DE2028224A1

DE2028224A1 - Oral anwendbare Arzneimittelform

Info

Publication number: DE2028224A1
Application number: DE19702028224
Authority: DE
Inventors: Max Dr. Basel Lasczower (Schweiz). A6lk
Original assignee: Solco Basel AG, Basel (Schweiz)j
Priority date: 1969-06-10
Filing date: 1970-06-09
Publication date: 1970-12-17
Also published as: FR2052946A1; FR2052946B1; GB1302266A

Description

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äolcg Basel AO. Basel (Schweiz)

Oral anwandbare Arzneimittelform

Gegenstand der Erfindimg ist ©ins oral wendbare Arzneimittelform; wi» insböBonderö sin eine Tablett» oder eins Kapsel« welche mimles frans verschieden wirkende Substanzen snthält,, daran zeit 'Hohe Freigabe no gest«fr«it ist, dass di$ sloa Sub ersfc dann zur Wirkung gelangt» wenn die andBra ihre Wirkung bereits entfaltet«.

Bei den zur Anwendung gelangendan handfit ei «loh jedoüh gamilÄ-3 das*

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Substanzen derselben Wirkung®ri<shtung, d_oh₀ mit analogem pharmakodynamisoheni Wirkmuster - wie etwa .zwei Spasmolytics? Hypotenslva U8w<, von verschiedener ' ©hessischer Konstitution, eondorn um Substanzen» die ζ was* am salben Qrganeystera wirken, ,ladoch andere Wirkungen ausüben. Der erst® Wirkstoff hat die Rolle ©Ine,® SehrittßSsehars für die Wirkung des zweiten zu spielen? d.h. ei» soll das pathologisohe Oesohehen so beeinflussen, dass duroh die am Organaystem bereite eingetretene Aenderung ier sweite Wirkstoff sinnvoll eingesetzt und zur vollständigen Entfaltung »einer Wirkungen gebracht wird«,

Man kan» bsisplelsweiss ein Dragee herstellen, dessen t4aiifcel3Ghiehfc eine b^onehospaemolytisah wirkende Verbindung, der Kern aber ein Expeotorana enthalt* Beide Wirkstoffa sind duych eine magansaftrssjlstsnte, aber darmldsli@he Sohlöht voneinander getrennt^ ssc a&ß® die nxpeotorlersnd wirkend© Verbindung erst dann zur Wirkung gslai'igtm kann„ υ&ηη die bronehospaBmolytiscshe Ihren Höhüpimkt errsloht hüt₀ Daduroh wird das i©s ä@\s^9t&® ®r3t.dann angeregt, wenn die Verengung ά&ν Luft*J9g©' teehoban und daduroh dtr Viidas'stand in densßlbeii waitgehanä •vars'iEagas'fe i@t. Erst dl©" saifelioh ' geit»ff®lt@ Freigabe aus atm Dragee armügliolif; slmm. phormakodynainiaohan Virkmustop voll, ent-Eineatss läsidfi* Mirk3%3fr@ und bringt

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Patienten die optimale Erleichterung..

Eine weitere Anwendungsmögliehkeit der er« flndungsgemässen Arzneimittelform stellen Fälle von ^yakinettien der Oallenwege dar, bei welchen gleiohzeitig eine Steigerung der Cholerese erwünscht ist. Dem Leid kommt man aot besteh alt einer kombinierten Behänd» lung durch €holeretl«sa und Spasmolytic« bei - vorausge« setzt Jedoch, dass die beiden Wirkstoffe in der richtig gen Reihenfolge,. dch„ zunächst das Spasraolyticum und dann das Choleretloum_s und in zeitlich richtigem Abstand voneinander zur Wirkung kommen_P Dies wird eben durch die neue Form gewährleistet« indem das Choleretieum seinen Effekt erst dann entfaltet, nachdem zuvor die Dyskinesie der Gailenwege duroh das ßpaomolyticum beseitigt worden ist»

Das Intermittierende Hinken (elaudieatlo intermittans) ist ein anderes Beispiel eine» sinnvollen Einsatzes der neuen Arzneimittelform„ Durch geeignete Wirkstoffe» beispielsweise Vasodilatatoren,, wird zunächst das Strombett erweitert und die Durchblutung verbessert, worauf als zweiter Wirkstoff eine den oxydatlven Stoffwechsel fordernde Substanz zur Wirkung gelangen und die physiologischen Verhältnisse auf dem Niveau der Gewebe In der gewünschten Richtung beeinflussen kann«

Die beiden Wirkstoffe müssen also derart ge-

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wählt werden» dass «ie an gleichen örgansystera, aber in anderer Richtung wirken und das» die Hauptwirkungen in einen bestimmten Verhältnis zueinander stehen, näralioh dass sie inbezug auf das pathologische Oesohehen aufeinander abgestimmt sind» W&s für Zweistoffsysteme bereits geschildert wurde, lässt sich selbstverständlich auch auf drei verschiedene Wirkstoffe übertragen«

Ea war bisher bei komplexen medikamentösen Behandlungen üblich« dem Patienten zuerst das Präparat A, ZcBo ein Brondhospasmolyticump zu verabreichen und -Ihn dann das Medikament B_P z.B_e ein Expectoran®, einnehmen zu lassenο Abgesehen von dar relativen Umständlichkeit dieser Methode kann der Arzt damit rechnen, dass der Patient häufig das zweite Medikament nicht im zeitlich richtigen Abstand« d.h* entweder zu früh oder zu spätt einnehmen und dass er es manchmal sogar vergessen wird.

Es sind auch Arzneimittel bereits bekannt« welche zwei verschiedene Wirkstoffe« ζ«Β« ein Broncho· spasmolytlcugi und ein Expeotorans, nebeneinander enthalten und daher Kombinationspräpärate genannt werden. Na· turgemäss werden die Wirkstoffe dabei gleichseitig freigesetzt und resorbiert» so dass ss.B* die Expectoration schon zu einen Zeltpunkt «»geregt wird« als'der volle bronohospasmolytlsoht Effekt noch nioht erreicht ist·

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Der Patient muss daher gegen einen grtisseren Widerstand in den Luftwegen &bhU3ten_p weleher Nachteil durch die erfindungsgemäsae Arzneimittelform wegfällt.

Die zeitlich gestaffelte Freigabe der Wirkstoffe aus dar Arzneimittelform kann auf verschiedenen . Wegen verwirklicht werden.

Järf indungsgemässe Tabletten kann man zum Beispiel herstellen* indem man die Wirkstoffe A und B jeden für sieh granuliert, dabei in das Granulat B ma·* gensaftresistenta,, dsrinlöslichs Polymere, wie beispiels» weise Shellaek, Polyvinylpyrrolidon ussw₀/mitverarbeitet oder das Granulat B n&chträglish mit solchen Stoffen überzieht, feeida Granulate.miteinander mischt, die Mischung gegebenenfalls mit weiteren Hi If«s~ und Zusatzstoffen, wie Aroma- und Farbstoffen* ergänzt und zu Tabletten presst. Darin sind die Wirkstoffe A und B in Gemischen verschiedener Lösliehkeitssigensehaften einge-. bettet» welche die gewünschte zeitliche Staffelung ihrer Freigabe gewährleisten.

Man kann aber aueh die Granulate A und B anders als zu άΒϊΐ bereits beschriebenen* herkömmlichen Tabletten verarbeiten« in welohtft die Wirkstoffe nebeneinander liegenο 80 kann man ζ,B* das Granulat B mit dan erwähnten , polymeren Hilfsstofftn magensaftresietent maohsn, da» Oranulat A für sich und anaohlieaoend das Granulat B

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darauf pressen, so daes man Söfoiehttablefctesa erhält»

Blue weiter© Wigllehkett besteht darin«, dass man das Granulat B für si©h zu ICernso presst _t di© Kern®

mit magensafttf>esiafcenfcen_fl darisXfeliigtaii Bil£esteoff©n überzieht und die üb®raog@ia@ii Kerne mit ten Granulat Ä au ifenteitablsfetea verarbeitete Sewofol In &m Senleht« ·. ' tabletten wie aueh in d®a Maatsltabl®ttsa liegeni die Wirkstoffe nieht netoeheinan&gipj» sessaeffn öefiadaa in ¥ei"®0iii@d©ßen Teiles dsg'-Tafelatteo Die MikrÄapsalss fei@fe©a ©i'n© keit aus?¹ Itog'QhfahywKig u®

fowio Der sum spItQS^M läßgsate fessfeiraifee Wirkstoff in tiageasaftF@slst(§at®n Mi£wotops©lö elngeis^hlosseir während die zuaächst wirkend© Swösfeaaz entweder iia. eines gewdhnliehea ßpaaulats ©der ia iugigensaftlöslichen Mikrokapeeln b©reitgesfe©llfc wird« öarawf wertea die bei

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setzt und resorbiert» während der Kern sich im Dünndarm zersetzt und die Resorption des Wirkstoffe B erst danach einsetzt, ·

Selbstverständlich kann die zeitlich gestaffelt te Freigabe der Wirkstoffe aus der Arzneimittelform auch alt der Langzeitwirkung kombiniert werden«

Beispiel '■ ' ■ "

" «EtKVMIMHMMM·

- 40 mg des broncholytisch wirkenden C-Phenylglyoin-n-heptylesterhydrochlorids werden unter Zuhilfenahme von 27 mg Arioel (Markennssne), einer mikrokristallinen Cellulose, und 1? mg Aerosll (Markenname) R,972* einer feinet verteilten Kieselsäure, zu einem Kern gepresst« Dieser wird mittels einer alkoholischen Sohelllaoklösung zwecks Verzögerung des Zerfalls im Darm tiberzogen. Auf den so Isolierten Kern wird die mittlere Wlrkstoffsohlcht, bestehend aus 30 mg des expektorierend wirkenden Extr„ Xpeoaouanhae, in einer Zuckerlösung fein suspendiert, aufgetragen. Auf diese Wirkstoffsohloht wird eine magensaftreslstente Sohioht von Celluloseacetat«

aufgetragen phthalat (Oewioht ca* 17 ngY* Die äussere Wirkstoff- •ohioht sohllesslioh besteht wiederum aus 40 mg C-Phenylglyoin-n-heptyleetcrhydroohiorid, das mittels einer alkoholischen Aethyloelluloselueung aufgetragen wird«

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Di· weiter* fertigstellung des Dragees erfolgt in üblicher Weise. Des Sndgewloht betrugt o·, 36O «g.

Die Xusserste Sohlcht des fertigen Dragees löst sieh in ktlnstliehem Magensaft bei 37 Ό Innert 5 bis 15 Minuten» Dadureh wird eine raeohe Broneholyse erzielte Die Expektoranssohioht 1st während 1^/2 h magensaftresl· stent und löst sich in künstlichem Dannsaft innert ca· 5 Minuten, so dass die expektorlerende Wirkung erst auf dem Höhepunkt der Bronohospasmolyse einsetzt. Der verzögert daralösllehe Kern beginnt sieh naoh ca. 15 Minuten zu lösen, wodurch das Andauern der Broncholyee gewährleistet wird·

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Claims

Patentansprüche

1· Oral anwendbare Arzneimittelform« dadurch gekennzeichnet , daß sie mindestens zwei Wirkstoffe enthält, welche am gleichen Organeyetem voneinander verschiedene, aber aufeinander abgestimmte therapeutische Effekte ausüben, indem das Organeystem durch den ersten Wirkstoff auf einen optimalen Effekt des zweiten hin beeinflußt wird, und deren zeitliche Freigabe so gestaffelt 1st, daß mindestens einer der Wirkstoffe erst dann zur Wirkung gelangt, wenn die Wirkung dee oder der ersten Wirkstoffe bereits eingetreten let.

2, Arineimittelform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Tablette, Schichttablette, Manteltablett·, Kapsel oder Mehrechiohten-Dragee besteht.

3· Arineimittelform gemäß Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß von den verschiedenen Wirkstoffen jener, der als erster zur Wirkung gelangen soll, la magensaftlöslichen, jener hingegen, der erst später zur Wirkung gelangen soll, in aagensaftreslstenten aber darmlösliohen Hilf8BtOffen eingebettet ist.

4* Arzneimittelform gemäß Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß in einer Manteltablett· bzw· In eines Hehrsohlohten-Drage· die Mantelsohloht von dta Kern durch eint magensaftresietente aber darmlösliohe Schicht getrennt ist, wobei die Mantelsohieht den odtr die zur •reteintretenden Wirkung bestimmten Wirkstoff· und dtr Kern den oder die zur späteren Wirkung bestimmten Wirk·* stoff« enthält. '

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