhaltungsfaktor von nur einer Serie von 7,5 ;■■> 'wuchbarti^ en Überzügen weniger, seine Uiihüllurie, in cen Dornen aufzulösen und sein lyledikunent zur Aosorption (ein _Äcnlel von y<L £i£ii = 4 freizugeben.

Di« nächste stunde der Intestinalaktivitat tetzt den ein ! biebentel-An.eil in den btand, sein L:edika-;erit freizugeben (ein oiebentel von dB a&o. = 3 iuyr.) ·

Die nachbte stunde der Intectiiial^ktivitut eivö^licLt es ein Sechstel-Anteil der ui'sprunglicL oehanaelten Kü^elchen Hedikanent freizusetzen (ein Sechstel vcn 24 t-.gn = 4 ^-i«-·)·

. Die Intestinalciktivität ^eht weiter und jede stunde üieser Aktivität veranlaßt einen anderen Anteil der Kiuelci.en sein ^-- dikanent freizugeben· Die bechste Stunue i^iht ein i^ni'tel-Anteil (ein fünftel von ^O ~.-{y· - 4 sifc,¹¹) frei. Lie tie .ente Ltunae tetzt das kedikotier.t oes urB].run;;lich ein Viertel-Anteiles aer P'ü^el-

I - —

chen fx*ei (ein Viertel von 16 ι;.£ε: = 4 ifl£i'-)· ^i^e achte stunde setzt dc-s kedikauent des ein Irittel-Anteils aer ursxrür.^ Kü^elchen frei (ein Drittel von 12 ayn = 3 s-L¹¹)· l>i^e neunte Stunde setzt das L'edik£i..ent aes Laiben Anteils der ursprün^ Len^e der Charge zur Absorption frei (eine huli'te von 8 i.:£iu = 4 Jug») und die zehnte btunde setzt den Rest aer Kü£elci.en >(4 i-L¹¹ zur Absorption frei.

. Dem bchutzuiifang der Erfindung ent si rechend kennen auch \jc üseere HedikaiaentendoBen zu einer Einheit von KU₁.eichen zusaur.en-{^efüt,t werden, aus aenen Tabletten, K'araeln oder Kugeln von bestiiatiten Gewichtsaien^en hergestellt werden, uie in jeder Stunde nicht »ehr als die verordnete Dosis entsprechend der &ll_f,eiaein geübten Praxis freigeben.

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Claims

1·) tedikaBiententrti;,erbtoff »li.t freit.abeverzöt'crunß zur regelbaren yreieetzunt von Medikamenten lsi l.a^en- lind Inteetinaltrakt, dadurch t^ekennzeiohnet, daii er ein ouer aielirere Umhüllungen oder Iberxü^e aua einor Lliecl un^ von etwa 95 Gtv..->i einee Gl„ c«.ride einer lan£ketti£,en aliphatischen Ui rbox^luaure, t;i».u 0*1 - 0,3 Gew.-;> weni^tem= einet lanfc,-kettii;en i-etialkohole und etwa 0»01 - 0_f05 Ge*.-;-' Bienennuclib enthalt.

ü·) TrugerttoXX n.iCli Anujruch 1» äaciurch ^,ekennseichnet, daü er ale Carboxylöuure^ljcerid Gl^cerjliuono;. te .r it, und ale Alkohol Uet^l- oaer Ll^rifct^!alkohol enthalt.

jj.) Tru£eretoff nach Anspruch 1 bis c, daaurch _Lekennseichnet, daß Jede der UnhUlluni.en etwa zwischen 5-10 ^e*.-',₃ von Ge Bant^-e wicht des Innenkerne β aueuecht.

4·) Tra^eretoff nach Antpruoh 1 biß >, dadurch gekennzeichnet, daß er ein oder nehrere Uixhallun< ot-ci.ichten und eine eret iü Inteetinaltrakt lösliche Au-enachicht beeitst.

5.) Yerfuiii'en zur Here teilung aee -l^cugni: tee nach Anbruch 1 biü 4, dadurch ^kennzeichnet, aal: ican auf den aus einen einen aktiven Jt^tandteil (Medikament) unu einen Irt^er enthaltenden euer nur aub dea aktiven Bestandteil beote .enden Innenkern in l'oru einer Kornee oder tütelchens eine oder nehrere ituhJlluu en aus einen Carboxy letiure^l^ctrid - Tettalkohol - Biencti^achs - Getiiech in Loeiui(_ eines i'l .chti^en nicht eu ort.i.r.i sehen IiiJeunt-eiiittelü bei ieiuj era türen vcn

etwa 6F - ♦-? ^lw :ufs]riiht und dae irar.uli.t abkühlt.

6.) Verfal.ren nucl: ..iib.rucii 5, dadurch ^ekennzeichnet, aa:: auch die lui. llui^ en oder tber . e ^ar..^ caer teilv*eise uit aktiven üt ttanuteilei: (lledikaüe>;ten) vercet2;t.

0 9 8 16/1594 _{ßAD 0}FUÖ>NAt

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7.) VeriaLren nach Alibi ruch 5 bis 6, dadurch ßekenn;:eiclinet, daß man den Gev»ichtbi>rozent{,ehalt pro Uuhulluni- zwecke Lralelunf: eines ein^tündi^en !.rhaltun^ sTuktore bo auswuiilt, aau er 5 bis 10 i» dee Ge wich ta aes Innenkernee betraft.

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