JP2020023540A - パーキンソン病を遅延させるための医薬 - Google Patents

Abstract

【課題】パーキンソン病の進行遅延における使用のための医薬の提供。【解決手段】パーキンソン病の進行を遅延させる方法であって、ＣＯＭＴ阻害剤で以前に治療されていない患者に、有効量の（ｉ）レボドパ、（ｉｉ）ＡＡＤＣ阻害剤、及び（ｉｉｉ）オピカポンを投与することを含む、方法。【選択図】図１

Description

本発明は、パーキンソン病（ＰＤ）の進行を遅延させるための医薬の使用に関する。より詳細には、本発明は、ＰＤの進行を遅延させるためにオピカポン（ｏｐｉｃａｐｏｎｅ）およびレボドパを、場合によりＡＡＤＣ阻害剤と一緒に使用することに特に関する。

ＰＤの症状は、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤またはレボドパを用いる治療により緩和することができる。これらの従来の治療のいずれも、ＰＤの進行を遅延させるとは考えられないが、全て少なくとも一部の患者が該疾患の症状、例えば震えなどを制御することを助けることができる。

レボドパの有効性は、期間が長くなると低下するように思われるので、ある医師は、ドーパミンアゴニストおよび／またはモノアミンオキシダーゼ阻害剤を用いてＰＤの治療を開始して、レボドパを用いる治療は、治療順序で後の方まで取っておくことを選ぶ。

レボドパは、その末梢代謝を減少させて、その結果必要とされる用量を減少させるために、通常カルビドパまたはベンセラジドなどのＡＡＤＣ阻害剤と一緒に使用される。それは、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤と一緒に使用することもできて、その末梢代謝をさらに減少させ、その結果さらに必要とされる用量をさらに減少させる。

最近、オピカポンと称される改善されたＣＯＭＴ阻害剤（５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）が、臨床試験でレボドパおよびカルビドパなどのＡＡＤＣ阻害剤と一緒に使用された。

オピカポンは、とりわけ、ＰＣＴ／ＰＴ０６／００００２０、ＰＣＴ／ＰＴ２００７／００００１６、ＰＣＴ／ＰＴ２００７／００００４３、ＰＣＴ／ＰＴ２００８／００００４２、ＰＣＴ／ＰＴ２００９／００００４４、ＰＣＴ／ＰＴ２００９／００００１３、ＰＣＴ／ＰＴ２００９／０００００９、ＰＣＴ／ＰＴ２０１２／００００４８、ＰＣＴ／ＰＴ２０１０／００００１４、ＰＣＴ／ＰＴ２０１０／００００１５、ＰＣＴ／ＧＢ２０１１／０５２０５６に記載されている。オピカポンの臨床試験は、突発性パーキンソン病患者におけるＢＩＡ９−１０６７の効力および安全性；「ウェアリングオフ」現象を有する突発性パーキンソン病患者におけるＢＩＡ９−１０６７の効力および安全性；初老の健常な男性被験者および若い健常な男性被験者におけるＢＩＡ９−１０６７の薬物動態およびその代謝物；定常状態におけるＢＩＡ９ １０６７の３通りの複数の用量のレジメンのレボドパの薬物動態に対する効果；ＢＩＡ９−１０６７の３通りの異なった単回用量と即時放出型レボドパ／ベンセラジドの単回用量との間の薬物動態学的−薬力学的相互作用；ＢＩＡ９−１０６７の３通りの異なった単回用量と制御放出の１００／２５ｍｇのレボドパ／ベンセラジドの単回用量との間の薬物動態学的−薬力学的相互作用；ＢＩＡ９−１０６７の３通りの異なった単回用量の各々と制御放出の１００／２５ｍｇのレボドパ／カルビドパの単回用量との間の薬物動態学的−薬力学的相互作用；ＢＩＡ９−１０６７の２５ｍｇカプセル剤の比較のバイオアベイラビリティーの検討；肝臓傷害のある被験者におけるＢＩＡ９−１０６７の薬物動態；ＢＩＡ９−１０６７の３通りの異なった単回用量の各々と即時放出型の１００／２５ｍｇのレボドパ／カルビドパの単回用量との間の薬物動態学的−薬力学的相互作用；ワルファリンの薬物動態および薬力学に対するＢＩＡ９−１０６７の効果；［１４Ｃ］で標識されたＢＩＡ９−１０６７の吸収、分布、代謝および排泄ならびに代謝物；ＢＩＡ９−１０６７の許容性、薬物動態および薬力学；ラサギリン薬物動
態に対するＢＩＡ９−１０６７の効果；レパグリニドの薬物動態に対するＢＩＡ９−１０６７の効果；ＢＩＡ９−１０６７の薬物動態に対するラサギリンの効果；ＢＩＡ９−１０６７と標準的放出レボドパ／カルビドパとの間の薬物動態学的相互作用；健常な日本人および白色人種の被験者におけるＢＩＡ９−１０６７の薬物動態；レボドパ／カルビドパおよびレボドパ／ベンセラジドの薬物動態に対する定常状態におけるＢＩＡ９−１０６７の効果；健常な成人男性および女性における心臓の再分極に対するＢＩＡ９−１０６７の効果；ＢＩＡ９−１０６７のレボドパ薬物動態に対するその効果を調べる検討；健常な男性被験者におけるＢＩＡ９−１０６７の単回経口の増加する用量の検討；ＢＩＡ９−０６７の３通りの単回用量のレジメンの許容性および効果を調べる検討；レボドパ薬物動態に対する定常状態におけるＢＩＡ９−１０６７の効果；［１４Ｃ］で標識されたＢＩＡ９−１０６７の吸収、分布、代謝および排泄ならびに代謝物を評価するための健常な男性被験者における非盲検検討；ＢＩＡ９−１０６７−３０２臨床試験に参加した患者のための継続治療プロトコル；パーキンソン病（ＰＤ）患者の平行な４群における多施設検討に記載されている。これらの臨床試験の詳細は、ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖで見ることができる。

図１は、ＣＯＭＴ阻害剤オピカポンで以前に治療されていない（すなわち、オピカポンで未治療の）患者におけるレボドパおよびカルビドパと一緒にしたオピカポンの使用を開示している。オピカポンで未治療の患者群とオピカポンで以前に治療されている患者群を比較すると、初期の段階からオピカポンで治療されている患者について、ＰＤ進行の程度が小さかったことが観察された。患者が治療されたプロトコルを、本明細書における実施例１で示す。

治療レジメンがＰＤの進行を遅延させることが示されたのはこれが初めてであり、したがって、療法において大きな展開を示す。

したがって、本発明は、ＰＤの進行を遅延させる方法であって、投与を開始する前の少なくともある期間、オピカポンで以前に治療されていない患者に、
（ｉ）レボドパ、
（ｉｉ）カルビドパまたはベンセラジドなどのＡＡＤＣ阻害剤、および
（ｉｉｉ）オピカポン
を投与することによる、方法を提供する。

そのような期間は、例えば、２週間、１カ月、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間であってもよい。患者は、本発明の投与を開始する前にオピカポンを受けたことがなければよい。上記（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）で示された医薬のいずれも、所望であれば、薬学的に許容される塩またはエステルとして存在してもよい。該医薬は、別々に（相伴ってまたは順次に）投与されてもよく、または固定された用量の（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の２種以上の組合せで投与されてもよい。固定用量の組合せである場合、１種または２種以上の医薬の放出が、１種または２種以上の医薬の急速な、持続するおよび／または遅延された放出を提供するように改変され得る。

オピカポンは、例えば、１日当たり５ｍｇから１００ｍｇ、より普通には、２５ｍｇから７５ｍｇ、例えば５０ｍｇで１日当たり１回投薬することにより使用することができる。５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ等の個々の用量を、使用することができる（またはそのような用量を１０％で）。

オピカポンは、何時でも投与することができるが、より適当には、食事時またはその近くではなく、より適当にはレボドパと一緒にではなくまたはそのような投与の近くではなく投与することができる。レボドパは、夕方に、例えば、少なくとも、食事の１時間前または１時間後および少なくとも、レボドパの最後の投与の１時間前または１時間後、例えば就寝前に投与されることが特に適当である。適当な投与はＰＣＴ／ＧＢ２０１１／０５２０５６に記載されている。

オピカポンのための投与単位は、錠剤、カプセル剤等であってもよい。投与は経口であってもよい。

レボドパおよびＡＡＤＣ阻害剤は、通常、互いに同時に、例えば、錠剤などの単一の投与単位として投与されるであろう。あるいは、ＡＡＤＣ阻害剤の一部または全部が、所望であれば、別々に投与されてもよい。

レボドパの用量は、通常、５０ｍｇから２５０ｍｇ、より普通には、９５ｍｇから２００ｍｇ、例えば１００ｍｇまたは１５０ｍｇであろう。

ＡＡＤＣ阻害剤の用量は、従来、レボドパと１：４の比で、例えば１００ｍｇのレボドパと一緒にベンセラジドまたはカルビドパ２５ｍｇであってもよい。所望であれば、より高い用量のＡＡＤＣ阻害剤が使用されてもよく、例えばレボドパと共剤形化されてもよいが、例えば、２５ｍｇのカルビドパの錠剤（複数可）などの追加の用量が使用されてもよい。

レボドパは、患者の症状を最小化して、それにより患者の薬が切れたウェアリングオフ症状および「オフタイム」を最小化するために、例えば、１日当たり２から１０回投与することができる。一般的には、１日当たり３、４、５、６、７または８回、例えば、１日当たり３、４または５回が使用される。

オピカポンがレボドパおよびカルビドパとの組合せで使用される場合、レボドパが４００ｍｇから１６００ｍｇおよびカルビドパが１００から６５０ｍｇの毎日の用量を使用することができる。この場合には、これらの薬剤の毎日の用量は、１日当たり２から１０用量、例えば、１日当たり２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量で提供される。

オピカポンがレボドパおよびベンセラジドとの組合せで使用される場合、レボドパが４００ｍｇから１６００ｍｇおよびベンセラジドが１００から６５０ｍｇの毎日の用量を使用することができる。この場合には、これらの薬剤の毎日の用量は、１日当たり２から１０用量、例えば、１日当たり２、３、４、５、６、７、８、９または１０用量で提供される。

上で詳細に記載したレボドパおよび／またはＡＡＤＣ阻害剤の薬理学的等価の用量を送達する薬剤を加えたオピカポンの使用も構想される。

レボドパの特に適当な投与量は、１００ｍｇのレボドパおよび２５ｍｇのＡＡＤＣ阻害剤（ＡＡＤＣｉ）特にカルビドパである。

適当な投与量および組合せを表１に記載する：

ジスキネジアの制御が達成できることが、本発明のさらなる利点である。これは、１００ｍｇなどの用量のレボドパと一緒に、例えば、１日当たり１回投与されるオピカポンの使用の関連に少なくとも一部は基づくと思われる。

有利なことに、レボドパは、急速に溶解する錠剤中に存在するが、徐放性形態を使用することもできる。

ＣＯＭＴ阻害剤オピカポンで以前に治療されていない（すなわち、オピカポンで未治療の）患者におけるレボドパおよびカルビドパと一緒にしたオピカポンの使用を開示している。

１つの適当な実施形態では、治療は、本発明の治療を開始する前の少なくともある期間、エンタカポン、トルカポンまたはオピカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤で以前に治療されていない患者に適用される。そのような期間は、例えば、２週間、１カ月、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間であってもよい。患者は、本発明の治療を開始する前にＣＯＭＴ阻害剤を受けたことがなければよい。

別の適当な実施形態では、有効用量のレボドパおよびＡＡＤＣ阻害剤で治療されている
患者におけるパーキンソン病の進行を遅延させる、有効用量のオピカポンを前記患者に投与することを含む方法が提供される。

別の適当な実施形態では、レボドパおよびＡＡＤＣ阻害剤でも治療されている患者のパーキンソン病の進行遅延における使用のためのオピカポン。

別の適当な実施形態では、該治療は、本発明の治療を開始する前の少なくともある期間、レボドパで以前に治療されていない患者に適用される。そのような期間は、例えば、２週間、１カ月、３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、または２４カ月間であってもよい。患者は、本発明の治療を開始する前にレボドパを受けたことがなければよい。

パーキンソン病の進行は、何らかのＰＤ症状または普通に使用されるＰＤ症状の目安（実施例１を参照されたい）における変化、例えば、オフタイムおよび／またはオンタイムにおける変化、例えば、本発明の治療の開始時と比較したオフタイムの減少および／または本発明の治療の開始時と比較したオンタイムの増大に注目することによって決定することができる。オフタイムの減少は、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分または少なくとも１時間、例えば、１５分と３０分の間、３０分と１時間の間が適当であり得る。対応するオンタイムにおける相対的改善は、同様に、疾患の進行を決定するために使用することができる。図１で見られるように、オピカポンで未治療の患者およびオピカポンで３カ月予備的に治療された患者の治療の開始後１２カ月で、オフタイムにおける約０．４時間の差（約−１．８時間に対して約−２．２時間）が見られる。

プラセボ対照二重盲検（ＤＢ）試験の完結後、３６７（９７．６％）名の患者が、１年の非盲検（ＯＬ）部を継続し（図１を参照されたい）、そこでは全ての被験者がＯＰＣ（２５または５０ｍｇのＯＰＣ）で治療された。全ての被験者は、１週間毎日２５ｍｇのＯＰＣで開始した。次に、研究者は、ドーパミン作動性応答および／または関連のある有害事象に基づいて、レボドパ療法および／またはＯＰＣを自由に調節した。評価項目は、患者の日誌に基づくオフ／オンタイムにおけるベースラインからの変化を含んだ。他の終点は、応答者の比率、ＵＰＤＲＳ、ＰＤＱ−３９、ＮＭＳＳ、ＰＤＳＳおよび安全性評価（Ｃ−ＳＳＲＳおよびｍＭＩＤＩを含む）を含む。

試験からのデータを図１に示す。

導入：より強い、より安全なおよびより長く作用するＣＯＭＴ阻害剤に対する必要性を満たすために、オピカポン（ＯＰＣ）を開発した。

目的：レボドパ薬物動態（ＰＫ）に対する１日に１回の（毎日の）ＯＰＣ（２５、５０および７５ｍｇ）の効果を、プラセボおよび２００ｍｇのエンタカポン（ＥＮＴ）との比較で調べること。

方法：これは、各２０名（１０名の男性および１０名の女性）の被験者の４群における単一施設二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であった。検討は、１１日の間ＯＰＣまたはプラセボの毎日の投与とそれに続く第１２日に１日３回（５時間毎）１００／２５ｍｇのレボドパ／カルビドパ（ＬＣ）、２００ｍｇのＥＮＴまたはプラセボの投与からなった。

結果：レボドパの露出度（ＡＵＣ）は、７５ｍｇのＯＰＣで、プラセボおよびＥＮＴと比較して、それぞれ７８．９％および７３．７％まで有意に増大した。レボドパのＡＵＣ
０〜２４は、ＬＣがどのＯＰＣ用量と共に投与されたときでも、ＥＮＴと相伴って投与されたときよりも高かった。レボドパに対する露出のピーク（Ｃｍａｘ）は、ＬＣ投与に続く７５ｍｇＯＰＣで増大した（＞３０％）。有意に長く持続するＳ−ＣＯＭＴ阻害がＯＰＣで起こった。最大Ｓ−ＣＯＭＴ阻害は、６７．１％（２００ｍｇのＥＮＴ）から９４．２％（７５ｍｇのＯＰＣ）の範囲であり、全てのＯＰＣ用量に対してＥＮＴより高かった。５０ｍｇと７５ｍｇのＯＰＣは、なぜか同様であり（７５ｍｇが僅かに優れた）；したがって、７５ｍｇのＯＰＣは、Ｓ−ＣＯＭＴ阻害に関して５０ｍｇのＯＰＣに対する有意の利点をもたらすことはできない。ＯＰＣの忍容性プロファイルは好ましいものであった。

オピカポンは、何時でも投与することができるが、より適当には、食事時またはその近くではなく、より適当にはレボドパと一緒にではなくまたはそのような投与の近くではなく投与することができる。オピカポンは、夕方に、例えば、少なくとも、食事の１時間前または１時間後および少なくとも、レボドパの最後の投与の１時間前または１時間後、例えば就寝前に投与されることが特に適当である。適当な投与はＰＣＴ／ＧＢ２０１１／０５２０５６に記載されている。

Claims (30)

1. パーキンソン病の進行を遅延させる方法であって、ＣＯＭＴ阻害剤で以前に治療されていない患者に、有効量の
   （ｉ）レボドパ、
   （ｉｉ）ＡＡＤＣ阻害剤、および
   （ｉｉｉ）オピカポン
   を投与することを含む、方法。
2. ＣＯＭＴ阻害剤で以前に治療されていない患者のパーキンソン病の進行遅延における使用のための、
   （ｉ）レボドパ、
   （ｉｉ）ＡＡＤＩ阻害剤、および
   （ｉｉｉ）オピカポン
   を含む医薬。
3. パーキンソン病の進行を遅延させる方法であって、オピカポンで以前に治療されていない患者に、有効量の
   （ｉ）レボドパ、
   （ｉｉ）ＡＡＤＣ阻害剤、および
   （ｉｉｉ）オピカポン
   を投与することを含む、方法。
4. オピカポンで以前に治療されていない患者のパーキンソン病の進行遅延における使用のための、
   （ｉ）レボドパ、
   （ｉｉ）ＡＡＤＣ阻害剤、および
   （ｉｉｉ）オピカポン
   を含む医薬。
5. 患者がレボドパで以前に治療されたことがない、請求項１もしくは３に記載の方法または請求項２もしくは４に記載の使用のための医薬。
6. オピカポンが１日１回投与され、レボドパが１日当たり２から１０回投与される、請求項１、３もしくは５に記載の方法または請求項２、４もしくは５に記載の使用のための医薬。
7. レボドパが、１日当たり３、４、５または６回投与される、請求項６に記載の方法または請求項６に記載の使用のための医薬。
8. オピカポンの用量が、５ｍｇから１００ｍｇ、例えば２５ｍｇから７５ｍｇ、例えば５０ｍｇである、請求項１、３、５、６もしくは７に記載の方法または請求項２、４、５、６もしくは７に記載の使用のための医薬。
9. ＡＡＤＣ阻害剤が、カルビドパまたはベンセラジド、例えば、カルビドパである、先行する請求項のいずれかに記載の方法または先行する請求項のいずれかに記載の使用のための医薬。
10. レボドパが、５０ｍｇから２５０ｍｇ、例えば７５ｍｇから２００ｍｇ、例えば１００ｍｇから１５０ｍｇの単位用量で存在する、先行する請求項のいずれかに記載の方法また
    は先行する請求項のいずれかに記載の使用のための医薬。
11. レボドパが、錠剤中に１００ｍｇ存在する、先行する請求項のいずれかに記載の方法または先行する請求項のいずれかに記載の使用のための医薬。
12. レボドパおよびＡＡＤＣ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドが、例えば錠剤、例えば速放性錠剤または徐放性錠剤などの単一投与単位中に存在する、先行する請求項のいずれかに記載の方法または先行する請求項のいずれかに記載の使用のための医薬。
13. １日当たり３、４、５または６回使用するための１００ｍｇのレボドパおよび２５ｍｇのカルビドパを含む錠剤ならびに１日当たり１回使用するためのオピカポン５０ｍｇを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法または先行する請求項のいずれかに記載の使用のための医薬。
14. パーキンソン病を治療するために患者に提供される最初の治療である、先行する請求項のいずれかに記載の方法または先行する請求項のいずれかに記載の使用のための医薬。
15. 患者が、オフタイム中に０．２５時間を超える（例えば０．４時間）利益を得る、先行する請求項のいずれかに記載の方法または先行する請求項のいずれかに記載の使用のための医薬。
16. 有効用量のレボドパおよびＡＡＤＣ阻害剤で治療されている患者におけるパーキンソン病の進行を遅延させる方法であって、有効用量のオピカポンを前記患者に投与することを含む方法。
17. レボドパおよびＡＡＤＣ阻害剤でも治療されている患者のパーキンソン病の進行遅延における使用のためのオピカポン。
18. オピカポンが１日当たり１回投与される、請求項１６に記載の方法または請求項１７に記載の使用のためのオピカポン。
19. オピカポンの用量が、５ｍｇから１００ｍｇ、例えば２５ｍｇから７５ｍｇ、例えば５０ｍｇである、請求項１６もしくは１８に記載の方法または請求項１７もしくは１８に記載の使用のためのオピカポン。
20. レボドパが、１日当たり３、４、５または６回、例えば、５０ｍｇから２５０ｍｇ、より普通には７５ｍｇから２００ｍｇ、例えば１００ｍｇから１５０ｍｇの用量で投与される、請求項１６、１８もしくは１９のいずれかに記載の方法または請求項１７に記載の使用のためのオピカポン。
21. ＡＡＤＣが、例えばレボドパと１：４の比の、カルビドパまたはベンセラジドである、請求項１６、１８、１９もしくは２０のいずれかに記載の方法または請求項１７に記載の使用のためのオピカポン。
22. レボドパが１００ｍｇでおよびカルビドパが２５ｍｇで使用される、請求項２１に記載の方法。
23. 有効用量のレボドパおよびＡＡＤＣ阻害剤で治療されている患者におけるパーキンソン病の進行を遅延させる方法であって、有効用量のオピカポンを前記患者に投与することを含む方法。
24. レボドパおよびＡＡＤＣ阻害剤でも治療されている患者のパーキンソン病の進行遅延における使用のためのオピカポン。
25. オピカポンが１日当たり１回投与される、請求項２３に記載の方法または請求項２４に記載の使用のためのオピカポン。
26. オピカポンの用量が、５ｍｇから１００ｍｇ、例えば２５ｍｇから７５ｍｇ、例えば５０ｍｇである、請求項２３もしくは２５に記載の方法または請求項２４もしくは２５に記載の使用のためのオピカポン。
27. レボドパが、１日当たり３、４、５または６回、例えば、１用量当たり５０ｍｇから２５０ｍｇ、より普通には７５ｍｇから２００ｍｇ、例えば１００ｍｇから１５０ｍｇの用量で投与される、請求項２３から２６のいずれかに記載の方法または請求項２３から２６のいずれかに記載の使用のためのオピカポン。
28. ＡＡＤＣ阻害剤が、例えばレボドパと１：４の比の、カルビドパもしくはベンセラジドである、請求項２３から２７のいずれかに記載の方法または請求項２３から２７のいずれかに記載の使用のためのオピカポン。
29. レボドパが１００ｍｇで、およびカルビドパが２５ｍｇで使用される、請求項２８に記載の方法。
30. レボドパおよびカルビドパが、例えば錠剤、例えば速放性錠剤の同じ剤形で存在する、請求項２３から２９のいずれかに記載の方法または請求項２３から２８に記載の使用のためのオピカポン。