JP2014505096A - ニトロカテコールの投与計画 - Google Patents
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Abstract
式中、R1、R2、X、Y、n、m、R3、R4、R5、R6およびR7は本明細書に定義される通りである。
【選択図】なし
Description
式(I)の化合物は、睡眠の前、就寝前または就寝時に投与される。
式(I)の化合物は、食物とともにではなく、および/または食物摂取の間に投与される。
就寝前(すなわち就寝する前)の語は、特に就寝する90分未満前、特に就寝する60分未満前または就寝する30分未満前を意味する。就寝時の語は、就寝の5分未満前、たとえば就寝するときを意味する。
言い換えると、式(I)の化合物は、患者が就寝する前(すなわち就寝前または就寝時)に、たとえば就寝の90分未満前、特に就寝の60分未満前、就寝の30分未満前または就寝の5分未満前に、患者に服用される。
本発明において明らかなように、「睡眠前」または「就寝前」の語は、睡眠または就寝する前の日中のいずれかの時を意味するものではなく、特に、たとえば、睡眠または就寝する前の12時間前を含むものではない。むしろ、この語は、薬物が患者の就寝の直前の時間において、おそらくは患者の就寝の決められた行動の一部として、服用されることを意味する。
「消化器系に食物がない」とは、式(I)の化合物のほとんどの吸収がなされる消化器系の一部、たとえば胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)に食物がないことを意味する。
本発明の一実勢形態では、式(I)の化合物は、食物摂取の0.25〜2時間、好ましくは0.5〜1.5時間前に投与される。
式(I)の化合物は、通常は1日に1回から週に約1回投与される。
1日に1回より少ない周期で(たとえば週に1回)、いつ式(I)の化合物が投与されるのかという疑問を避けるため、睡眠前、就寝前または就寝時で、式(I)の化合物が投与されるべき週の投与されるべき日の、レボドパの1日の最後の投与の前または後に投与され、レボドパのように毎日ではないと理解される。たとえば、週に1回の投与計画では、化合物(I)が1週の最初の日に投与されるならば、睡眠前、就寝前または就寝時で、その日のレボドパの1日の最後の投与の前または後に投与されるであろう。次の投与は2週の最初の日に、睡眠前、就寝前または就寝時で、その日のレボドパの1日の最後の投与の前または後になされるであろう。この間、レボドパは毎日(数回)投与される。
(5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール)
製剤処方は以下の通り調製される:
化合物A 15.0%
乳糖一水和物 43.0%
微結晶セルロース 30.0%
ポビドン 4.0%
クロスカルメロースナトリウム 5.0%
タルク 2.0%
ステアリン酸マグネシウム 1.0%
化合物A 15.0%
微結晶セルロース 72.5%
エチルセルロース 5.0%
デンプングリコール酸ナトリウム 6.0%
コロイド状二酸化ケイ素 0.5%
ステアリン酸マグネシウム 1.0%
化合物A 20.0%
微結晶セルロース 25.0%
リン酸二カルシウム二水和物 40.0%
ポビドン 6.0%
クロスカルメロースナトリウム 6.0%
タルク 2.0%
ステアリン酸マグネシウム 1.0%
実施例3a:食物の影響
本試験は、化合物Aおよびその代謝物の薬物動態(PK)プロファイルにおける食物の影響を評価する目的で、12名の健康な男性被験者における、非盲検、無作為、単回投与、2期間、2連続の交差試験であった。化合物A50mg(25mgカプセル×2)が、絶食および摂食条件下で1回投与された。
50mg(25mgカプセル×2)の単回経口投与後において、化合物Aの生物学的利用率は、絶食および摂食条件下で同等ではなく、化合物Aの薬物動態に対する食物の影響の存在が示唆された(図1)。
以上の結果は、食物摂取後の化合物Aの投与は、その生物学的利用率を減少させることを示した。食物の存在は、化合物Aの吸収の速度および量を減少させ、絶食条件下の薬物投与に比べて、血漿値の遅延したピークが見られた。
本試験は、標準作用型の25/100mgカルビドーパ/レボドパが50mgの化合物A投与と同時または1時間後に投与された場合のPK−PD相互作用を評価するため、4回の連続した単回投与治療期間でなされた単一施設における、非盲検、無作為、男女の数を釣り合わせた交差試験であった。18名の被験者が2回の治療期間を終え、17名の被験者が3回の治療期間を終え、16名の被験者が4回の全治療期間を終えた。全18名[男性10名(55.6%)]および[女性8名(44.4%)]が本試験に参加した。
単独投与、化合物A50mgと1時間あけて投与、化合物A50mgと同時に投与されるシネメット(Sinemet(登録商標))100/25の単回経口投与後、および化合物Aが単独で投与された場合のS−COMTの平均活性(生成メタネフリン、pmol/mgタンパク質/h)の基準値(投与前)からのプロファイルは以下の通りである(図3)(同時投与についてn=16、シネメット(Sinemet(登録商標))単独投与についてn=17、化合物A単独および1時間あけて投与についてn=18):
上記結果は、すでに行った多数の分析とよく一致した。化合物Aによる治療は、シネメット(Sinemet(登録商標))100/25単独投与に対し、すべてS−COMT活性のピークおよび程度の双方を有意に抑制した。化合物Aのシネメット(Sinemet(登録商標))100/25との同時投与は、レボドパ および化合物Aの双方の吸収に効果を示した。後者においては、Cmaxのわずかな減少と、化合物Aのtmaxの有意な増加が見られた。レボドパに関しては、化合物Aより投与を1時間遅らせることにより、Cmaxの減少(同時投与において見られる増加と比較した場合)が見られ、吸収相において生じ得る化合物Aとシネメット(Sinemet(登録商標))100/25間の相互作用が、両者の投与を別にすることにより減少したことが示唆された。さらに、レボドパの投与を化合物Aより1時間遅らせることにより、レボドパの全身曝露の増加(AUCにより評価される)が観察された。これは、化合物Aの吸収速度と、結果としてCOMTの阻害によると考えられた。確かに、化合物Aによる治療およびシネメット(Sinemet(登録商標))100/25による治療の双方について、tEmaxの化合物A単独投与に対する有意な増加が見られるにもかかわらず、1時間あけた投与は、同時投与で急激で遅延した吸収が観察されるのとは対照的に、化合物Aのより持続的な吸収速度を誘導した。これは、COMTの早期阻害と、その結果としてレボドパの全身曝露の増加をもたらし得る。
本試験は、3通りの用量(25、50および100mg)の化合物Aの単回投与が、レボドパ/ドーパ−デカルボキシラーゼ阻害剤で併用治療された10名のパーキンソン病患者において、レボドパの薬物動態、運動反応、および赤血球溶解性カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ活性に対する忍容性および影響を評価するための、3施設、二重盲検、無作為で、プラセボを対照とした交差試験であった。
レボドパの投与量および回数の制御は、運動の複雑化発現に対する通常の治療手段である。これは、通常、レボドパ治療の最適化と表記される。「最適な」レボドパ/AADCi治療は、患者に最良の運動反応をもたらす、すなわち、1回投与の終点における悪化(ウェアリング−オフ)および/または運動の複雑化のない、または最小限まで減少させる、レボドパ/AADCiの投与量および投与計画である。
本試験では、化合物Aが検討療法として、エンタカポンおよび偽薬を対照療法として検討される。化合物Aは、5mg、25mgおよび50mgのカプセルで使用可能である。エンタカポン200mg錠が用いられる。二重盲検(DB)期間中、盲目性を確保するため、化合物A カプセルおよびエンタカポン 錠は同様に被包される。偽薬カプセルは、同じカプセルに充填剤(バックフィリングとしても使用される)を充填して調製される。全偽薬カプセルは、エンタカポンの無害な副作用として見られる尿の変色を模倣するため、平均1mgのリボフラビンを含む。
DB期間中、被験者は昼間のレボドパ/AADCiの各投与(1日に3〜8回投与)と同時に、1個の治療カプセルを服用する。1日の最後の レボドパ/AADCi投与の少なくとも1時間後に、追加の治療薬(「就寝前」または「睡眠前」投与)が投与される。
・化合物A群:偽薬
・エンタカポン群:エンタカポン200mg
・偽薬群:偽薬
・化合物A群:5、25または50mg
・エンタカポン群:偽薬
・偽薬群:偽薬
二重盲検、偽薬対照試験において、レボドパ/AADCiが継続されているパーキンソン病患者が次の通り治療される。患者は夕方、レボドパ/AADCi治療薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間後(就寝時投与)に、偽薬または化合物A(25mgまたは50mg)のいずれかを服用する。
Claims (60)
- 中枢または末梢神経系障害の予防または治療に使用するための式(I)の化合物
であって、睡眠の前、就寝前または就寝時に投与される、式(I)の化合物。 - 中枢または末梢神経系障害の予防または治療に使用するための式(I)の化合物
であって、食物とともにではなく、および/または食物摂取の間に投与される、式(I)の化合物。 - 式(I)の化合物が、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルまたはリン酸エステルである、請求項1または2に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 式(I)の化合物が1日に1回投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 式(I)の化合物が、食物摂取の0.25〜12時間後、好ましくは0.5〜6時間後、より好ましくは0.75〜4時間後に投与される、前記請求項の1項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 式(I)の化合物が、食物摂取の0.25〜2時間前、好ましくは0.5〜1.5時間前に投与される、前記請求項のいずれか1項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 式(I)の化合物が、睡眠の1時間未満前に、または就寝の1時間未満前に投与される、前記請求項のいずれかに記載の使用のための式(I)の化合物。
- カテコールアミン薬と併用するための、前記請求項のいずれか1項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- カテコールアミン薬がレボドパである、請求項8に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 式(I)の化合物がカテコールアミン薬と連続して投与される、請求項8または9に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 式(I)の化合物がカテコールアミン薬の前または後に投与される、請求項8〜10のいずれか1項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 式(I)の化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の30〜150分前または後に投与される、請求項11に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 式(I)の化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間前または後に投与される、請求項11または12に記載の使用のための式(I)の化合物。
- カテコールアミンの次の投与が、式(I)の化合物の投与の少なくとも2時間、好ましくは少なくとも6時間後である、請求項8〜13のいずれか1項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- カテコールアミン薬がAADCiと連続してまたは同時に投与される、請求項8〜14のいずれか1項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- AADCiがカルディドーパまたはベンセラジドである、請求項15に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 中枢および抹消神経系障害が、気分障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧または運動障害である、前記請求項のいずれか1項に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 運動障害がパーキンソン病である、請求項17に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 中枢および抹消神経系障害、特にパーキンソン病のような運動障害の予防または治療のために、カテコールアミン薬、特にレボドパと併用して用いるための式(I)の化合物、特に5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルであって、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間後で、睡眠前、就寝前または就寝時に、1日に1回投与される、式(I)の化合物。
- 式(I)の化合物が、食物とともにではなく、および/または最も直近の食物摂取の少なくとも1時間後に、そして次の食物摂取の少なくとも1時間前に投与される、請求項19に記載の使用のための式(I)の化合物。
- 中枢および末梢神経系障害の予防または治療に使用される医薬の製造のための請求項1に定義される式(I)の化合物の使用であって、式(I)の化合物が睡眠前、就寝前または就寝時に投与される、使用。
- 中枢および末梢神経系障害の予防または治療に使用される医薬の製造のための請求項1に定義される式(I)の化合物の使用であって、式(I)の化合物が食物とともにではなく、および/または食物摂取の間に投与される、使用。
- 式(I)の化合物が、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルである、請求項21または22に記載の式(I)の化合物の使用。
- 式(I)の化合物が1日に1回投与される、請求項21〜23のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 式(I)の化合物が、食物摂取の0.25〜12時間後、好ましくは0.5〜6時間後、より好ましくは0.75〜4時間後に投与される、請求項21〜24のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 式(I)の化合物が、食物摂取の0.25〜2時間前、好ましくは0.5〜1.5時間前に投与される、請求項21〜25のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 式(I)の化合物が、睡眠の1時間未満前に、または就寝の1時間未満前に投与される、請求項21〜26のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- カテコールアミン薬と併用される、請求項21〜27のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- カテコールアミン薬がレボドパである、請求項28に記載の式(I)の化合物の使用。
- 式(I)の化合物がカテコールアミン薬と連続して投与される、請求項28または29に記載の式(I)の化合物の使用。
- 式(I)の化合物がカテコールアミン薬の前または後に投与される、請求項28〜30のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 式(I)の化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の30〜150分前または後に投与される、請求項31に記載の式(I)の化合物の使用。
- 式(I)の化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間前または後に投与される、請求項31または32に記載の式(I)の化合物の使用。
- カテコールアミンの次の投与が、式(I)の化合物の投与の少なくとも2時間、好ましくは少なくとも6時間後である、請求項28〜33のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- カテコールアミン薬がAADCiと連続してまたは同時に投与される、請求項28〜34のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- AADCiがカルディドーパまたはベンセラジドである、請求項35に記載の式(I)の化合物の使用。
- 中枢および抹消神経系障害が、気分障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧または運動障害である、請求項28〜36のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 運動障害がパーキンソン病である、請求項37に記載の式(I)の化合物の使用。
- 中枢および抹消神経系障害、特にパーキンソン病のような運動障害の予防または治療のための医薬の製造のための、カテコールアミン薬、特にレボドパと併用した、請求項1に定義される式(I)の化合物、特に5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルの使用であって、式(I)の化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間前または後で、睡眠前、就寝前または就寝時に、1日に1回投与される、使用。
- 式(I)の化合物が、食物とともにではなく、および/または最も直近の食物摂取の少なくとも1時間後に、そして次の食物摂取の少なくとも1時間前に投与される、請求項39に記載の式(I)の化合物の使用。
- 治療に有効な量の請求項1に定義される式(I)の化合物を、睡眠前、就寝前または就寝時に、中枢および末梢神経系障害に罹患した患者に投与することを含む、中枢および末梢神経系障害の予防または治療方法。
- 治療に有効な量の請求項1に定義される式(I)の化合物を、食物とともにではなくおよび/または食物摂取の間に、中枢および末梢神経系障害に罹患した患者に投与することを含む、中枢および末梢神経系障害の予防または治療方法。
- 式(I)の化合物が、5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルである、請求項41または42に記載の方法。
- 式(I)の化合物が1日に1回投与される、請求項41または42に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、食物摂取の0.25〜12時間後、好ましくは0.5〜6時間後、より好ましくは0.75〜4時間後に投与される、請求項42または43に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、食物摂取の0.25〜2時間前、好ましくは0.5〜1.5時間前に投与される、請求項42〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、睡眠の1時間未満前、就寝の1時間未満前または就寝時に投与される、請求項42〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物がカテコールアミン薬と併用して投与される、請求項41〜47のいずれか1項に記載の方法。
- カテコールアミン薬がレボドパである、請求項48に記載の方法。
- 式(I)の化合物がカテコールアミン薬と連続して投与される、請求項48または49に記載の方法。
- 式(I)の化合物がカテコールアミン薬の前または後に投与される、請求項48〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、カテコールアミン薬の30〜150分前または後に投与される、請求項51に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間前または後に1日に1回投与される、請求項48〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間前または後に1日に1回投与される、請求項48〜53のいずれか1項に記載の方法。
- カテコールアミン薬がAADCiと連続してまたは同時に投与される、請求項48〜54のいずれか1項に記載の方法。
- AADCiがカルディドーパまたはベンセラジドである、請求項56に記載の方法。
- 中枢および抹消神経系障害が、気分障害、胃腸障害、浮腫形成状態、高血圧または運動障害である、請求項41〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 運動障害がパーキンソン病である、請求項57に記載の方法。
- 治療に有効な量の請求項1に定義される式(I)の化合物、特に5−[3−(2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール、またはその薬理学的に許容可能な塩、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルを、中枢および抹消神経系障害に罹患した患者に、食物摂取の間に、カテコールアミン薬、特にレボドパと併用して投与することを含む中枢および抹消神経系障害、特にパーキンソン病のような運動障害の予防または治療方法であって、式(I)の化合物が、カテコールアミン薬の1日の最後の投与の少なくとも1時間後で、睡眠前、就寝前または就寝時に、1日に1回投与される、方法。
- 式(I)の化合物が、食物とともにではなく、および/または最も直近の食物摂取の少なくとも1時間後に、そして患者の次の食物摂取の少なくとも1時間前に投与される、請求項59に記載方法。
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