DE69723303T2

DE69723303T2 - Arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69723303T2
Application number: DE69723303T
Authority: DE
Inventors: Cesare Busetti; Tiziano Crimella
Original assignee: Polichem SA
Current assignee: Polichem SA
Priority date: 1997-01-29
Filing date: 1997-12-16
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2017-12-17
Also published as: DE69723303D1; ES2202652T3; EP0954292A1; USRE39239E1; US5788987A; WO1998032425A1; PT954292E; EP0954292B1; AU5335698A; JP2001511126A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur medizinischen Behandlung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung von Leiden oder Krankheitszuständen, deren Symptome am frühen Morgen ausgeprägter sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es wird zunehmend erkannt, daß verschiedene chronische Krankheiten bei der Manifestation von Symptomen rhythmische Muster zeigen. Auf diesem Gebiet gibt es besonderes Interesse an solchen Leiden, für welche sich die Symptome im allgemeinen am Morgen verschlimmern. Diese Krankheitszustände am frühen Morgen werden typischerweise entweder mit der Verabreichung herkömmlicher Medikamente zur Nachtzeit oder relativ konstanter Verabreichung therapeutischer Mittel mit dem Ziel der Aufrechterhaltung konstanter Spiegel von Arzneimittel in dem System des leidenden Patienten behandelt. Durch dieses Protokoll wird der therapeutische Nutzen des Arzneimittels zu der Zeit des Erwachens, wenn die Symptome im allgemeinen ausgeprägter sind, gesichert. Unglücklicherweise kann die geringe Erfüllung der Patienten oder die kontinuierliche Einwirkung therapeutischer Mittel auf das System bei einigen Patienten oder in einigen Situationen unerwünscht sein. In einer idealen klinischen Situation würde die Arzneimittelbehandlung zu Plasmakonzentrationen mit dem höchsten Peak um die Zeit des häufigsten Auftretens der Symptome herum führen. In diesem Fall sollte das ideale Arzneimittelzuführungssystem Verabreichung zur Schlafenszeit erlauben und die Abgabe des Arzneimittels für so viele Stunden verzögern, wie erforderlich ist, um therapeutische Blutspiegel zu der geeigneteren Zeit zu erreichen.
Die europäische Patentanmeldung 0572942 A2 offenbart eine Formulierung mit verzögerter Abgabe, die aus einem Kern besteht, der den aktiven Bestandteil enthält, der von einer intermediären quellbaren Beschichtung und einer äußeren Beschichtung umgeben ist, deren Auflösung die Quellung, Auflösung und Erosion der intermediären Beschichtung aktiviert.
Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Behandlung von Krankheitszuständen am frühen Morgen bereitzustellen, welche therapeutische Vorteile für den Patienten bereitstellen, der daran leidet, während unnötige Einwirkung des therapeutischen Mittels auf den Körper vermieden wird. Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Formulierung für die zeitspezifische Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Mittels für die Behandlung von Krankheitszuständen am frühen Morgen bereitzustellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Als ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Krankheitszustands am frühen Morgen bereit. Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck „Krankheitszustand am frühen Morgen" Krankheitszustände, Leiden, Störungen, Krankheiten oder andere Erkrankungen, deren Symptome typischerweise während der letzten Stunden der Schlafenszeit oder nachdem der leidende Patient vom Schlaf erwacht ist, ausgeprägter, verschlimmert oder akut sind. Die meisten Menschen schlafen in der Nacht, einige Menschen haben jedoch alternative Schlafschemata. Deshalb bezieht sich der Begriff „früher Morgen" auf den Zustand des Erwachens aus dem Schlaf im Gegensatz zu der Zeit am Tage. Individuen, deren Schlafschema das Schlafen während des Tages und das Arbeiten in der Nacht umfaßt, können einige von diesen Krankheitszuständen am Abend oder in der Nacht zeigen, wenn sie vom Schlaf erwachen.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen Verabreichen an einen Patienten, der Behandlung benötigt, einer Dosierungsfonmulierung mit zeitspezifischer kontrollierter Abgabe, welche vor dem Schlafen verabreicht wird und welche die Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Mittels, wirksam für die Behandlung des zu behandelnden spezifischen Krankheitszustands am Morgen, zu etwa der Zeit des Erwachens oder einige Stunden vor dem Erwachen gestattet oder erreicht. Die Dosierungsformulierung mit zeitspezifischer kontrollierter Abgabe umfaßt (1) einen Kern, einschließend das (die) pharmazeutisch aktive(n) Mittel, wirksam für die Behandlung des Krankheitszustands am frühen Morgen, und (2) eine den Kern im wesentlichen umgebende, quellbare polymere Beschichtungsschicht. Die quellbare polymere Beschichtungsschicht verzögert die Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels aus dem Kern für einen vorherbestimmten Zeitraum, abhängig von der Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht, um Zuführung des pharmazeutisch aktiven Mittels zu der geeigneteren Zeit zu bewirken (z. B. zu etwa der Zeit des Erwachens).
Als zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung für die zeitspezifische Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Mittels an einen Patienten, der der therapeutischen Wirkungen davon bedarf bereit. Die Formulierung umfaßt: (1) einen Kern, umfassend das pharmazeutisch aktive Mittel und ein den Zerfall verbesserndes Mittel; und (2) eine den Kern im wesentlichen umgebende, quellbare polymere Beschichtungsschicht. Die quellbare polymere Beschichtungsschicht verzögert die Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels aus dem Kern für einen vorherbestimmten Zeitraum, abhängig von der Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht. Das den Zerfall verbessernde Mittel beschleunigt den Zerfall des Kerns bei dem Zerfall der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht, um die Geschwindigkeit der Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels aus dem Kern zu verbessern, wenn die gewünschte Zeit für die Abgabe erreicht ist.
Als dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung für die zeitspezifische Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Mittels an einen Patienten, der dessen bedarf, bereit. Die Formulierung umfaßt: (1) eine erste zeitspezifische Dosierungseinheit, umfassend (a) einen Kern, enthaltend das pharmazeutisch aktive Mittel und ein den Zerfall verbesserndes Mittel; und (b) eine den Kern im wesentlichen umgebende, quellbare polymere Beschichtungsschicht; und (2) eine zweite zeitspezifische Dosierungseinheit, umfassend (a) einen Kern, enthaltend das pharmazeutisch aktive Mittel; und (b) eine den Kern im wesentlichen umgebende, quellbare polymere Beschichtungsschicht. Die quellbare polymere Beschichtungsschicht verzögert die Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels aus dem Kern für einen vorherbestimmten Zeitraum, abhängig von der Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht. Das den Zerfall verbessernde Mittel beschleunigt den Zerfall des Kerns bei der Auflösung der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht, um die Geschwindigkeit der Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels aus dem Kern zu verbessern. In dieser Ausführungsform kann der Kern, enthaltend den aktiven Bestandteil, unterschiedlich formuliert sein, um die sofortige Abgabe der aktiven Komponente oder eine weitere kontrollierte oder andauernde Abgabe nach der gewünschten Verzögerungszeit zu ermöglichen. Für diesen Zweck können entweder herkömmliche Kernexcipienten oder Excipienten, die imstande sind, ein Matrixsystem zu erzeugen, verwendet werden.
Diese und andere Aufgaben und Aspekte der vorliegenden Erfindung werden nachstehend in der ausführlichen Beschreibung und den Beispielen in größerer Ausführlichkeit dargelegt.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Behandlung von Krankheitszuständen am Morgen bereit. Zu Beispielen spezifischer Krankheitszustände in der späten Nacht oder am frühen Morgen gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Asthma, Angina, Hypertonie, Myokard- oder Hirninfarkt, Arthritis, Inkontinenz, Parkinsonsche Krankheit oder Parkinsonismus und Schlafstörungen (zum Beispiel diejenigen, die mit erwartetem Aufwachen verbunden sind). Bei jedem dieser Leiden sind die Symptome des Leidens typischerweise während der Nacht oder gerade, nachdem der Patient aufgewacht ist, verschlimmert, akuter oder schlechter. Der Begriff „Schlaf", wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen längeren Zeitraum der Ruhe, während welcher das Individuum verringerte Aktivität zeigt. Typischerweise ist Schlaf ein Zeitraum, der für die meisten erwachsenen Menschen 3 oder mehrere Stunden, stärker typisch etwa 6–8 Stunden, andauert. Der Begriff „Schlaf, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Zeiträume des Ruhens, wobei nicht alle klinischen Stadien des Schlafs erreicht werden, ebenso wie Zeiträume der Ruhe, wobei alle klinischen Stadien des Schlafs erreicht werden. Der Begriff „erwachen" oder „Erwachen" bezieht sich auf den physischen Zustand des Aufwachens vom Schlafen oder Ruhen und ist durch eine Zunahme im Niveau der physischen Aktivität gekennzeichnet. Es versteht sich im allgemeinen von selbst, daß der Zeitraum des Aufwachens etwa 4 oder mehr Stunden nach dem Beginn des Schlafs eintritt.
Die Verfahren und pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung der vorhergehenden Krankheitszustände vorwiegend in der späten Nachtzeit oder am frühen Morgen insofern verwendbar, als die Verfahren und Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, um die Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Mittels zu etwa später Nachtzeit oder am frühen Morgen zu bewirken, zu welcher Zeit die Symptome von Krankheitszuständen am frühen Morgen typischerweise verschlimmert oder akuter sind. Die spezifischen pharmazeutisch aktiven Mittel, die in den Verfahren und Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, hängen natürlich von dem speziellen Krankheitszustand am Morgen ab, der wunschgemäß behandelt wird. Das pharmazeutisch aktive Mittel, das gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung oder unter Verwendung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung zugeführt wird, ist ein pharmazeutisch aktives Mittel, welches gegen das Leiden oder den Krankheitszustand, die behandelt werden, therapeutisch wirksam ist.
Zu Beispielen spezieller pharmazeutisch aktiver Mittel, welche in die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein können, gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Antiasthmatika, Antianginamittel, Antiarthritismittel, antiarrhytmische und antihypertensive Mittel, Antikoagulantien und Antithrombozytenmittel, Antiparkinsonmittel, Sedativa, anxiolytische Mittel, anticholinergische und antispastische Mittel, Vasopressinanaloga sowie peptidische und biopolymere Mittel.
In der Ausführungsform, in der der Krankleitszustand am frühen Morgen, der wunschgemäß behandelt wird, Asthma ist, ist das pharmazeutisch aktive Mittel der Formulierung ein antiasthmatisches Mittel. Zu speziellen Beispielen von antiasthmatischen Mitteln gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Steroide, wie beispielsweise Betamethason, Dexamethason, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon und dergleichen; Xanthine, wie beispielsweise Theophyllin, Aminophyllin, Doxophyllin und dergleichen; beta-2-Bronchodilatatoren, wie beispielsweise Salbutamol, Fenoterol, Clenbuterol, Bambuterol, Salmeterol, Formoterol und dergleichen; und antiasthmatische, entzündungshemmende Mittel, wie beispielsweise Natriumcromoglycat.
In der Ausführungsform, in der der Krankheitszustand am frühen Morgen, der wunschgemäß behandelt wird, Angina ist, ist das pharmazeutisch aktive Mittel der Formulierung ein Antianginamittel. Zu speziellen Beispielen von Antianginamitteln gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Isosorbidmononitrat und Isosorbiddinitrat.
In der Ausführungsform, in der der Krankheitszustand am frühen Morgen, der wunschgemäß behandelt wird, Arthritis ist, ist das pharmazeutisch aktive Mittel der Formulierung ein Antiarthritismittel. Zu speziellen Beispielen von antiarthritischen Mitteln gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, nichtsteroidale entziündungshemmende Antiarthritismittel, wie beispielsweise Sulfide, Mesalamin, Salazopyrin, Diclofenac, pharmazeutisch verträgliche Salze von Diclofenac, Nimesulid, Ketoprofen, Piroxicam, Naproxen und Ibuprofen.
In der Ausführungsform, in der der Krankheitszustand am frühen Morgen, der wunschgemäß behandelt wird, Anhythmie oder Hypertonie ist, ist das pharmazeutisch aktive Mittel der Formulierung ein antiarrhytmisches oder antihypertensives Mittel. Zu speziellen Beispielen von antiarrhytmischen oder antihypertensiven Mitteln gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Calciumantagonisten, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Betablocker, zentral aktive alpha-Agonisten, alpha-1-Antagonisten und dergleichen.
In der Ausführungsform, in der der Krankheitszustand am frühen Morgen, der wunschgemäß behandelt wird, Myokard- oder Hirninfarkt ist, ist das pharmazeutisch aktive Mittel der Formulierung ein Antikoagulans oder Antithrombozytenmittel. Zu speziellen Beispielen von Antikoagulantien oder Antithrombozytenmitteln gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Warfarin, Acetylsalicylsäure, Ticlopidin und dergleichen.
In der Ausführungsform, in der der Krankheitszustand am frühen Morgen, der wunschgemäß behandelt wird, Parkinsonsche Krankheit oder Parkinsonismus ist, ist das pharmazeutisch aktive Mittel der Formulierung ein Antiparkinsonmittel. Zu speziellen Beispielen von Antiparkinsonmitteln gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Dopamin, L-Dopa/Carbidopa, Selegilin, Dihydroergocryptin, Bromocriptin, Pergolid, Lisurid und Apomorphin.
In der Ausführungsform, in der der Krankheitszustand am frühen Morgen, der wunschgemäß behandelt wird, eine Schlafstörung ist, wie beispielsweise diejenigen, die mit erwartetem Aufwachen verbunden sind, ist das pharmazeutisch aktive Mittel der Formulierung ein sedatives oder anxiolytisches Mittel. Zu speziellen Beispielen von sedativen oder anxiolytischen Mitteln gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Benzodiazepine.
In der Ausfühungsform, in der der Krankheitszustand am frühen Morgen, der wunschgemäß behandelt wird, Inkontinenz ist, ist das pharmazeutisch aktive Mittel der Formulierung ein anticholinergisches oder antispastisches Mittel oder ein Vasopressinanalogon. Zu speziellen Beispielen von anticholinergischen oder antispastischen Mitteln und Vasopressinanaloga gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Flavoxat, Oxybutynin und Desmopressin.
Zu speziellen Beispielen geeigneter peptidischer oder biopolymerer Mittel gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Calcitonin, Leuprolid und andere LHRH-Agonisten, Hirudin, Cyclosporin, Insulin, Somatostatin, Protirelin, Interferon, Desmopressin, Thymopentin, Pidotimod, Ematopoietin, Melatonin, Granulokyn und Heparin.
Der Kern der zeitspezifischen Formulierung der vorliegenden Erfindung kann auch ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Excipienten zusätzlich zu dem pharmazeutisch aktiven Mittel einschließen. Pharmazeutisch verträgliche Excipienten, die angewendet werden können, sind dem Fachmann bekannt und schließen beliebige herkömmliche, pharmazeutisch verträgliche tablettierende Excipienten ein. Zu Beispielen geeigneter Excipienten gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, mikrokristalline Cellulose, dibasisches Calciumphosphat-Dihydrat, Stärke, Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, Natriumcroscarmellose, Magnesiumstearat, Lactose, Maleinsäure, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum und Glycerylbehenat.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform schließt der Kern der zeitspezifischen Formulierung zusätzlich zu dem pharmazeutisch verträglichen Mittel ein den Zerfall verbesserndes Mittel ein. Das den Zerfall verbessernde Mittel beschleunigt den Zerfall des Kerns, sobald die quellbare polymere Beschichtungsschicht durch Auflösung oder Erosion entfernt ist. Das den Zerfall verbessernde Mittel stellt den Vorteil bereit, daß das pharmazeutisch aktive Mittel dem System auf Grund des schnelleren Zerfall des Kerns leichter zugeführ wird. Die schnellere Zuführung des pharmazeutisch aktiven Mittels an das System, die aus dem Vorhandensein des den Zerfall verbessernden Mittels innerhalb des Kerns resultiert, erzeugt vorteilhafterweise eine „Spitze" in dem Niveau des pharmazeutisch aktiven Mittels in dem System. So wird in der Ausführungsform, in der das den Zerfall verbessernde Mittel in dem Kern vorhanden ist, das pharmazeutisch aktive Mittel wesentlich schneller zugeführt, was bewirkt, daß das Niveau des pharmazeutisch aktiven Mittels in dem System schnell das maximale Niveau erreicht, anstatt langsamer als Strom, der allmählich das maximale Niveau des zugeführten Arzneimittels erreicht. Zu geeigneten den Zerfall verbessernden Mitteln zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutisch verträgliche Excipienten, die imstande sind, Aufbrausen zu erzeugen. Zu speziellen Beispielen von geeigneten den Zerfall verbessernden Mitteln gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Nahrungsmittelsäuren, wie beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure und dergleichen; Säureanhydride, wie beispielsweise Succinsäureanhydrid, Fumarsäureanhydrid und dergleichen; saure Salze, wie beispielsweise Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumdihydrogenpyrophosphat, Natriumdihydrogencitrat, Dinatriumhydrogencitrat und dergleichen; und Carbonate, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriunsesquicarbonat, Calciumcarbonat, Glycinnatriumcarbonat, L-Lysincarbonat und Arginincarbonat.
Der Kern kann nach einer beliebigen, dem Fachmann bekannten geeigneten Tablettierungstechnik hergestellt werden. Zum Beispiel kann der pharmazeutisch aktive Bestandteil mit dem (den) Excipienten und, wenn vorhanden, dem den Zerfall verbessernden Mittel gemischt werden und vorteilhafterweise unter Verwendung einer herkömmlichen Tablettenpresse zu einer Tablette geformt werden oder in eine Kapsel dosiert werden.
Gemäß den Verfahren und Formulierungen der vorliegenden Erfindung ist der vorgeformte Kern im wesentlichen von einer quellbaren polymeren Beschichtungsschicht umgeben. Die quellbare polymere Beschichtungsschicht umfaßt typischerweise ein hydrophiles gelierendes Polymer oder „quellbares Polymer", das bei Berührung mit Magen-Darm-Säften quillt, wobei ein kontinuierlicher, den Kern umgebender Film erzeugt wird. Die Beschichtungsschicht muß die Integrität des Kerns für den gewünschten Zeitraum, ohne Rücksicht auf den pH des Mediums, dem er ausgesetzt ist, hinreichend schützen. Sobald der gewünschte Zeitraum vor der Zuführung abgelaufen ist, sollte der Kern zu relativ schnellem Zerfall imstande sein, so daß zu der vorherbestimmten Zuführungszeit das pharmazeutische aktive Mittel so schnell wie möglich abgegeben wird. So ist es wünschenswert, daß die Formulierung zu der schnellen zeitspezifischen Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels imstande ist. Die polymere Beschichtungsschicht kann aus einem beliebigen geeigneten hydrophilen gelierenden Polymer, das dem Fachmann bekannt ist, bestehen. Zum Beispiel gehören zu geeigneten hydrophilen gelierenden Polymeren, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Cellulosepolymere, wie beispielsweise Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und dergleichen; Vinylpolymere, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen; Acrylpolymere und -copolymere, wie beispielsweise Acrylsäurepolymer, Methacrylsäurecopolymere, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymere und dergleichen; und Gemische davon. Gegenwärtig umfaßt die bevorzugte quellbare polymere Beschichtungsschicht Hydroxypropylmethylcellulose.
Alternativ kann die quellbare polymere Beschichtungsschicht aus anderen Substanzen bestehen, welche imstande sind, nach Hydratation in wässerigen Flüssigkeiten mit genau definierter Kinetik frei durchlässig zu werden. Zu derartigen Substanzen gehören Polysaccharide, wie beispielsweise Gelatine, Saccharose, Sorbitol, Mannaese und Jaluronsäure; Polyaminosäuren; Polyalkohole und Polyglycole.
Zusätzlich zu dem vorhergehenden kann die quellbare polymere Beschichtungsschicht auch zusätzliche Excipienten, wie beispielsweise Schmiermittel, das Fließen fördernde Mittel, Weichmacher, Antiklebmittel, natürliche und synthetische Geschmackstoffe und natürliche und synthetische Färbemittel einschließen. Zu speziellen Beispielen zusätzlicher Excipienten gehören Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Talkum, Magnesiumstearat, Glycerylbehenat, Stearinsäure und Titandioxid.
Die quellbare polymere Beschichtungsschicht kann unter Verwendung herkömmlicher Film- (oder Sprüh-)beschichtungstechniken, Doppelpreßbeschichtung oder nach dem neuen Verfahren der Erfinder, das das wechselweise Aufbringen von Bindemittel und Teilchen der gepulverten polymeren Beschichtung beinhaltet, auf den Kern aufgebracht werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die quellbare polymere Beschichtungsschicht aufgebracht, indem Filmbeschichtungstechniken verwendet werden, wodurch das hydrophile gelierende Polymer in einer wässerigen Lösung solubilisiert wird. Typischerweise zeigt das Polymer, das für die Filmbeschichtung verwendet wird, in einer 2%igen wässerigen Lösung eine Viskosität in dem Bereich von etwa 3 bis 100 mPa·s bei 25°C.
Obgleich beim Aufbringen der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht durch Filmbeschichtung einige organische Lösungsmittel angewendet werden können, ist der Einschluß organischer Lösungsmittel in die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendete Filmbeschichtungslösung nicht erforderlich.
Die Lösung des hydrophilen gelierenden Polymers kann durch ein beliebiges Mittel zur Filmbeschichtung einschließlich, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Fließbett- oder Pfannenaufschichtung auf den Kern aufgebracht werden. Vorzugsweise wird die Lösung des Polymers auf den Kern gesprüht, um eine quellbare, polymere Beschichtungsschicht zu erzeugen.
Das Polymer wird (vorzugsweise durch Filmaufbringung) auf den Kern aufgebracht, um die gewünschte Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht aufzubauen. Zum Beispiel wird in der Ausführungsform, in der die Filmbeschichtung angewendet wird, der Kern mit der Lösung des Polymers besprüht, bis die erwünschte Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht erreicht ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die quellbare polymere Beschichtungsschicht durch eine abwechselnde zweistufige Aufbringung einer Bindemittellösung und der Teilchen der gepulverten polymeren Beschichtung auf den Kern aufgebracht. In dem ersten Schritt wird der Kern mit der Bindemittellösung befeuchtet, welche dazu dient, die Teilchen der gepulverten polymeren Beschichtung an den Kern zu kleben. Zu geeigneten Bindemittellösungen können herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Bindemittel, solubilisiert in einem geeigneten Lösungsmittel, gehören. Zu speziellen Beispielen von Bindemitteln gehören, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Vinylpolymere wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol; Cellulosepolymere, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen; Acrylpolymere und -copolymere wie beispielsweise Methacrylsäurecopolymere, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymere und dergleichen; natürliche oder synthetische Gummis, wie beispielsweise Guargummi, Gummi arabicum, Xanthangummi und dergleichen; Proteine oder Kohlenhydrate, wie beispielsweise Gelatine, Pektin und dergleichen; und Gemische davon. Gegenwärtig ist Polyvinylpyrrolidon das bevorzugte Bindemittel.
Zu geeigneten Lösungsmitteln für die Solubilisierung der Bindemittel gehören Lösungsmittel, die imstande sind, im wesentlichen vollständig das (die) ausgewählte(n) spezifische(n) Bindemittel zu solubilisieren, und die für die Einnahme pharmazeutisch und biologisch verträglich sind. Geeignete Lösungsmittel sind durch den Fachmann leicht bestimmbar. Wasser ist gegenwärtig das bevorzugte Lösungsmittel zur Solubilisierung des Bindemittels, da es pharmakologisch und biologisch gut für die Einnahme geeignet ist. Jedoch werden andere Beispiele geeigneter Lösungsmittel vom Fachmann anerkannt und werden durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen.
Die Bindemittellösung sollte von hinreichender Viskosität sein, um das Befeuchten der Kerne durch eine beliebige geeignete Befeuchtungstechnik, die dem Fachmann bekannt ist, zu ermöglichen. Zum Beispiel können die Kerne mit der Bindemittellösung befeuchtet werden, indem die Kerne in einem Bad, das die Bindemittellösung enthält, gedreht werden. Die Kerne können durch manuelle Aufbringung der Bindemittellösung geeignet befeuchtet werden, indem die Bindemittellösung über die Kerne geschöpft wird, wenn die Kerne sich in einer herkömmliche Beschichtungspfanne drehen. Alternativ können die Kerne durch Sprühen der Bindemittellösung auf die Kerne befeuchtet werden. In einer Ausführungsform wird der Befeuchtungsschritt vorteilhafterweise unter Verwendung einer Ausrüstung zu herkömmlicher automatischer Pfannenbeschichtung ausgeführt, wobei die Kerne mit der Bindemittellösung besprüht werden, während sie sich in der Pfanne drehen.
Um die Beschichtungsschicht bereitzustellen, werden die befeuchteten. Kerne mit trockenen Teilchen der gepulverten polymeren Beschichtung beschichtet, welche aufgrund des Vorhandenseins des Bindemittels auf der Oberfläche des Kerns an dem mit Bindemittel befeuchteten Kern haften. Die polymeren Beschichtungsteilchen umfassen typischerweise ein hydrophiles gelierendes Polymer oder „quellbares" Polymer, das bei Berührung mit Magen-Darm-Säften quillt, wobei ein den Kern umgebender kontinuierlicher Film erzeugt wird, wie hierin vorstehend beschrieben ist. Gegenwärtig umfassen die bevorzugten pulverförmigen polymeren Teilchen Hydroxypropylmethylcellulose.
Hydroxypropylmethylcellulose ist ein Polymer, welches in vielen Formen, einschließlich Formen mit unterschiedlichem Molekulargewicht, extrem unterschiedlicher Viskosität und unterschiedlichem Substitutionsgrad, erhältlich ist. Die Erfinder haben auch entdeckt, daß es in bestimmten Anwendungen vorteilhaft ist, Mischungen oder Gemische von zwei oder mehreren unterschiedlichen Formen von Hydroxypropylmethylcellulose als polymere Beschichtungsteilchen zu verwenden. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die polymeren Beschichtungsteilchen der Beschichtungsschicht ein Gemisch von polymeren Beschichtungsteilchen mit unterschiedlichen Molekulargewichten und charakteristischen Löslichkeitseigenschaften. Zum Beispiel kann die Beschichtungsschicht aus polymeren Beschichtungsteilchen bestehen, umfassend ein Gemisch von a) Hydroxypropylmethylcellulose mit i) einer typischen Substitution in Gewichtsprozent entsprechend 29% Methoxyl- und 8% Hydroxypropoxylgruppen und ii) einer nominalen Viskosität einer 2%igen wässerigen Lösung bei 20°C im Bereich von 3 bis 100 mPa·s und b) Hydroxypropylmethylcellulose mit i) einer typischen Substitution in Gewichtsprozent entsprechend 22,1% Methoxyl- und 8,1% Hydroxypropylgruppen und ii) einer nominalen Viskosität einer 2 %igen wässerigen Lösung bei 20°C im Bereich von 4000 bis 100000 mPa·s. Ein Beispiel des ersten Typs von Hydroxypropylmethylcellulose ist METHOCEL E5^®, und ein Beispiel des zweiten Typs ist METHOCEL K15M^®, beide sind im Handel von Colorcon erhältlich.
Das (die) Polymer(e) der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht hydratisiert(en) nach der Einnahme teilweise auf deren äußerer Oberfläche, wobei eine gelartige Schicht erzeugt wird, die als Haut wirkt, indem sie die Geschwindigkeit der Erosion der Beschichtungsschicht steuert. Infolgedessen ist die Abgabe oder Zuführung des innerhalb des Kerns enthaltenen pharmazeutisch aktiven Mittels für einen vorherbestimmten Zeitraum gehemmt.
Die Güteklassen von Hydroxypropylmethylcellulose mit unterschiedlichen Substitutionsgraden besitzen auch unterschiedliche Hydratationsgeschwindigkeiten. Die Erfinder haben entdeckt, daß es durch Verwendung von Mischungen oder Gemischen von zwei oder mehreren Polymeren mit unterschiedlichen Hydratationsgeschwindigkeiten möglich ist, eine Schicht mit verbesserten charakteristischen Eigenschaften hinsichtlich der geschwindigkeitsgesteuerten Hydratation derselben zu erhalten.
Da die Formulierungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung entweder eine einzelne Hydroxypropylmethylcellulose oder ein Gemisch von zwei oder mehreren unterschiedlichen Formen von Hydroxypropylmethylcellulose als Teilchen der gepulverten polymere Beschichtung einschließen können, bezieht sich, der Einfachheit halber, der Begriff „Hydroxypropylmethylcellulose", wie er hierin einschließlich der Ansprüche verwendet wird, auf entweder eine einzelne Hydroxypropylmethylcellulose oder ein Gemisch von zwei oder mehreren Formen des Polymers.
Nachdem die Teilchen der gepulverten polymeren Beschichtung auf den befeuchteten Kern aufgebracht worden sind, werden die Schritte von erstens Befeuchten des Kerns mit dem Bindemittel und zweitens Beschichten mit den Teilchen der gepulverten polymeren Beschichtung aufeinanderfolgend ein oder mehrere zusätzliche Male wiederholt, um die gewünschte Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht um den Kern herum aufzubauen. Mit anderen Worten werden die abwechselnden Schritte des Befeuchten des Kerns und des Beschichtens mit den Teilchen der gepulverten polymeren Beschichtung in abwechselnder Weise wiederholt, so daß vor jeder Aufbringung der Teilchen der gepulverten Beschichtung der Kern zuerst mit der Bindemittellösung befeuchtet wird. In dieser Weise bauen die wiederholten Aufbringungen von Bindemittellösung und Teilchen der gepulverten polymeren Beschichtung die Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht bis zu dem gewünschten Maß auf oder vergrößern sie. Die Anzahl der wiederholten Zyklen von Befeuchten und Beschichten ist von der gewünschten Zuführungszeit des pharmazeutisch aktiven Mittels abhängig. Je dicker die quellbare polymere Beschichtungsschicht um den Kern herum ist, desto länger ist die Latenz oder Verzögerungszeit vor der Zuführung des pharmazeutisch aktiven Mittels.
Die quellbare Schicht kann auch durch Doppelpreßbeschichtung, auch als Kompressionsbeschichtung bekannt, aufgebracht werden, Der Hauptvorteil im Vergleich mit dem Filmbeschichtungs- oder Zuckerbeschichtungsverfahren ist die Eliminierung von Wasser oder anderen Lösungsmitteln während der Herstellung. Das Herstellungsschema beginnt normalerweise mit dem Einfüllen der Bodenschicht aus dem Beschickungstrichter in die Preßform, dann wird der Kern auf dem Bett des Beschichtung zentriert, diesem Arbeitsschritt folgt die Ablagerung der obersten Schicht der Beschichtung. Schließlich wird das Ganze zusammengepreßt, indem durch die Stempel zwischen den Kompressionswalzen hindwchgeführt wird.
Unabhängig von dem Verfahren der Aufbringung wird die quellbare polymere Beschichtungsschicht typischerweise auf den Kern aufgebracht, um die gewünschte vorherbestimmte Dicke der quellbaren polymeren Beschichtung zu erhalten. Die gewünschte vorherbestimmte Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht ist von der gewünschten Verzögerungszeit oder dem Aufschub vor der Zuführung des pharmazeutisch aktiven Mittels abhängig. Je dicker die quellbare polymere Beschichtungsschicht um den Kern herum ist, um so länger ist die Latenz oder Verzögerungszeit vor der Zuführung des Mittels. Typischerweise wird die quellbare polymere Beschichtungsschicht zu einer Dicke aufgebracht, die ausreichend ist, um eine Gewichtszunahme zwischen etwa 5 und etwa 500 Prozent, vorzugsweise zwischen etwa 10 und etwa 200 Prozent, wie durch die feste Substanz bestimmt, zu erreichen. Die quellbare polymere Beschichtungsschicht ist hinreichend dick, um ein Gewichtsverhältnis Kern : Beschichtungsschicht zwischen etwa 20 : 1 und etwa 1 : 5 einschließlich oder eine Dicke über etwa 10 um bis zu etwa 3 mm einschließlich bereitzustellen. Vorzugsweise ist die quellbare polymere Beschichtungsschicht hinreichend dick, um ein Gewichtsverhältnis Kern : Beschichtungsschicht von zwischen etwa 5 : 1 und etwa 1 : 3 einschließlich oder eine Dicke zwischen etwa 50 μm und etwa 1500 μm zu erreichen.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von Krankheitszuständen am frühen Morgen sind besonders vorteilhaft, weil die zeitspezifische Formulierung der vorliegenden Erfindung die Zufüihrung eines pharmazeutisch aktiven Mittels zu der Zeit gestattet, zu der die therapeutischen Wirkungen des Mittels benötigt werden und erwünscht sind, während die konstante Einwirkung des Arzneimittels auf den Körper vermieden wird. Herkömmlicherweise werden Krankheitszustände am frühen Morgen behandelt, indem konstante Niveaus des Arzneimittels im Körper aufrechterhalten werden, so daß die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels kontinuierlich vorhanden sind. Jedoch sind die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im allgemeinen während der Nachtzeit nicht kontinuierlich erforderlich, und so verursacht die Aufrechterhaltung konstanter Arzneimittelniveaus bei dem Patienten unnötige Einwirkung des Arzneimittels zu Zeiten, wenn die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels nicht erforderlich sind. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung vermeiden die unnötige Einwirkung des Arzneimittels auf den Körper während derjenigen Zeiten, wenn die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels nicht benötigt werden (d. h. während der frühen Nachtzeit, gerade nachdem der Patient eingeschlafen ist), während die therapeutischen Wirkungen des Arzeimittels noch bereitgestellt werden, wenn sie benötigt werden, d. h. während der späten Nachtzeit und in dem Zeitraum des Aufwachens. Dieser Vorteil wird durch Verabreichen einer pharmazeutischen Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung vor dem Schlafen erreicht. Die pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung verzögert die Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels, so daß das Mittel in etwa den letzten wenigen Stunden der Nacht oder des Schlafs oder zu der Zeit des Aufwachens zugeführt wird, um den Krankheitszustand am frühen Morgen zu behandeln. Obwohl die Formulierung vor dem Schlafen eingenommen worden ist, wird das pharmazeutisch aktive Mittel erst in etwa den letzten wenigen Stunden der Nachtzeit oder des Schlafens oder der Zeit des Aufwachens zugeführt, so daß der Patient nicht während der ganzen Nacht dem pharmazeutisch aktiven Mittel ausgesetzt ist.
In einer Ausführungsform schließt die zeitspezifische Formulierung zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung mehrfache zeitspezifische Dosierungseinheiten ein. Die erste zeitspezifische Dosierungseinheit schließt (1) einen Kern, umfassend das pharmazeutisch aktive Mittel und ein den Zerfall verbesserndes Mittel, und (2) eine den Kern im wesentlichen umgebende, quellbare polymere Beschichtungsschicht ein. Die zweite zeitspezifische Dosierungseinheit schließt (1) einen Kern, umfassend das pharmazeutisch aktive Mittel ohne das den Zerfall verbessernde Mittel, und (2) eine den Kern im wesentlichen umgebende, quellbare polymere Beschichtungsschicht ein. Diese Multieinheitsformulierung ist insofern vorteilhaft, daß das Vorhandensein des den Zerfall verbessernden Mittels in der ersten Dosierungseinheit bewirkt, daß, verglichen mit der zweiten Einheit, die das den Zerfall verbessernde Mittel nicht einschließt, der Kern dieser Einheit der Formulierung schneller zerfällt und das pharmazeutisch aktive Mittel schneller abgibt. Der Kern der zweiten Einheit zerfällt, verglichen mit der ersten Einheit, und gibt das pharmazeutisch aktive Mittel langsamer und allmählicher ab. Der Zerfall der ersten Einheit stellt eine schnelle Zuführung des pharmazeutisch aktiven Mittels bereit, während der langsamere Zerfall der zweiten Einheit einen anhaltenden Zuführungsstrom des pharmazeutisch aktiven Mittels bereitstellt. Das Ergebnis ist eine einzige pharmazeutische Formulierung, die einen schnellen Beginn der therapeutischen Vorteile des pharmazeutisch aktiven Mittels mit längeren Wirkungen dieser Vorteile bereitstellt.
Zu geeigneten Patientenpopulationen, für welche die Verfahren und Formulierungen der vorliegenden Erfindung bestimmt sind, gehören Säugetiere im allgemeinen und insbesondere Menschen.
Die folgenden Beispiele werden zur weiteren Veranschaulichung spezieller Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und sollten nicht als deren Begrenzung ausgelegt werden. In diesen Beispielen bedeutet „mg" Milligramm, bedeutet „g" Gramm, bedeutet „mm" Millimeter, bedeutet „μm" Mikrometer, bedeutet „kp" 9,807 Newton, bedeutet „mPa·s" Millipascal pro Sekunde, bedeutet „min" Minute(n) und bedeutet „C" Grad Celsius. Alle Prozentsätze sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozent von der Tablette. Zerfallstests werden nach den in der United States Pharmacopoeia angegebenen Standardverfahrensweisen zum Testen des Zerfalls von Tabletten ausgeführt.
BEISPIEL 1
Diclofenac-Natrium (25 mg), 94,5 mg dibasisches Calciumphosphat-Dihydrat, 113 mg mikrokristalline Cellulose, 25 mg Weinsäure, 25 mg Natriumbicarbonat und 1,5 mg kolloidales Siliciumdioxid werden sorgfältig gemischt. Magnesiumstearat (1 mg) wird hinzugegeben und für weitere 5 Minuten sorgfältig gemischt. Das körnige Gemisch wird unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse zu Tablettenkernen von 8,7 mm Durchmesser, die jeweils 285 mg wiegen, geformt. Die Kerne zeigen eine Zerfallszeit in Wasser von weniger als 1 min, eine Schleuninger-Härte von mehr als 98,07 Newton (10 kp) und eine Bröckeligkeit von weniger als 0,1%.
Die quellbare polymere Beschichtungsschicht wird in einer automatischen Beschichtungspfanne auf die Tabletten aufgebracht, indem die folgende Lösung verwendet wird:

Hydroxypropylmethylcellulose (METHOCEL E50^®) 7,5 Gew.-%

PEG 6000 1,5 Gew.-%

Gereinigtes Wasser 91,0 Gew.-%
Die Lösung wird aufgebracht, bis eine Gewichtszunahme entsprechend 50% des Kerngewichts erreicht ist. Die beschichteten Tabletten zeigen eine zeitliche Verzögerung der Auflösung von mehr als 300 min, nachfolgend einen schnellen Zerfall der Tablette.
BEISPIEL 2
Kerne (20000), enthaltend 25 mg Diclofenac-Natrium, werden entsprechend Beispiel 1 hergestellt.
Die Kerne werden auf 40°C erwärmt und die Beschichtungsschicht wird in einer zweistufigen Verfahrensweise auf die Kerne aufgebracht, wobei eine automatische Beschichtungspfanne verwendet wird. In dem ersten Schritt werden die Kerne mit einer Bindemittellösung, einschließend 5% METHOCEL E5^®, 10% Polyvinylpyrrolidon und 85% gereinigtes Wasser, befeuchtet. In dem zweiten Schritt werden die befeuchteten Kerne mit einem trockenen Gemisch, einschließend 90% METHOCEL K15M^®, 9% Talkum und 1% kolloidales Siliciumdioxid, behandelt. Die Schritte 1 und 2 werden wiederholt, bis eine Gewichtszunahme entsprechend 30% des gesamten Tablettengewichts erreicht ist.
Die beschichteten Tabletten zeigten eine zeitliche Verzögerung der Auflösung von mehr als 300 min, nachfolgend einen schnellen Zerfall der Tablette.
BEISPIEL 3
Verapamil-HCl (40 mg), 79 mg dibasisches Calciumphosphat-Dihydrat, 18 mg mikrokristalline Cellulose, 25 mg Citronensäure, 35 mg Natriumbicarbonat und 2 mg kolloidales Siliciumdioxid werden sorgfältig gemischt. Magnesiumstearat (1 mg) wird hinzugegeben und für weitere 5 Minuten sorgfältig gemischt. Das körnige Gemisch wird unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse zu Tablettenkernen von 6,8 mm Durchmesser geformt, die jeweils 200 mg wiegen. Die Kerne zeigen eine Zerfallszeit in Wasser von weniger als 1 min, eine Schleuninger-Härte von mehr als 98,07 Newton (10 kp) und eine Bröckeligkeit von weniger als 0,1%.
Die Kerne werden auf 40°C erwärmt und die Beschichtungsschicht wird unter Verwendung einer automatischen Beschichtungspfanne in einer zweistufigen Verfahrensweise auf die Kerne aufgebracht. In dem ersten Schritt werden die Kerne mit einer Bindemittellösung, einschließend 5% METHOCEL E5®, 10% Polyvinylpyrrolidon und 85% gereinigtes Wasser, befeuchtet. In dem zweiten Schritt wurden die befeuchteten Kerne mit einem trockenen Gemisch, einschließend 90% METHOCEL K15M^®, 9% Talkum und 1% kolloidales Siliciumdioxid, behandelt. Die Schritte 1 und 2 werden wiederholt, bis eine Gewichtszunahme entsprechend 50% des gesamten Tablettengewichts erreicht ist.
Die beschichteten Tabletten zeigten eine zeitliche Verzögerung der Auflösung von mehr als 300 min, nachfolgend einen schnellen Zerfall der Tablette.
BEISPIEL 4
Isosorbid-5-mononitrat (20 mg), 135 mg Lactose S. D., 34 mg mikrokristalline Cellulose, 30 mg Glycinnatriumcarbonat, 10 mg Fumarsäure und 5 mg kolloidales Silliciumdioxid werden sorgfältig gemischt. Magnesiumstearat (1 mg) wird hinzugegeben und für weitere 5 Minuten sorgfältig gemischt. Das körnige Gemisch wird unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse zu Tablettenkernen von 8,7 mm Durchmesser geformt, die jeweils 280 mg wiegen. Die Kerne zeigen eine Zerfallszeit in Wasser von weniger als 1 min, eine Schleuninger-Härte von mehr als 98,07 Newton (10 kp) und eine Bröckeligkeit von weniger als 0,1%.
Die quellbare polymere Beschichtungsschicht wird in einer automatischen Beschichtungspfanne auf die Tabletten aufgebracht, indem die folgende Lösung verwendet wird:

Hydroxypropylmethylcellulose (METHOCEL E50^®) 8,0 Gew.-%

PEG 6000 2,0 Gew.-%

Gereinigtes Wasser 90,0 Gew.-%
Die Lösung wird aufgebracht, bis eine Gewichtszunahme entsprechend 50% des Kerngewichts erreicht ist. Die beschichteten Tabletten zeigen eine zeitliche Verzögerung der Auflösung von mehr als 300 min, nachfolgend einen schnellen Zerfall der Tablette.
BEISPIEL 5
Tablettenkerne, enthaltend 1 mg Lorazepam als aktiven Bestandteil, 25 mg Weinsäure und 25 mg Natriumbicarbonat als sprudelndes, den Zerfall verbesserndes Mittel, werden auf 40°C erwärmt und in einer zweistufigen Verfahrensweise beschichtet, wobei eine automatische Beschichtungspfanne verwendet wird. In dem ersten Schritt werden die Kerne mit einer Bindemittellösung, einschließend 15% Polyvinylpyrrolidon und 85% gereinigtes Wasser, befeuchtet. In dem zweiten Schritt werden die befeuchteten Kerne mit einem trockenen Gemisch, einschließend 45% METHOCEL E5^®, 45% Natrosol HHR^®, 9% Talkum und 1% kolloidales Siliciumdioxid, behandelt. Die Schritte 1 und 2 werden wiederholt, bis eine Gewichtszunahme entsprechend 35% des gesamten Tablettengewichts erreicht ist. Es wird bestimmt, daß die Beschichtungsschicht eine Dicke von ungefähr 0,7–0,8 mm hatte. Die Beschichtungszeit betrug 6 Stunden. Die beschichteten Tabletten zeigten eine zeitliche Verzögerung des Zerfalls von mehr als 300 min.
BEISPIEL 6
VERGLEICHSBEISPIEL – FLIEßBETTBESCHICHTLTNG
Tabletten, enthaltend 1 mg Lorazepam, werden unter Verwendung einer Fließbettapparatur mit einer Beschichtungsschicht beschichtet. Die Kerne werden auf 40°C erwärmt und die Beschichtungsschicht wird durch kontinuierliches Sprühen einer Lösung, einschließend 7,5% METHOCEL E50^®, 0,5% PEG 6000^®, 1% kolloidales Siliciumdioxid und 91% gereinigtes Wasser, aufgebracht, bis eine Schicht entsprechend 50% Gewichtszunahme aufgebracht ist. Die beschichteten Tabletten zeigten eine zeitliche Verzögerung des Zerfalls von mehr als 300 min.
BEISPIEL 7
Bromocryptinmesylat (2,87 mg), 30 mg mikrokristalline Cellulose und 20 mg Maleinsäure werden sorgfältig gemischt. Lactose S.D. (125,78 mg), 20 mg Natriumcarbonat, 0,35 mg kolloidales Siliciumdioxid und 1 mg Magnesiumstearat werden hinzugegeben und für weitere 10 Minuten sorgfältig gemischt. Das körnige Gemisch wird unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse zu Tablettenkernen von 6,8 mm Durchmesser geformt, die 200 mg wiegen. Die Kerne zeigen eine Zerfallszeit in Wasser von weniger als 1 min, eine Schleuninger-Härte von mehr als 98,07 Newton (10 kp) und eine Bröckeligkeit von weniger als 0,1%.
Die Kerne werden auf 40°C erwärmt und die Beschichtungsschicht wird unter Verwendung einer automatischen Beschichtungspfanne in einer zweistufigen Verfahrensweise auf die Kerne aufgebracht. In dem ersten Schritt werden die Kerne mit einer Bindemittellösung, einschließend 7% METHOCEL E50^®, 3% PEG 400^® und 90% gereinigtes Wasser, befeuchtet. In dem zweiten Schritt werden die befeuchteten Kerne mit einem trockenen Gemisch, einschließend 90% METHOCEL K15M^®, 9% Talkum und 1% kolloidales Siliciumdioxid, behandelt. Die Schritte 1 und 2 werden wiederholt, bis eine Gewichtszunahme entsprechend 30% des gesamten Tablettengewichts erreicht ist. Die beschichteten Tabletten zeigten eine zeitliche Verzögerung des Zerfalls von mehr als 5 Stunden, nachfolgend ein schnelles Auflösungsprofil.
BEISPIEL 8
Eine Kapsel (I), enthaltend eine Gesamtmenge von 75 mg Diclofenac-Natrium, besteht aus: (II) einer Tablette, enthaltend 25 mg Diclofenac-Natrium, die imstande ist, den aktiven Stoff etwa 5 Stunden nach der Einnahme sofort abzugeben; und (III) zwei Tabletten, enthaltend jeweils 25 mg Diclofenac- Natrium, die imstande sind, von der Einnahme an nach etwa 5 Stunden eine andauernde Abgabe des aktiven Bestandteils zu starten. Das System wird wie folgt hergestellt:
Tabletten (II):
Diclofenac-Natrium (25 mg), 65 mg dibasisches Calciumphosphat-Dihydrat, 38 mg mikrokristalline Cellulose, 25 mg Weinsäure, 25 mg Natriumbicarbonat und 1 mg kolloidales Siliciumdioxid werden sorgfältig gemischt. Magnesiumstearat (1 mg) wird hinzugegeben und für weitere 5 min sorgfältig gemischt. Das körnige Gemisch wird unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse zu Tablettenkernen von 6 mm Durchmesser und etwa 5,8 mm Höhe geformt, die jeweils 180 mg wiegen. Die Kerne zeigen eine Zerfallszeit in Wasser von weniger als 1 min, eine Schleuninger-Härte von mehr als 98,07 Newton (10 kp) und eine Bröckeligkeit von weniger als 0,1%. Eine quellbare polymere Beschichtungsschicht wird in einer automatischen Beschichtungspfanne auf die Tabletten aufgebracht, indem die folgenden Lösung verwendet wird:

Hydroxypropylmethylcellulose (METHOCEL E50^®) 7,5 Gew.-%

PEG 6000 1,5 Gew.-%

Gereinigtes Wasser 91,0 Gew.-%
Die Lösung wird aufgebracht, bis eine Gewichtszunahme entsprechend 50% des Kerngewichts erreicht ist. Die beschichteten Tabletten zeigen eine zeitliche Verzögerung der Auflösung von mehr als 240 min, nachfolgend einen schnellen Zerfall der Tablette.
Tabletten (III):
Diclofenac-Natrium (25 mg), 85 mg dibasisches Calciumphosphat-Dihydrat, 49 mg mikrokristalline Cellulose, 20 mg Hydroxypropylmethylcellulose (METHOCEL K15M^®) werden sorgfältig gemischt. Magnesiumstearat (1 mg) wird hinzugegeben und für weitere 5 min sorgfältig gemischt. Das körnige Gemisch wird unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse zu Tablettenkernen von 6 mm Durchmesser und etwa 5,8 mm Höhe geformt, die jeweils 180 mg wiegen. Die Kerne zeigen ein Auflösungsprofil nullter Ordnung, bis die 80% des aktiven Stoffes in mehr als 8 Stunden gelöst sind, eine Schleuninger-Härte von mehr als 98,07 Newton (10 kp) und eine Bröckeligkeit von weniger als 0,1%.
Eine quellbare polymere Beschichtungsschicht wird in einer automatischen Beschichtungspfanne auf die Tabletten aufgebracht, wobei die gleiche technologische Herangehensweise verwendet wird, die für die Tabletten (II) beschrieben ist.
Die beschichteten Tabletten zeigen das Fehlen von Auflösung für mindestens 240 min, nachfolgend eine anhaltende Abgabe des aktiven Stoffes für mehr als 8 Stunden.
Kapseln (I)
Eine Tablette (II) und zwei Tabletten (III) werden in eine Kapsel, Größe 00, dosiert, was einer Gesamtmenge von 75 mg Diclofenac-Natrium entspricht. Die Kapseln zeigen für etwa 4 Stunden das Fehlen von Auflösung, nachfolgend eine sofortige Auflösung einer Fraktion von 25 mg des aktiven Bestandteils und die andauernde Abgabe der verbliebenen 50 mg Diclofenac-Natrium für mindestens 8 Stunden.

Claims

Verwendung von (1) einem Kern, einschließend mindestens ein pharmazeutisch aktives Mittel, wirksam für die Behandlung eines Krankheitszustands am frühen Morgen, und (2) eine diesen Kern umgebende, quellbare polymere Beschichtungsschicht; bei der Herstellung einer Dosierungsformulierung mit zeitspezifischer kontrollierter Abgabe für die Behandlung eines Krankheitszustands am frühen Morgen, wobei die Formulierung vor dem Schlafen verabreicht wird und wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht die Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels aus dem Kern für einen vorherbestimmten Zeitraum, abhängig von der Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht, verzögert, um die Zuführung des pharmazeutisch aktiven Mittels zu etwa der Zeit des Erwachens zu gestatten und den Krankheitszustand am frühen Morgen zu behandeln.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Krankheitszustand am frühen Morgen Asthma ist und das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Steroiden, Xanthinen, beta-2-Agonist-Bronchodilatatoren und antiasthmatischen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Betamethason, Dexamethason, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon, Theophyllin, Aminophyllin, Doxophyllin, Salbutamol, Fenoterol, Clenbuterol, Bambuterol und Natriumchromoglycat, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Krankheitszustand am frühen Morgen Angina ist und das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Antianginamitteln, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Isosorbidmononitrat und Isosorbiddinitrat, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Krankheitszustand am frühen Morgen Arthritis ist und das pharmazeutisch aktive Mittel ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Antiarthritismittel ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Sulfiden, Mesalamin, Salazopyrin, Diclofenac, pharmazeutisch verträglichen Salzen von Diclofenac, Nimesulid, Ketoprofen und Piroxicam, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Krankheitszustand am frühen Morgen Hypertonie ist und das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Calciumantagonisten, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmem, Betablockern, zentral aktiven alpha-Agonisten und alpha-1-Antagonisten, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Krankheitszustand am frühen Morgen Myokard- oder Hirninfarkt ist und das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus gerinnungshemmenden Mitteln und Antithrombozytenmitteln, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Warfarin, Acetylsalicylsäure und Ticlopidin, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Krankheitszustand am frühen Morgen Schlafstörung ist und das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Sedativa und anxiolytischen Mitteln, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel ein Benzodiazepin ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Krankheitszustand am frühen Morgen Inkontinenz ist und das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus anticholinergischen/antispastischen Mitteln und Vasopressinanaloga, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Flavoxat, Oxybutynin und Desmopressin, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Formulierung oral vor dem Schlafen verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht ein hydrophiles quellbares Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Acrylsäurepolymer, Methacrylsäurecopolymeren, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymeren, Naturkautschuken, Poloxameren, Polysacchariden und Gemischen davon, umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht durch Filmbeschichten auf den Kern aufgebracht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht durch wechselweises (i) Befeuchten des Kerns mit einer Bindemittellösung und (ii) Beschichten des Kerns mit Teilchen der gepulverten polymeren Beschichtung für eine ausreichende Anzahl von Malen auf den Kern aufgebracht wird, um die gewünschte Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht zu erzeugen.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Bindemittellösung aus der Gruppe, bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Methacrylsäurecopolymeren, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymeren, Guargummi, Gummi arabicum, Xanthangummi, Gelatine, Pektin und Gemischen davon, ausgewählt ist; und die Teilchen der gepulverten polymeren Beschichtung ein hydrophiles quellbares Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Acrylsäurepolymer, Methacrylsäurecopolymeren, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymeren, Naturkautschuken, Poloxameren, Polysacchariden und Gemischen davon, umfassen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht ein Gemisch 29% Methoxyl- und 8% Hydroxypropylgruppen und einer nominalen Viskosität einer Lösung mit 2% Wasser bei 20°C im Bereich von 3 bis 100 mPa·s; und 2) Hydroxypropylmethylcellulose mit einer typischen Substitution in Gewichtsprozent entsprechend 22,1% Methoxyl- und 8,1% Hydroxypropylgruppen und einer nominalen Viskosität einer Lösung mit 2% Wasser bei 20°C im Bereich von 4000 bis 100000 mPa·s umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht hinreichend dick ist, um ein Kern : Beschichtungsschicht-Gewichtsverhältnis zwischen 20 : 1 und 1 : 5 zu erreichen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht hinreichend dick ist, um ein Kern : Beschichtungsschicht-Gewichtsverhältnis zwischen 5 : 1 und 1 : 3 zu erreichen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht nicht weniger als 50 μm dick ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Kern weiterhin ein den Zerfall verbesserndes Mittel umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei das den Zerfall verbessernde Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäre, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumdihydrogenpyrophosphat, Natriumdihydrogencitrat, Dinatriumhydrogencitrat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Nattiumsesquicarbonat, Natriumglycincarbonat, Calciumcarbonat, L-Lysincarbonat und Arginincarbonat, ausgewählt ist.
Pharmazeutische Formulierung für die zeitspezifische Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Mittels zu einem Patienten, der der therapeutischen Wirkungen des pharmazeutisch aktiven Mittels bedarf, wobei die Formulierung umfaßt: (1) einen Kern, umfassend das pharmazeutisch aktive Mittel und ein den Zerfall verbesserndes Mittel; und (2) eine den Kern umgebende, quellbare polymere Beschichtungsschicht; wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht die Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels aus dem Kern für einen vorherbestimmten Zeitraum, abhängig von der Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht, verzögert; und wobei das den Zerfall verbessernde Mittel den Zerfall des Kerns bei Auflösung der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht beschleunigt, um die Geschwindigkeit der Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels aus dem Kern zu verbessern.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 28, wobei das pharmazeutisch aktive Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Steroiden, Xanthinen, beta-2-Agonist-Bronchodilatatoren, antiasthmatischen entzündungshemmenden Mitteln, Antianginamitteln, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Antiarthritismitteln, Calciumantagonisten, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, Betablockern, zentral aktiven alpha-Agonisten, alpha-1-Antagonisten, gerinnungshemmenden Mitteln, Antithrombozytenmitteln, Sedativa, anxiolytischen Mitteln, anticholinergischen/antispastischen Mitteln, Vasopressinanaloga, antiarrhytmischen Mitteln, analgetischen Mitteln, Dopamin, Selegilin, Dihydroergocryptin, Bromocriptin, peptidischen Mitteln und biopolymeren Mitteln, ausgewählt ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 28, wobei das den Zerfall verbessernde Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumdihydrogenpyrophosphat, Natriumdihydrogencitrat, Dinatriumhydrogencitrat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumsesquicarbonat, Natriumglycincarbonat, Calciumcarbonat, L-Lysincarbonat und Arginincarbonat, ausgewählt ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 28, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht ein hydrophiles quellbares Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Acrylsäurepolymer, Methacrylsäurecopolymeren, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Copolymeren, Naturkautschuken, Poloxameren, Polysacchariden und Gemischen davon, umfaßt.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 28, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 28, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht ein Gemisch von 1) Hydroxypropylmethylcellulose mit einer typischen Substitution in Gewichtsprozent entsprechend 29% Methoxyl- und 8% Hydroxypropylgruppen und einer nominalen Viskosität einer Lösung mit 2% Wasser bei 20°C im Bereich von 3 bis 100 mPa·s; und 2) Hydroxypropylmethylcellulose mit einer typischen Substitution in Gewichtsprozent entsprechend 22,1% Methoxyl- und 8,1% Hydroxypropylgruppen und einer nominalen Viskosität einer Lösung mit 2% Wasser bei 20°C im Bereich von 4000 bis 100000 mPa·s umfaßt.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 28, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht hinreichend dick ist, um ein Kern : Beschichtungsschicht-Gewichtsverhältnis zwischen 20 : 1 und 1 : 5 zu erreichen.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 28, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht hinreichend dick ist, um ein Kern : Beschichtungsschicht-Gewichtsverhältnis zwischen 5 : 1 und 1 : 3 zu erreichen.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 28, wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht nicht weniger als 50 um dick ist.
Pharmazeutische Formulierung für die zeitspezifische Zuführung eines pharmazeutisch aktiven Mittels zu einem Patienten, der der therapeutischen Wirkungen des pharmazeutisch aktiven Mittels bedarf wobei die Formulierung umfaßt: a) eine erste zeitspezifische Dosierungseinheit, umfassend (1) einen Kern, enthaltend das pharmazeutisch aktive Mittel und ein den Zerfall verbesserndes Mittel; und (2) eine den Kern umgebende, quellbare polymere Beschichtungsschicht; wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht die Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels aus dem Kern für einen vorherbestimmten Zeitraum, abhängig von der Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht, verzögert und wobei das den Zerfall verbessernde Mittel den Zerfall des Kerns bei Auflösung der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht beschleunigt, um die Geschwindigkeit der Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels aus dem Kern zu verbessern; und b) eine zweite zeitspezifische Dosierungseinheit, bestehend aus (1) einem Kern, enthaltend das pharmazeutisch aktive Mittel; und (2) einer den Kern umgebenden, quellbaren polymeren Beschichtungsschicht; wobei die quellbare polymere Beschichtungsschicht die Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels aus dem Kern für einen vorherbestimmten Zeitraum, abhängig von der Dicke der quellbaren polymeren Beschichtungsschicht, verzögert.