JP2001511126A - 遅延した薬物放出性を有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、睡眠の前、投与され、そして目ざめのほぼ時点で、処理されるべき特定の早朝病状の処理のために効果的な医薬的活性剤の供給を可能にし、又は達成する時間−特異的な制御された開放性投薬製剤を用いて、早朝病状を処理するための方法を提供する。その時間−特異的な制御された開放性投薬製剤は、（１）早朝病状の処理のために効果的な医薬的活性剤を含むコア；並びに（２）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマー被膜層を含んで成る。前記膨潤性ポリマー被膜層は、目ざめのほぼ時点で医薬的活性剤の供給をもたらすために、その膨潤性ポリマー被膜の厚さに依存して、予定された時間、コアからの医薬的活性剤の開放を遅延せしめる。

Description

【発明の詳細な説明】 遅延した薬物放出性を有する医薬製剤 本発明の分野 本発明は医学的処理のための方法に関する。より具体的には、本発明は、症状 が早朝においてより顕著である、状況又は病状を処理するための方法に関する。 発明背景 いくつかの慢性疾患は症状の現われにおいて周期的なパターンを示すことが次 第に理解されて来た。この分野においては、症状が一般的に、朝においてさらに 悪化するそれらの状況に特に興味がある。それらの早朝の病状は典型的には、従 来の薬剤の夜間投与、又は苦痛を有する患者の系において薬物の一定レベルを維 持するために治療剤の比較的一定した投与のいづれかにより治療される。このプ ロトコールによれば、薬物の治療有益性は、症状が一般的により顕著である起床 の時に確かめられる。不運なことには、患者の低いコンプリアンス、又は治療剤 への系の連続した暴露は、いくつかの対象又はいくつかの情況において望ましく ない。理想的な臨床的情況において、薬物治療は、症状の最も頻繁な発生の時点 のまわりで最高ピークの血漿濃度をもたらす。この場合、理想的な薬物供給系は 、臨床時での投与を可能にし、そしてより適切な時点で治療血液レベルに達する ために必要とされる多くの時間、薬物の開放を遅延する。 従って、治療剤への身体の不必要な暴露を回避しながら、早朝病状を有する対 象に治療有益性を付与する、その病状を処理するため の方法を提供することが本発明の目的である。早朝病状の処理のための医薬活性 剤の時間−特異的供給のための医薬製剤を提供することが、本発明のさらなる目 的である。 発明の要約 第１の観点として、本発明は、早朝病状を治療するための方法を提供する。本 明細書において使用される場合、用語“早朝病状”とは、症状が典型的には、就 床時の最終時間の間、又は病気を有する対象が眠りから目覚めた後、より顕著で あり、さらに悪化し、又は急性である、病状、状況、障害、疾病又は他の病気に 関する。ほとんどの人は夜に眠るが、しかしながら、いくらかの人は他の睡眠ス ケジュールを有する。従って、用語“早朝”とは、日中に対抗するものとして、 眠りから目覚めた状態に関する。睡眠スケジュールが日中の間の睡眠及び夜間で の仕事を含む個人は、彼らが眠りから目覚めるタ方又は夜間におけるそれらの病 状のいくつかを示すことができる。 本発明の方法は、眠りの前に投与され、そして目覚めのほぼ時点で又は目覚め の数時間前で、治療されるべき特定の朝病状の治療のために効果的な医薬的活性 剤の供給を可能にするか又は達成する時間−特異的な制御された開放性を有する 投薬製剤を、治療の必要な対象に投与することを含んで成る。前記時間−特異的 制御開放投薬製剤は、（１）早朝病状の治療のために効果的な医薬的活性剤を含 むコア、及び（２）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマー被膜層を含んで 成る。前記膨潤性ポリマー被膜層は、より適切な時点で（たとえば、目覚めとほ ぼ同時点で）、医薬的活性剤の供給をもたらすために、その膨潤性ポリマー被膜 層の厚さに依存して予定された時間、前記コアからの医薬的活性剤の開放を遅延 する。 第２の観点として、本発明は、医薬的活性剤の治療効果の必要な対象へのその 活性剤の時間−特異的供給のための医薬製剤を供給する。前記製剤は、（１）医 薬的活性剤及び砕解増強剤を含んで成るコア；並びに（２）前記コアを実質的に 取り囲む膨潤性ポリマー被膜層を含んで成る。前記膨潤性ポリマー被膜層は、前 記膨潤性ポリマー被膜層の厚さに依存して予定された時間、前記コアーからの前 記医薬的活性剤の開放を遅延する。砕解増強剤は、開放のための所望する時間に 達する場合、コアから医薬的活性剤の開放速度を改良するために膨潤性ポリマー 被膜層の砕解に基づいてコアからの砕解を促進せしめる。 第３の観点として、本発明は、医薬的活性剤の必要な対象へのその医薬的活性 剤の時間−特異的供給のための医薬製剤を供給する。前記医薬製剤は、（１）（ ａ）医薬的活性剤及び砕解増強剤を含むコア；並びに（ｂ）前記コアを実質的に 取り囲む膨潤性ポリマー被膜層を含んで成る第１の時間−特異的投薬単位；並び に（２）（ａ）前記医薬的活性剤を含むコア；及び（ｂ）前記コアを実質的に取 り囲む膨潤性ポリマー被膜層を含んで成る第２の時間−特異的投薬単位を含んで 成る。前記膨潤性ポリマー被膜層は、前記膨潤性ポリマー被膜層の厚さに依存し て予定された時間、前記コアからの医薬的活性剤の開放を促進する。前記砕解増 強剤は、前記コアからの医薬的活性剤の開放速度を改良するために前記膨潤性ポ リマー被膜層の溶解に基づいてコアの砕解を促進する。この態様においては、活 性成分を含むコアは、所望の遅延時間の後、活性成分の迅速な開放又はさらに制 御され又は維持された開放を可能にするために種々に配合され得る。このために は、従来のコア賦形剤、又はマトリックス系を形成できる賦形剤のいづれかが使 用され得る。 本発明のそれらの及び他の目的及び観点が、下記詳細な記載及び 実施例にさらに詳細に示される。 発明の詳細な記載 本発明は、朝での病状の治療方法を提供する。特定の深夜又は早朝病状の例は 、ぜん息、アンギナ、高血圧、心筋又は脳梗塞、関節炎、失禁、パーキンソン病 又は振せん麻痺及び睡眠障害（たとえば予測される目覚めに関する障害）を包含 するが、但しそれらだけには限定されない。それらの個々の状況においては、前 記状況の病状は典型的には、夜の間、又は対象の目覚めの直後、さらに悪化し、 より急性になり、又は悪くなる。用語“睡眠”とは、本明細書において使用され る場合、この間、個々が低められた活性を示す長期の休息を意味する。典型的に は、睡眠は、ほとんどの成人に関して、３又はそれ以上の時間、より典型的には 約６〜８時間、継続する休息の期間である。用語“睡眠”とは、本明細書におい て使用される場合、睡眠のすべての臨床学的段階が達成されない休息の期間、及 び睡眠のすべての臨床学的段階が達成される休息の期間を意味する。用語“目覚 めた”又は“目覚め”とは、睡眠又は休息からの目覚めの物理的状態を意味し、 そして物理的活動のレベルの上昇により特徴づけられる。目覚めの期間は、睡眠 の開始の後、４時間又はそれ以上の時点から生じることが一般的に理解されてい る。 本発明の方法及び医薬製剤は、早朝病状の症状が典型的には、より悪化され、 又はより急性である、ほぼ深夜又は早朝に、医薬的活性剤の供給をもたらすため に有用であることにおいて、前述の深夜又は早朝病状の処理のために有用である 。本発明の方法及び製剤に使用される特定の医薬的活性剤は、所望により処理さ れる特定の朝の病状に依存する。本発明の方法に従って、又は本発明の製剤を用 いて供給される医薬的活性剤は、処理される状況又は病状に対して 治療的に有効である医薬的活性剤である。 本発明の医薬製剤に含まれ得る特定の医薬的活性剤の例は、抗ぜん息剤、抗ア ンギナ剤、抗関節炎剤、抗不整脈及び抗高血圧剤、抗凝集及び抗血小板剤、抗パ ーキンソン病剤、鎮静剤、アンシオライティク剤(ansiolytic agents)、抗コリ ン作用及び抗痙攣剤、パソプレシン類似体、及びペプチド及び生物ポリマー剤を 包含するが、但しそれらだけには限定されない。 所望により処理される早朝病状がぜん息である態様においては、製剤中の医薬 的活性剤は、抗ぜん息剤である。抗ぜん息剤の特定の例は、ステロイド、たとえ ばβ−メタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プ レドニゾン、トリアムシノロン及び同様のもの；キサンチン、たとえばテオフィ リン、アミノフィリン、ドキソフィリン、及び同様のもの；β−２−気管支拡張 剤、たとえばサルブタモール、フェノテロール、クレンブテロール、バムブテロ ール、サルメテロール、ホルモテロール及び同様のもの；及び抗ぜん息抗炎症剤 、たとえばクロモリンナトリウム、及び同様のものを包含するが、但し、それら だけには限定されない。 所望により処理される早朝病状がアンギナである態様においては、製剤中の医 薬的活性剤は、抗アンギナ剤である。抗アンギナ剤の特定の例は、イソソルビド モノニトレート、イソソルビドジニトレート及び同様のものを包含するが、それ らだけには限定されない。 所望により処理される早朝病状が関節炎である態様においては、製剤中の医薬 的活性剤は、抗関節炎剤である。抗関節炎剤の特定の例は、抗関節炎非−ステロ イド抗炎症剤、たとえばスルフィド、メサラミン、サラゾピリン、ジクロフェナ ック、医薬的に許容できるジクロフェナックの塩。ニメスリド、ケトプロフェン 、ピロキシカム、ナプロキセン、イブプロフェン及び同様のものを包含するが、 但しそれらだけには限定されない。 所望により処理される早朝病状が高血圧である態様においては、製剤中の医薬 活性剤は、抗不整脈又は抗高血圧剤である。抗不整脈又は抗高血圧剤の特定の例 は、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシン−転換酵素インヒビター、β −遮断薬、中枢活性α−アゴニスト、α−１−アンタゴニスト、及び同様のもの を包含するが、但しそれらだけには限定されない。 所望により処理される早朝病状が心筋又は脳梗塞である態様においては、製剤 中の医薬的活性剤は、抗凝集又は抗血小板剤である。抗凝集剤又は抗血小板剤の 特定の例は、ワルファリン、アセチルサリチル酸、チクロピジン及び同様のもの を包含するが、但しそれらだけには限定されない。 所望により処理される早朝病状がパーキンソン病又は振せん麻痺である態様に おいては、製剤中の医薬的活性剤は、抗パーキンソン病剤である。抗パーキンソ ン病剤の特定の例は、ドパミン、Ｌ−ドパ／カルビドパ、セレギリン、ジヒドロ エルゴクリプチン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、リスリド、アポモルフィン 及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。 所望により処理される早朝病状が睡眠障害、たとえば予測される目覚めに関連 するそれらの障害においては、製剤中の医薬的活性剤は、鎮痛剤又はアンシオラ イティク剤である。鎮痛剤又はアンシオライティク剤の例は、ベンゾジアゼピン 及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。 所望により処理される早朝病状が失禁である態様においては、製剤中の医薬的 活性剤は、抗コリン作用又は抗痙攣剤、又はバソプレシン類似体である。抗コリ ン作用又は抗痙攣剤、及びバソプレシン類似体の特定の例は、フラボキセート、 オキシブチニン、デスモプ レシン及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。 適切なペプチド又は生物ポリマー剤の特定の例は、カルシトニン、ロイプロリ ド及び他のLHRHアゴニスト、ヒルジン、シクロスポリン、インスリン、ソマトス タチン、プロチレリン、インターフェロン、デスモプレシン、チモペンチン、ピ ドチモド、エマトプイエチン、メラトニン、グラニュロカイン、及びヘパリンを 包含するが、但しそれらだけには限定されない。 本発明の時間−特異的製剤のコアはまた、医薬的活性剤の他は、１又は複数の 医薬的に許容できる賦形剤も含むことができる。使用され得る医薬的に許容でき る賦形剤は、当業者に良く知られており、そしていづれかの従来の医薬的に許容 できる錠剤用賦形剤を包含する。適切な賦形剤の例は、微結晶性セルロース、二 塩基性リン酸カルシウム二水和物、スターチ、ナトリウムスターチグリコーレー ト、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウ ム、ラクトース、マレイン酸、コロイド状二酸化珪素、タルク、及びグリセリル ベヘネートを包含するが、但しそれらだけには限定されない。 １つの特に好ましい態様においては、時間−特異的製剤のコアは、医薬的に許 容できる剤の他に、砕解増強剤を含む。その砕解増強剤は、膨潤性ポリマー被膜 層が溶解又は浸蝕により除去されるとすぐに、コアの砕解を促進する。砕解増強 剤は、医薬的活性剤がコアのより早い砕解により系により容易に供給される利点 を提供する。コア内の砕解増強剤の存在に起因する、系への医薬的活性剤のより 早い供給は、好都合には、系における医薬的活性剤のレベルにおいて“スパイク ”を生成する。従って、砕解増強剤がコアに存在する態様においては、医薬的活 性剤は実質的に早く供給され、これが、 供給される薬物の最大レベルに徐々に達する流れのようなゆっくりした流れより もむしろ、系における医薬的活性剤のレベルの最大レベルへの急速な達成を引き 起こす。本発明の方法への使用のための適切な砕解増強剤は、発泡を生成するこ とができる医薬的に許容された賦形剤を含む。適切な砕解増強剤の特定の例は、 食物酸、たとえばクエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、及び同様 のもの；酸無水物、たとえば無水琥珀酸、無水フマル酸及び同様のもの；酸性塩 、たとえばリン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、クエン酸 二水素ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、及び同様のもの；及び炭酸塩、 たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウ ム、セスキ炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、グリシンナトリウムカーボネート 、Ｌ−リシンカーボネート、アルギニンカーボネート及び同様のものを包含する が、但しそれらだけには限定されない。 コアは、当業者に知られているいづれか適切な錠剤化技法により調製され得る 。たとえば、医薬的活性成分が、賦形剤、及び存在する場合、砕解増強剤と共に 混合され、そして好都合には、従来の錠剤化プレスを用いて錠剤に形成され、又 はカプセル中に調薬される。 本発明の方法及び製剤によれば、予備形成されたコアは、膨潤性ポリマー被膜 層により実質的に取り囲まれる。膨潤性ポリマー被膜層は典型的には、コアを取 り囲む連続フィルムを形成するために胃腸液との接触に基づいて膨潤する親水性 ゲル化ポリマー又は“膨潤性ポリマー”を含んで成る。被膜層は、それがさらさ れる媒体のpHに関係なく、所望の時間、コアの結合性を十分に保護すべきである 。所望の予備供給時間が経過するとすぐに、コアは比較的迅速に砕解することが でき、その結果、医薬的活性剤が予定された供給時間 で、できるだけ迅速に開放される。従って、製剤は、医薬的活性剤の早い時間− 特異的開放を可能にすることが所望される。ポリマー被膜層は、当業者に知られ ているいづれかの適切な親水性ゲル化ポリマーから成ることができる。たとえば 、適切な親水性ゲル化ポリマーは、セルロースポリマー、たとえばメチルセルロ ース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び同様のもの；ビ ニルポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及び同様 のもの；アクリルポリマー及びコポリマー、たとえばアクリル酸ポリマー、メタ クリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー及 び同様のもの；及びそれらの混合物を包含するが、但しそれらだけには限定され ない。現在、好ましい膨潤性ポリマー被膜層は、ヒドロキシプロピルメチルセル ロースを含んで成る。 他方では、膨潤性ポリマー被膜層は、水性流体における水和化に続いて正確に 定義された動力学を伴って自由に透過できるように成ることができる他の物質か ら構成され得る。そのような物質は、多糖類、たとえばゼラチン、サッカロース 、ソルビトール、マンナーゼ、及びジャルロン酸；ポリアミノ酸；ポリアルコー ル；ポリグリコール；及び同様のものを包含する。 前述の他に、膨潤性ポリマー被膜層はまた、追加の賦形剤、たとえば滑剤、流 れ促進剤、可塑剤、非付着剤、天然及び合成風味剤、及び天然及び合成着色剤を 含むことができる。追加の賦形剤の特定の例は、ポリエチレングリコール、ポリ ビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルベヘネート 、ステアリン酸及び二酸化チタンを包含する。 膨潤性ポリマー被膜層は、従来のフィルム（又は噴霧）被覆技法 、たとえば二重プレス被覆技法を用いて、又は本発明者の新規方法、たとえば結 合剤及び粉末化されたポリマー被覆粒子の交互の適用により、コアに適用され得 る。１つの好ましい態様においては、膨潤性ポリマー被膜層は、フィルム被覆技 法を用いて適用され、それにより、親水性ゲル化ポリマーが水溶液に溶解される 。典型的には、フィルム被覆のために使用されるポリマーは、２％水溶液におい て、25℃で、約３〜100mPa.s．の範囲の粘度を示す。 いくつかの有機溶媒が膨潤性ポリマー被膜層のフィルム被覆適用に使用され得 るが、本発明の方法に使用されるフィルム被覆溶液への有機溶媒の包含は必要と されない。 親水性ゲル化ポリマーの溶液は、フィルム被覆のいづれかの手段、たとえば流 動層又はパン被覆（但し、それだけには限定されない）によりコアに適用され得 る。好ましくは、ポリマーの溶液は、膨潤性ポリマー被膜層を形成するためにコ ア上に噴霧される。 ポリマーは、膨潤性ポリマー被膜層の所望の厚さを構成するためにコア上に適 用される（好ましくは、フィルム−被覆により）。たとえば、フィルム被覆が使 用される態様においては、所望する厚さの膨潤性ポリマー被膜層が達成されるま で、コアはポリマーの溶液により噴霧される。 もう１つの好ましい態様において、膨潤性ポリマー被膜層は、結合剤溶液及び 粉末化されたポリマー被覆粒子の交互の二段階適用によりコアに適用される。第 １段階においては、コアが、コアに粉末化されたポリマー被覆粒子を付着せしめ るよう作用する結合剤溶液により湿潤される。適切な結合剤溶液は、適切な溶媒 に溶解された従来の医薬的に許容できる結合剤を含むことができる。結合剤の特 定の例は、ビニルポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ ール、及び同様のもの；セルロースポリマー、たとえ ばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ キシプロピルセルロース、及び同様のもの；アクリルポリマー、及びコポリマー 、たとえばメタクリル酸コポリマー、エチルアクリレートーメチルメタクリレー トコポリマー、及び同様のもの；天然又は合成ゴム、たとえばグアールゴム、ア ラビアゴム、キサンタンゴム、及び同様のもの；タンパク質及び炭水化物、たと えばゼラチン、ペクチン、及び同様のもの；及びそれらの混合物を包含するが、 但しそれらだけには限定されない。現在、ポリビニルピロリドンが、好ましい結 合剤である。 結合剤を溶解するための適切な溶媒は、選択される特定の結合剤を実質的に完 全に溶解することができ、そして摂取のために医薬的に及び生物学的に許容でき る溶媒を包含する。適切な溶媒は、当業者により容易に決定できるであろう。水 は、薬理学的に及び生物学的に、摂取のために十分に適切であるので、結合剤を 溶解するために、現在、好ましい溶媒である。しかしながら、適切な溶媒の他の 例は、当業者により理解され、そして本発明の方法により企画される。 結合剤溶液は、当業者に知られているいづれかの適切な湿潤技法によりコアの 湿潤を可能にするために十分な粘度のものであるべきである。たとえば、コアは 、結合剤溶液を含む槽においてコアを回転することによって結合剤溶液により湿 潤され得る。コアは、コアが従来の被覆パンにおいて回転するにつれて、コア上 に結合剤、溶液を移すことによる結合剤溶液の手動的適用により適切に湿潤され 得る。他方では、コアは、そのコア上に結合剤溶液を噴霧することにより湿潤さ れ得る。１つの態様においては、湿潤段階は好都合には、コアがパンにおいて回 転しながら、結合剤溶液により噴霧される従来の自動パン被覆装置を用いて実施 される。 被膜層を提供するためには、湿潤されたコアは、コアの表面上に結合剤の存在 のために、結合剤−湿潤されたコアに付着する粉末化された乾燥ポリマー被覆粒 子により被覆される。ポリマー被覆粒子は典型的には、上記のように、コアを取 り囲む連続フィルムを形成するために胃腸液との接触に基づいて膨潤する、親水 性ゲル化ポリマー又は“膨潤性”ポリマーを含んで成ることができる。現在、好 ましい粉末化されたポリマー粒子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含 んで成る。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、多くの形、たとえば異なった分子量 、極端に異なった粘度及び異なった置換各種の形で利用できるポリマーである。 本発明者はまた、ポリマー被覆粒子として複数の異なった形のヒドロキシプロピ ルメチルセルロースの混合物又はブレンドを利用することが一定の用途において 好都合であることを発見した。１つの好ましい態様において、被膜層のポリマー 被覆粒子は、異なった分子量及び溶解特徴を有するポリマー被覆粒子の混合物を 含んで成る。たとえば、被膜層は、ａ）ｉ）29％のメトキシル基及び８％のヒド ロキシプロポキシル基に対応する典型的な重量％置換、及びii）20℃で３〜100m Pa.sの範囲の２％水性溶液の呼称粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ ース；及びｂ）ｉ）22.1％のメチルオキシル基及び8.1％のヒドロキシプロポキ シル基に対応する典型的な重量％置換、及びii）20℃で4,000〜100,000mPa.sの 範囲の２％水溶液の呼称粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの混 合物を含んで成るポリマー被覆粒子から成ることができる。ヒドロキシプロピル メチルセルロースの第１型 膨潤性ポリマー被膜層のポリマーは、被膜層の浸蝕の速度を制御 する外層として作用するゲル−様層を形成するために、摂取の後、その外表面上 で部分的に水和化する。結果として、コア内に含まれる医薬的活性剤の開放又は 供給が、予定された時間、阻害される。 異なった程度の置換を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの品種は、 水和化の異なった速度を有する。本発明者は、水和化の異なった速度を有する複 数のポリマーの混合物又はブレンドを用いることによって、ポリマーの速度−調 節された水和化に関して改良された特徴を有する層を得ることが可能であること を発見した。 本発明の製剤及び方法は、単純に、粉末化された被覆粒子として、単一のヒド ロキシプロピルメチルセルロース、又は複数の異なった形のヒドロキシプロピル メチルセルロースのブレンドのいづれかを含むことができるので、用語“ヒドロ キシプロピルメチルセルロース”は、本明細書において使用される場合、単一の ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又は複数形のポリマーのブレンドのいづ れかを意味する。 粉末化されたポリマー被覆粒子が湿潤されたコアに適用された後、結合剤によ りコアを湿潤する第１段階、及び粉末化されたポリマー被覆粒子により被覆する 第２段階が、コアの囲りに所望する厚さの膨潤性ポリマー被膜層を構成するため に、１又はそれ以上の追加の回数、連続的に反復される。換言すれば、コアの湿 潤、及び粉末化されたポリマー被覆粒子による被覆の交互の段階が交互の態様で 反復され、その結果、粉末化された被覆粒子の個々の適用の前、コアがまず、結 合剤溶液により湿潤される。この態様においては、結合剤溶液及び粉末化された ポリマー被覆粒子の反復された適用が、膨潤性ポリマー被膜層の厚さを所望の尺 度に構成し又は高める。反復された湿潤及び被覆サイクルの数は、医薬的活性剤 の所望の供給時間に依存する。コアの囲りの膨潤性ポリマー被膜層が厚くなるほ ど、医薬的活性剤の供給の前の潜在時間又は遅れ時間が長くなる。 膨潤層はまた、圧縮−被覆としても知られている二重−プレス被覆により適用 され得る。フィルム−被覆又は糖−被覆方法と比較しての主要利点は、製造の間 、水又は他の溶媒の排除である。製造スキームは通常、ポリマーからのダイ中へ の底部層の充填により開始し、次にコアが被覆層の中央に配置され、この操作に 続いて、被膜の上部層の付着が伴う。最終的に、全体が、圧縮ロール間にパンチ を通すことによって圧縮される。 適用の方法に関係なく、膨潤性ポリマー被膜層が典型的には、膨潤性ポリマー 被膜の所望する予定された厚さを達成するためにコアに適用される。膨潤性ポリ マー被膜層の所望する予定された厚さは、医薬的活性剤の供給の前の所望する遅 れ時間、又は遅延に依存する。コアの囲りの膨潤性ポリマー被膜層が厚いほど、 潜在性、又は剤の供給の前の遅れ時間は長くなる。典型的には、膨潤性ポリマー 被膜層は、固体物質により測定されるように、約５〜約500％、好ましくは約10 〜約200％の重量の増加を達成するのに十分な厚さに適用される。膨潤性ポリマ ー被膜層は、約20：１〜約１：５の重量比のコア：被膜層、又は約10μｍ〜約３ mm以上の厚を提供するのに十分な厚さである。好ましくは、膨潤性ポリマー被膜 層は、約５：１〜約１：３の重量比のコア：被膜層、又は約50μｍ〜約1500μｍ の厚さを達成するのに十分な厚さである。 早朝病状の処理のための本発明の方法は、本発明の時間−特異的製剤が、前記 剤の治療効果が薬物への身体の一定した暴露を回避しながら、必要とされ、そし て有益である時点で、医薬的活性剤の供給を可能にするので、特に好都合である 。従来、早朝病状は、身体における薬物の一定レベルを維持することによって処 理され、その 結果、薬物の治療効果は継続して存在する。しかしながら、薬物の治療効果は一 般的に、夜間を通して連続的には必要とされず、そして従って、対象における一 定薬物レベルの維持は、薬物の治療効果が必要とされない時点で薬物への不必要 な暴露を引き起こす。本発明の方法は、必要とされる場合、すなわち深夜の間、 及び目覚めの時間で、薬物の治療効果をまだ提供すると共に、薬物の治療効果が 必要とされない場合（すなわち、対象が眠り込んだ直後の夜間の間）、薬物への 身体の不必要な暴露を回避する。この利点は、就床の前、本発明に従って医薬製 剤を投与することによって達成される。本発明の医薬製剤は、医薬的活性剤の開 放を遅延し、その結果、前記剤は、早朝病状を処理するために、夜間又は睡眠の ほぼ最後の数時間で、又は目覚めの時点で供給される。製剤は就床の前、摂取さ れているが、医薬的活性剤は、夜間又は睡眠の最後の数時間、又は目覚めの時点 まで供給されず、その結果、対象は夜じゅう医薬的活性剤に暴露されない。 １つの態様において、本発明の方法に使用するための時間−特異的製剤は、複 数の時間−特異投薬単位を包含する。第１の時間−特異的投薬単位は、（１）医 薬的活性剤及び砕解増強剤を含んで成るコア、及び（２）前記コアを実質的に取 り囲む膨潤性ポリマー被膜層を包含する。第２の時間−特異的投薬単位は、（１ ）砕解増強剤を伴わないで医薬的活性剤のみを含んで成るコア、及び（２）前記 コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマー被膜層を包含する。この複数−単位製剤 は、第１投薬単位における砕解増強剤の存在が、砕解増強単位を含まない第２単 位と比較して、製剤中の第１単位のコアのよりすばやい砕解、及び医薬的活性剤 のよりすばやい解放を引き起こすことにおいて好都合である。第２単位のコアは 、第１単位と比較して、よりゆっくりと砕解し、そして医薬的活性剤を開放する 。第１単位の砕解は医薬的活性剤のすばやい解放を提供し、そして第２単位のよ り遅い砕解は医薬的活性剤の連続した供給流を提供する。その結果は、医薬的活 性剤の治療有益性のすばやい開始を、それらの有益性の延長された効果を伴って 提供する単一医薬製剤である。 本発明の方法及び製剤が向けられる適切な患者集団は、一般的に哺乳類、及び 特に、ヒトを包含する。 本発明は、多くの異なった形で具体化され得、そして本明細書に示される態様 に限定されるものと解釈されるべきでなく；むしろ、それらの態様は、この開示 が詳細且つ完全であり、そして当業者に本発明の範囲を十分に伝えるために提供 されている。本発明の多くの修飾及び他の態様は、前述の記載及び関連する図面 に示される技法の有益性を有する本発明が関係する当業者に思い出させるであろ う。従って、本発明は開示される特定の態様に制限されないことが理解されるべ きである。特定の用語が使用されるが、それらは一般的及び説明的意味で使用さ れ、そして制限する目的のためではなく、そして前記修飾及び態様は、本発明の 範囲内に包含される。 次の例は、本発明の特定の態様をさらに例示するために提供され、そしてその 制限として解釈されるべきではない。それらの例においては、“mg”はミリグラ ムを意味し、“ｇ”はグラムを意味し、“mm”はミリメーターを意味し、“μｍ ”はマイクロメーターを意味し、“kp”は9,807ニュートンを意味し、“mPa.s” はミリパスカル／秒を意味し、そして“℃”は摂氏度を意味する。すべての％は 、特にことわらない限り、錠剤の重量％である。砕解試験は、錠剤の砕解を試験 するためにUnited States Pharmocopoeiaに示される標準の方法に従って実施さ れる。 例 １． ジクロフェナックナトリウム25mg、二塩基性リン酸カルシウム二水和物94.5mg 、微晶性セルロース113mg、酒石酸25mg、炭酸水素ナトリウム25mg及びコロイド 状二酸化珪素1.5mgを十分に混合する。ステアリン酸マグネシウム1mgを添加し、 そしてさらに５分間、十分に混合する。その粒状混合物を、回転錠剤プレスを用 いて、それぞれ285mgの重量の8.7mmの直径の錠剤コアに形成する。そのコアは、 水において１分以下の砕解時間、10kpよりも高いSchleuninger硬度、及び0.1％ 以下の脆砕性を示す。 膨潤性ポリマー被膜層を、次の溶液を用いて、自動被覆パンにより錠剤上に適 用する： ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.5％（ｗ／ｗ） PEG 6000 1.5％（ｗ／ｗ） 精製水 91.0％（ｗ／ｗ） 前記溶液を、コアの重量の50％に対応する重量増加に達するまで適用する。被 覆された錠剤は、300分以上の溶解時間遅れ、続いて錠剤のすばやい砕解を示す 。 例 ２． ジクロフェナックナトリウム25mgを含むコア（20,000）を、例１に従って調製 する。 コアを40℃に加熱し、そして被膜層を、自動被覆パンを用いて、二段階方法に よりコア上に適用する。第１段階においては、コアを の精製水を含む結合剤溶液により湿潤する。第２段階においては、 及び１％のコロイド状二酸化珪素を含む乾燥混合物により処理する。第１及び第 ２段階を、合計の錠剤重量の30％に対応する重量増加 が達成されるまで、反復する。 被覆された錠剤は、300分以上の溶解遅れ、続いての錠剤のすばやい砕解を示 した。 例 ３． ベラパミルHCl40mg、二塩基性リン酸カルシウム二水和物79mg、微晶性セルロ ース18mg、クエン酸25mg、炭酸水素ナトリウム35mg、及びコロイド状二酸化珪素 ２mgを十分に混合する。ステアリン酸マグネシウム１mgを添加し、そしてさらに ５分間、十分に混合する。その粒状混合物を、回転錠剤プレスを用いて、それぞ れ200mgの重量の6.8mmの直径の錠剤に形成する。コアは、水において１分以下の 砕解時間、10kp以上のSchleuninger硬度、及び0.1％よりも低い脆砕性を示す。 コアを40℃に加熱し、そして被膜層を、自動被覆パンを用いて、二段階方法に よりコア上に適用する。第１段階においては、コアを の精製水を含む結合剤溶液により湿潤する。第２段階においては、 及び１％のコロイド状二酸化珪素を含む乾燥混合物により処理する。第１及び第 ２段階を、合計の錠剤重量の50％に対応する重量増加が達成されるまで、反復す る。 被覆された錠剤は、300分以上の溶解遅れ、続いての錠剤のすばやい砕解を示 した。 例 ４． イソソルビド−５−モノニトレート20mg、ラクトースS.D．135mg、微晶性セル ロース34mg、グリシンナトリウムカーボネート30mg、フラル酸10mg及びコロイド 状二酸化珪素５mgを十分に混合する。ステアリン酸マグネシウム１mgを添加し、 そしてさらに５分間、十分 に混合する。その粒状混合物を、回転錠剤プレスを用いて、それぞれ280mgの重 量の8.7mmの直径の錠剤コアに形成する。そのコアは、水において１分以下の砕 解時間、10kpよりも高いSchleuninger硬度、及び0.1％以下の脆砕性を示す。 膨潤性ポリマー被膜層を、次の溶液を用いて、自動被覆パンにより錠剤上に適 用する． ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8.0％（ｗ／ｗ） PEG 6000 2.0％（ｗ／ｗ） 精製水 90.0％（ｗ／ｗ） 前記溶液を、コアの重量の50％に対応する重量増加に達するまで適用する。被 覆された錠剤は、300分以上の溶解時間遅れ、続いて錠剤のすばやい砕解を示す 。 例 ５． 活性成分としてロラゼパム１mg、酒石酸25mg、及び活性砕解増強剤として炭酸 水素ナトリウム25mgを含む錠剤コアを40℃に加熱し、そして自動被覆パンを用い て、二段階方法により被覆する。第１段階においては、コアを、15％ポリビニル ピロリドン及び85％の精製水を含む結合剤溶液により湿潤する。第２段階におい ては、前記湿 ９％のタルク及び１％のコロイド状二酸化珪素を含む乾燥混合物により処理する 。段階１及び２を、合計錠剤重量の35％に対応する重量増加を達成するまで、反 復する。被膜層は、約0.7〜0.8mmの厚さであることか決定される。被覆時間は６ 時間であった。被覆された錠剤は、300分以上の砕解時間遅れを示した。 例 ６． 比較例−流動層被覆 ロラゼパム１mgを含む錠剤を、流動層装置を用いて、被膜層により被覆する。 コアを40℃に加熱し、そして被膜層を、7.5％のMETH び91％の精製水を含む溶液を、50％の重量増加に対応する層が適用されるまで、 連続して噴霧することによって適用する。被覆された錠剤は、300分以上の砕解 時間遅れを示した。 例 ７． ブロモクリプチンメシレート2.87mg、微晶性セルロース30mg、及びマレイン酸 20mgを十分に混合する。ラクトースS.D．(125.78mg)、炭酸ナトリウム20mg、コ ロイド状二酸化珪素0.35mg、及びステアリン酸マグネシウム１mgを添加し、そし てさらに10分間、十分に混合する。その粒状混合物を、回転錠剤プレスを用いて 、それぞれ２00mgの重量の6.8mmの直径の錠剤に形成する。コアは、水において １分以下の砕解時間、10kp以上のSchleuninger硬度、及び0.1％よりも低い脆砕 性を示す。 コアを40℃に加熱し、そして被膜層を、自動被覆パンを用いて、二段階方法に よりコア上に適用する。第１段階においては、コアを 含む結合剤溶液により湿潤する。第２段階においては、前記湿潤さ コロイド状二酸化珪素を含む乾燥混合物により処理する。第１及び第２段階を、 合計の錠剤重量の30％に対応する重量増加が達成されるまで、反復する。被覆さ れた錠剤は、５時間以上の砕解時間遅れ、続いての急速な溶解プロフィールを示 した。 例 ８． 合計量75mgのジクロフェナックナトリウムを含むカプセル（Ｉ）は、（II）摂 取から約５時間後、活性成分をすばやく開放すること ができる、ジクロフェナックナトリウム25mgを含む錠剤；及び（III）摂取から 約５時間後、活性成分の持効性を開始することができる、ジクロフェナックナト リウムそれぞれ25mgを含む２つの錠剤から構成される。このシステムは、次の通 りにして製造する： ・錠剤（II）： ジクロフェナックナトリウム25mg、二塩基性リン酸カルシウム二水和物65mg、 微晶性セルロース38mg、酒石酸25mg、炭酸水素ナトリウム25mg及びコロイド状二 酸化珪素１mgを十分に混合する。ステアリン酸マグネシウム１mgを添加し、そし てさらに５分間、十分に混合する。その粒状混合物を、回転錠剤プレスを用いて 、それぞれ180mgの重量、６mmの直径、及び約5.8mmの高さの錠剤コアに形成する 。そのコアは、水において１分以下の砕解時間、10kpよりも高いSchleuninger硬 度、及び0.1％以下の脆砕性を示す。膨潤性ポリマー被膜層を、次の溶液を用い て、自動被覆パンにより錠剤上に適用する： ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.5％（ｗ／ｗ） PEG 6000 1.5％（ｗ／ｗ） 精製水 91.0％（ｗ／ｗ） 前記溶液を、コアの重量の50％に対応する重量増加に達するまで適用する。被 覆された錠剤は、240分以上の溶解時間遅れ、続いて錠剤のすばやい砕解を示す 。 ・錠剤（III）： ジクロフェナックナトリウム25mg、二塩基性リン酸カルシウム二水和物85mg、 微晶性セルロース49mg、及びヒドロキシプロピルメチ ン酸マグネシウム１mgを添加し、そしてさらに５分間、十分に混合 する。その粒状混合物を、回転錠剤プレスを用いて、それぞれ180mgの重量、６m mの直径及び5.8mmの高さの錠剤コアに形成する。そのコアは、活性成分の80％が ８時間以上で溶解されるまでゼロオーダーの溶解プロフィール、10kpよりも高い Schleuninger硬度、及び0.1％以下の脆砕性を示す。 膨潤性ポリマー被膜層を、錠剤（II）に関して記載される同じ技術的アプロー チを用いて、自動被覆パンにより、錠剤上に適用する。 被覆された錠剤は、少なくとも240分間、溶解の不在、続く８時間以上の間の 活性成分の持効性を示す。 ・カプセル（Ｉ） １個の錠剤（II）及び２個の錠剤（III）を、75mgの合計量のジクロフェナッ クナトリウムに対応するカプセルサイズ00中に入れる。そのカプセルは、約４時 間の溶解の不在、続く、活性成分２５mgの画分の迅速な溶解、及び少なくとも８ 時間の残る50mgのジクロフェナックナトリウムの持効性を示す。 前記のものは、本発明の例示であって、本発明の制限するものとして解釈され るべきでない。本発明は、次の請求の範囲及びそこに包含される請求の範囲の同 等物により定義される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/192 Ａ６１Ｋ 31/192 31/196 31/196 31/198 31/198 31/325 31/325 31/34 31/34 31/352 31/352 31/4365 31/4365 31/4402 31/4402 31/4985 31/4985 31/522 31/522 31/545 31/545 31/5513 31/5513 31/573 31/573 31/60 31/60 38/00 45/08 45/08 47/32 47/32 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 11/08 11/08 13/00 13/00 19/02 19/02 25/16 25/16 25/20 25/20 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＭ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．早朝病状を処理するための方法であって、（１）前記早朝病状の処理のた めに効果的な少なくとも１つの医薬的活性剤を含むコア、及び（２）前記コアを 実質的に取り囲む膨潤性ポリマー被膜層を含んで成る、時間−特異的な、制御さ れた開放性投薬製剤を、処理の必要な対象に投与することを含んで成り；ここで 前記製剤が睡眠の前、投与され、そして前記膨潤性ポリマー被膜層が、目ざめの ほぼ時点で前記医薬的活性剤の供給を可能にし、そして前記早朝病状を処理する ために、前記膨潤性ポリマー被膜層の厚さに依存して、予定された時間、前記コ アからの前記医薬的活性剤の開放を遅延することを特徴とする方法。 ２．前記早朝病状がぜん息であり、そして前記医薬的活性剤がステロイド、キ サンチン、β−２−アゴニスト気管支拡張剤、及び抗ぜん息非ステロイド抗炎症 剤から成る群から選択される請求の範囲第１項記載の方法。 ３．前記医薬的活性剤が、β−メタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾ ロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、テオフィリン、アミ ノフィリン、ドキソフィリン、サルブタモール、フェノテロール、クレンブテロ ール、バムブテロール、及びクロモリンナトリウムから成る群から選択される請 求の範囲第２項記載の方法。 ４．前記早朝病状がアンギナであり、そして前記医薬的活性剤が抗アンギナ剤 類から成る群から選択される請求の範囲第１項記載の方法。 ５．前記医薬的活性剤が、イソソルビドモノニトレート及びイソソルビドジニ トレートから成る群から選択される請求の範囲第４項 記載の方法。 ６．前記早朝病状が関節炎であり、そして前記医薬的活性剤が抗関節炎非−ス テロイド抗炎症剤である請求の範囲第１項記載の方法。 ７．前記医薬的活性剤が、スルフィド、メサラミン、サラゾピリン、ジクロフ ェナック、ジクロフェナックの医薬的に許容できる塩、ニメスリド、ケトプロフ ェン及びピロキシカムから成る群から選択される請求の範囲第６項記載の方法。 ８．前記早朝病状が高血圧であり、そして前記医薬的活性剤が、カルシウムア ンタゴニスト、アンジオテンシン−転換酵素インヒビター、β−遮断薬、中枢活 性α−アゴニスト、及びα−１−アンタゴニストから成る群から選択される請求 の範囲第１項記載の方法。 ９．前記早朝病状が心筋又は脳梗塞であり、そして前記医薬的活性剤が抗凝集 剤及び抗血小板剤から成る群から選択される請求の範囲第１項記載の方法。 10．前記医薬的活性剤が、ワルファリン、アセチルサリチル酸及びチクロピジ ンから成る群から選択される請求の範囲第９項記載の方法。 11．前記早朝病状がパーキンソン病又は振せん麻痺であり、そして前記医薬的 活性剤が、ドパミン、Ｌ−ドパ／カルビドパ、セレギリン、ジヒドロエルゴクリ プチン及びブロモクリプチンから成る群から選択される請求の範囲第１項記載の 方法。 12．前記早朝病状が睡眠障害であり、そして前記医薬的活性剤が鎮静剤及びア ンミオライティク剤から成る群から選択される請求の範囲第１項記載の方法。 13．前記医薬的活性剤がベンゾジアゼピンである請求の範囲第12項記載の方法 。 14．前記早朝病状が失禁であり、そして前記医薬的活性剤が抗コリン作用／抗 痙攣剤及びバソプレシン類似体から成る群から選択される請求の範囲第１項記載 の方法。 15．前記医薬的活性剤が、フラボキセート、オキシブチニン及びデスモプレシ ンから成る群から選択される請求の範囲第14項記載の方法。 16．前記製剤が、就床の前、経口投与される請求の範囲第１項記載の方法。 17．前記膨潤性ポリマー被膜層が、メチルセルロース、カルボキシメチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール 、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチル メタクリレートコポリマー、天然ゴム、ポロキサマー、多糖類及びそれらの混合 物から成る群から選択された親水性膨潤性ポリマーを含んで成る請求の範囲第１ 項記載の方法。 18．前記膨潤性ポリマー被膜層が、フィルム被覆により前記コアに適用される 請求の範囲第１項記載の方法。 19．前記膨潤性ポリマー被膜層が、交互に、（ｉ）前記コアを結合剤溶液によ り湿潤し、そして（ii）膨潤性ポリマー被膜層の所望する厚さを生成するために 十分な回数、粉末化されたポリマー被覆粒子により前記コアを被覆することによ って、前記コアに適用される請求の範囲第１項記載の方法。 20．前記結合剤溶液が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリ レート−メチルメタクリレ ートコポリマー、グアールゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、ゼラチン、ペ クチン及びそれらの混合物から成る群から選択され；そして前記粉末化されたポ リマー被覆粒子が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリ マー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコ ポリマー、天然ゴム、ポロキサマー、多糖類及びそれらの混合物から成る群から 選択された親水性膨潤性ポリマーを含んで成る請求の範囲第19項記載の方法。 21．前記膨潤性ポリマー被膜層がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含ん で成る請求の範囲第１項記載の方法。 22．前記膨潤性ポリマー被膜層が、１）29％のメトキシル基及び８％のヒドロ キシプロポキシル基に対応する典型的な重量％置換、及び20℃で３〜100mPa.sの 範囲の２％水溶液の呼称粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；及 び２）22.1％のメトキシル基及び8.1％のヒドロキシプロポキシル基に対応する 典型的な重量％置換、及び20℃で4,000〜100,000mPa.sの２％水溶液の呼称粘度 を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含んで成る請求の範囲 第１項記載の方法。 23．前記膨潤性ポリマー被膜層が、約20：１〜約１：５のコア：被膜層重量比 を達成するのに十分に厚い請求の範囲第１項記載の方法。 24．前記膨潤性ポリマー被膜層が、約５：１〜約１：３のコア：被膜層重量比 を達成するのに十分に厚い請求の範囲第１項記載の方法。 25．前記膨潤性ポリマー被膜層が約50μm以下の厚さでない請求 の範囲第１項記載の方法。 26．前記コアがさらに、砕解増強剤を含んで成る請求の範囲第１項記載の方法 。 27．前記砕解増強剤が、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、 無水琥珀酸、無水マレイン酸、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナ トリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、炭酸水素ナ トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムセス キカーボネート、グリシンナトリウムカーボネート、炭酸カルシウム、Ｌ−リシ ンカーボネート、及びアルギニンカーボネートから成る群から選択される請求の 範囲第26項記載の方法。 28．医薬的活性剤の治療効果の必要な対象への、該医薬的活性剤の時間−特異 的供給のための医薬製剤であって、前記製剤が、（１）前記医薬的活性剤及び砕 解増強剤を含んで成るコア；並びに（２）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポ リマー被膜層を含んで成り；前記膨潤性ポリマー被膜層がその膨潤性ポリマー被 膜層の厚さに依存して予定された時間、前記コアからの前記医薬的活性剤の開放 を遅延せしめ；そして前記砕解増強剤が前記コアからの前記医薬的活性剤の開放 速度を改良するために前記膨潤性ポリマー被膜層の溶解に基づいて前記コアの砕 解を促進せしめることを特徴とする医薬製剤。 29．前記医薬的活性剤が、ステロイド、キサンチン、β−２−アゴニス気管支 拡張剤、抗ぜん息抗炎症剤、抗アンギナ剤、抗関節炎非ステロイド抗炎症剤、カ ルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシン−転換酵素インヒビター、β−遮断 薬、中枢活性α−アゴニスト、α−１−アンタゴニスト、抗凝集剤、抗血小板剤 、鎮静剤、アンシオライティク剤、抗コリン作用剤／抗痙攣剤、バソプレシン類 似体、抗不整脈剤、鎮痛剤、ドパミン、セレギリン、ジヒドロエルゴクリプチン 、ブロモクリプチン、ペプチド剤、及び生物ポリマー剤から成る群から選択され る請求の範囲第28項記載の医薬製剤。 30．前記砕解増強剤が、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、 無水琥珀酸、無水マレイン酸、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナ トリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、炭酸水素ナ トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムセス キカーボネート、グリシンナトリウムカーボネート、炭酸カルシウム、Ｌ−リシ ンカーボネート、及びアルギニンカーボネートから成る群から選択される請求の 範囲第28項記載の医薬製剤。 31．前記膨潤性ポリマー被膜層が、メチルセルロース、カルボキシメチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール 、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチル メタクリレートコポリマー、天然ゴム、ポロキサマー、多糖類及びそれらの混合 物から成る群から選択された親水性膨潤性ポリマーを含んで成る請求の範囲第28 項記載の医薬製剤。 32．前記膨潤性ポリマー被膜層がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含ん で成る請求の範囲第28項記載の医薬製剤。 33．前記膨潤性ポリマー被膜層が、１）29％のメトキシル基及び８％のヒドロ キシプロポキシル基に対応する典型的な重量％置換、及び20℃で３〜100mPa.sの 範囲の２％水溶液の呼称粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；及 び２）22.1％のメトキシル基及び8.1％のヒドロキシプロポキシル基に対応する 典型的な重量％置換、及び20℃で4,000〜100,000mPa.sの２％水溶液の呼称粘度 を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含んで成る請求の範囲 第28項記載の医薬製剤。 34．前記膨潤性ポリマー被膜層が、約20：１〜約１：５のコア：被膜層重量比 を達成するのに十分に厚い請求の範囲第28項記載の医薬製剤。 35．前記膨潤性ポリマー被膜層が、約５：１〜約１：３のコア：被膜層重量比 を達成するのに十分に厚い請求の範囲第28項記載の医薬製剤。 36．前記膨潤性ポリマー被膜層が約50μｍ以下の厚さでない請求の範囲第28項 記載の医薬製剤。 37．医薬的活性剤の治療効果の必要な対象への、該医薬的活性剤の時間−異的 供給のための医薬製剤であって、前記製剤が、 ａ）（１）前記医薬的活性剤及び砕解増強剤を含んで成るコア；及び（２）前 記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマー被膜層を含んで成る第１の時間−特異 的投薬単位；ここで前記膨潤性ポリマー被膜層がその膨潤性ポリマー被膜層の厚 さに依存して予定された時間、前記コアからの前記医薬的活性剤の開放を遅延せ しめ；そして前記砕解増強剤が前記コアからの前記医薬的活性剤の開放速度を改 良するために前記膨潤性ポリマー被膜層の溶解に基づいて前記コアの砕解を促進 せしめ；並びに ｂ）（１）前記医薬的活性剤を含むコア；及び（２）前記コアを実質的に取り 囲む膨潤性ポリマー被膜層から成る第２の時間−特異的投薬単位；ここで膨潤性 ポリマー被膜層が、その膨潤性ポリマー被膜層の厚さに依存して、予定された時 間、前記コアからの前記医薬的活性剤の開放を遅延せしめる； を含んで成ることを特徴とする医薬製剤。