CN101959504A - 用于难溶性药物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种药物组合物，其含有具有难溶的活性药物成分、无定形载体和表面活性剂的固体分散体系。

Description

用于难溶性药物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种具有改善的溶解特性的药物组合物。更具体地讲，本发明涉及一种快速释放药物组合物，其含有具有难溶的活性药物成分、无定形的载体和表面活性剂的固体分散体系。
背景技术
虽然药物可以以多种方式给药，但是给药容易意味着口服药物释放是优选的给药途经。固体口服剂型是尤其优选的，因为剂型可提供更大的药物稳定性、更精确的剂量和更容易的生产。然而，为了有效的治疗，口服剂型必须产生有效的和可再现的给药后体内血浆浓度。该口服剂型必须容易地释放药物，用于其吸附。
大多数新的药物是水难溶性的，并且因此在口服后不能被很好地吸收。另外，大多数药物的吸收发生在上部小肠中，并且在回肠之后被大大地减少，这意味着吸收窗较小。在制药工业中，当前的挑战之一是开发提高药物生物利用率的策略，例如开发快速释放剂型以其确保药物在摄取所要求的短时间内被释放，或者通过改善药物溶解度来实现。
这样的一个策略是开发固体分散体系。固体分散体系能够被描述为活性药物成分(API)在亲水性载体中的分子混合物，其中载体分子与API分子互相作用，以使后者被分布在载体分子中间。在固体分散体系中，由于在载体中的压力溶解作用，API处于过饱和状态。
最初，第一代固体分散体系使用晶体载体。在该分散体系中，API分子或者通过代替晶格中的一些载体分子、或者通过在不影响晶格结构的情况下插入在载体分子中间而被并入载体晶格中。然而，此后开发使用的无定形载体，由于较低的热力学稳定性，其能够由分散体系更快速地释放药物。
虽然这样的固体分散体系一般导致极大提高的API溶解度，但仍存在一些问题。一个问题是API的稳定性，因为在加工或储存期间，无定形状态可能经受再结晶。许多种在固体分散体系中使用的多聚体会吸水，这可能导致相分离、晶体生长或者转化成更稳定的结晶状态。所有这些都会导致降低的溶解度和下降的溶解速率。
第三代固体分散体系涉及API在无定形载体和表面活性剂的混合物中的分散。这些分散体系的目的在于使得难溶药物的生物利用率最大化、以及通过克服药物再结晶的问题来提高药物稳定性。除了提高API溶解性之外，包含表面活性剂的意图是抑制沉淀和/或防止沉淀物细晶结块成大得多的疏水性颗粒。(Tanaka等，(2005)，新颖缓释体系的开发。具有尼伐地平固体分散颗粒的崩解控制基质片。Journal of Controlled Release.108(2-3)，386-395)。
本发明人发现，在固体分散体系中包含非常低水平的表面活性剂会导致非常难溶的药物的溶解度有大得惊人的提高。另外，本发明人发现，固体分散体系导致非常快速的药物释放。实际上，即使当被压制时，崩解剂在固体分散体系中的使用是不需要的，并且得到的溶解性非常好。该固体分散体系剂型还在长时间期间内保持物理学稳定，同时没有显著的药物再结晶。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种难溶的活性药物成分(API)的固体口服剂型，该口服剂型包含难溶API的固体分散体系、无定形载体和表面活性剂，其中，表面活性剂的含量是固体分散体系总重量的0.5-30％，并且至少API部分呈无定形形式。
优选剂型是快速释放剂型。快速释放组合物或者剂型尤其是快速溶解的剂型，也就是说，该剂型中，使用美国药典31中的装置I或II(参见美国药典31第<711>章-溶解性，第267-274页，2008，Rockville)测量时，超过85％的标示量的药物物质在小于1000mL体积的水、或列于下面的三个美国药典缓冲液之一中在60分钟内、优选在小于30分钟内溶解。
剂型还可以是缓释剂型，在该情况下，本发明提供了一种剂型，其中当与本技术领域相比时，更多的难溶API被释放。该情况下，当这样一种剂型被置于小于1000mL体积的水中时，超过85％的API在小于12小时例如小于10小时、小于8小时或小于6小时内溶解。
美国药典缓冲液：
盐酸缓冲液pH 1.2(美国药典31，NF28，2008，Rockville)
将50mL氯化钾溶液0.2M置于200mL容量瓶中，加入85mL的盐酸溶液0.2M，然后加水至额定体积。
醋酸缓冲溶液，pH 4.5(美国药典31，NF28，2008，Rockville)
将2.99g的醋酸钠NaC2H3O2·3H2O置于1000mL容量瓶中，加入14.0mL乙酸溶液2N，然后加水至额定体积，并且混匀。
磷酸盐缓冲液，pH 6.9(美国药典31，NF28，2008，Rockville)
将50mL磷酸二氢钾溶液0.2M置于200mL容量瓶中，加入25.8mL的氢氧化钠溶液0.2M，然后加水至额定体积。
口服剂型可以是胶囊剂型，其中，固体分散体系颗粒被包含在药学可接受的材料外壳内部。用于外壳的合适材料对于本领域的熟练技术人员而言是众所周知的，但是包括明胶或HPMC外壳。附加的物质比如赋形剂也可以被包含在外壳内。
可选地，口服剂型是压制剂型比如片剂，其中，固体分散体系的颗粒被压制成片剂骨架片。
优选压制剂型具有对0.1N至300N、更优选20N至200N挤压力的耐受性。
优选固体分散体系不包括超级崩解剂(superdisintegrant)。
优选固体口服剂型不包含超级崩解剂(superdisintegrant)。然而，对于压制剂型，在固体分散体系颗粒不包含超级崩解剂时，片剂骨架片可以包括超级崩解剂。
附图说明
图1显示了提高药物含量对难溶性BCS II类药物布洛芬(药物A)的固体分散体系结晶度的影响。在固体分散体系(SD＝固体分散体系)制备18个月后进行测量。
图2显示了改变药物在不含表面活性剂的固体分散体系中的含量对难溶性BCS II类药物布洛芬(药物A)的影响。该固体分散体系仅包含药物和载体。使用的载体是PEG6000(SD＝固体分散体系；PM＝物理混合物)。
图3显示，当表面活性剂被包含于具有对应的药物A：聚合物载体比例的物理混合物和固体分散体系中时，实现了溶解度的提高。药物和载体以1∶1的比率使用，表面活性剂的含量如图3所示提高(SD＝固体分散体系；PM＝物理混合物；T80＝吐温80)。
图4显示了下述情况的药物溶解性：纯药物A片剂；药物A：载体为1∶1的固体分散体系；药物A：载体为1∶1的具有表面活性剂的物理混合物；以及药物A：载体为1∶1的具有表面活性剂十二烷硫酸钠(SLS)的固体分散体系。
图5显示了下述情况的药物溶解性：纯药物A片剂；药物A：载体为1∶1的固体分散体系；药物A：载体为1∶1的具有两个含量的表面活性剂的物理混合物；以及药物A：载体为1∶1的具有两个含量的表面活性剂的固体分散体系。使用的表面活性剂是吐温80(T80)。
图6显示了当难溶性BCS II类药物1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯乙酮(药物B)配制为下述固体分散体系时的药物溶解性：纯药物的片剂；药物、载体和表面活性剂的物理混合物；以及等效的固体分散体系。使用的表面活性剂是吐温80。在物理混合物和固体分散体系中使用的比例是药物∶载体∶表面活性剂为47∶17∶6。
图7显示了当难溶性BCS II类药物5-[(1E)-2-(4-羟苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚(药物B)配制为下述固体分散体系时的药物溶解性：纯药物的片剂；以及药物、载体和表面活性剂的固体分散体系。使用的表面活性剂是吐温80。在固体分散体系中使用的比例是药物∶载体∶表面活性剂为47∶17∶6。
具体实施方式
术语“超级崩解剂”指的是这样的物质：其可高度促进组合物的崩裂或崩解，以释放其组成粒子。超级崩解剂包括羧甲基纤维素钙(ECG505、Nymcel ZSC)、羧甲基纤维素钠(Akucell、Aquasorb、Blanose、Finnfix、Nymcel Tylose CB)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol、Explocel、Nymcel ZSX、Pharmacel XL、Primellose、Solutab、Vivasol)、以及淀粉羟基乙酸钠(Explotab、Primojel、Vivastar P)。
优选至少30％的API以无定形形式存在。更优选至少50％的API呈无定形形式。更优选至少75％的API呈无定形形式。最优选至少90％的API呈无定形形式。
表面活性剂
优选在固体分散体系中表面活性剂的含量是固体分散体系总重量的0.5％至小于30％、更优选小于10％、更优选2％至24％、更优选2％至16％、更优选2％至10％、并且最优选4％至8％。
合适的表面活性剂包括：菊糖(inutec)，二十二酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯(compritol)，长链脂肪酸的甘油酯和PEG1500酯(gelucire)，多库酯钠(sodium docusate)、自乳化甘油单油酸酯(tegin)、溴化十六烷基三甲铵、聚氧乙烯烷基醚(brij)、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物(simusol)、聚氧化乙烯硬脂酸盐(Hadag、Kessco)、脱水山梨醇酯(span)、泊洛沙姆(pluronics)、十二烷硫酸钠和聚山梨酸酯。
优选表面活性剂是非离子型表面活性剂。
优选表面活性剂是聚山梨酸酯、更优选聚山梨酸酯80。表面活性剂聚山梨酸酯也已知其商品名是吐温。因此优选表面活性剂是吐温80或T80。
可选地，表面活性剂是十二烷硫酸钠。
可以使用术语“润湿剂”以表示术语“表面活性剂”。
活性药物成分(API)
典型地适合于本发明剂型的API是归类于生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticsClassification System，BCS)II类的那些API。BCS II类(有时称作Case II)药物的特征是难溶性并且具有高渗透率(Amidon，G.L.；H.；Shah，V.P.；Crison，J.R.，1995。用于生物药物分类的理论基础：体外药物产品溶解性和体内生物利用率的相关性，Pharmaceutical research，12，413-420)。
难溶API定义为这样的API：可以给药于人类的其最高剂量，在250mL的pH 1-7.5的水基缓冲液中是不溶解的(Rinaki，E.；Valsami，G.；Macheras，P.，2003。定量的生物药物分类系统：剂量/溶解度比率的中枢性作用，Pharmaceutical Research，20，1917-1925；Amidon，G.L.；H.；Shah，V.P.；Crison，J.R.，1995。用于生物药物分类的理论基础：体外药物产品溶解性和体内生物利用率的相关性，Pharmaceutical research，12，413-420)。水基缓冲液包括水和较早地作为美国药典缓冲液描述的那些缓冲剂。可给药于人类的药物的最高剂量可能是例如小于2g、0.5至1g、1mg至0.5g、1μg到1mg。通常超过0.1％例如超过1％、超过10％、超过20％、或超过50％的这样剂量的难溶药物在250mL的pH 1-7.5的水基缓冲液中是不溶解的。
基于物料平衡、或者与静脉注射参照剂量相比，当药物在人类体内被吸收的程度被确定为大于给药剂量的90％时，其被认为具有高渗透率(Amidon，G.L.；
Figure BPA00001212473700053
H.；Shah，V.P.；Crison，J.R.，1995。用于生物药物分类的理论基础：体外药物产品溶解性和体内生物利用率的相关性，Pharmaceutical research，12，413-420)。
典型的BCS II类药物包括：
-抗感染药物，比如：丙硫咪唑、无环鸟苷、阿奇霉素、头孢地尼、头孢氨呋辛乙酰氧乙酯、氯喹、克拉霉素、氯苯吩嗪、二氯散、依法韦仑、氟康唑、灰黄霉素、茚地那韦、伊塔康唑(Itraconazole)、酮康唑(Ketoconalzole)、洛匹那韦、甲苯咪唑、奈非那韦、奈韦拉平(Nevirapine)、氯硝柳胺、吡喹酮、抗虫灵、乙胺嘧啶、奎宁、以及利托那韦。
-抗肿瘤药物，比如：比卡鲁胺(Bicalutamide)、环丙孕酮、吉非替尼(Gefitinib)、伊马替尼(Imatinib)、以及三苯氧胺(Tamoxifen)。
-生物和免疫试剂，比如：环孢霉素(Cyclosporine)、钠美芬(Mycophenolate mofetil)、他克莫司(Tacrolimus)。
-心血管药剂，比如：乙酰唑胺、阿托伐他汀(Atorvastatin)、贝尼地平(Benidipine)、坎地沙坦西酯(Candesartan cilexetil)、卡维地洛(Carvedilol)、西洛他唑(Cilostazol)、氯吡格雷(Clopidogrel)、Ethylicosapentate、依折麦布(Ezetimibe)、非诺贝特、厄贝沙坦(Irbesartan)、马尼地平(Manidipine)、硝苯吡啶、尼伐地平(Nilvadipine)、尼索地平(Nisoldipine)、辛伐他汀(Simvastatin)、螺甾内酯、替米沙坦(Telmisartan)、噻氯匹定(Ticlopidine)、缬沙坦(Valsartan)、异搏定、华法令。
-中枢神经系统药剂，比如：醋氨酚、氨磺必利(Amisulpride)、阿立哌唑(Aripiprazole)、酰胺咪嗪、塞来考昔(Celecoxib)、氯丙嗪、氯氮平、安定、双氯芬酸(Diclofenac)、氟洛芬(Flurbiprofen)、氟哌丁苯、布洛芬、酮基布洛芬、拉莫三嗪(Lamotrigine)、左旋多巴、氯羟安定、美洛昔康、美他沙酮、苯哌啶醋酸甲酯、灭吐灵、麦角溴烟酯、萘普生、奥氮平、奥卡西平、苯妥英、喹硫平(Quetiapine)、利培酮、罗非考西、以及丙戊酸。
-皮肤学药剂，比如：异维A酸
-内分泌和新陈代谢药剂，比如：地塞米松、达那唑、依帕斯塔、格列齐特、格列美脲(Glimepiride)、格列甲嗪、优降糖(格列本脲)、左旋甲状腺素钠、甲羟基孕酮、比格列酮、以及雷洛昔芬。
-肠胃病药，比如：莫沙比利、奥利司塔、西沙必利、瑞巴派特、柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、替普瑞酮、以及胆烷酸。
-呼吸道药剂，比如：依巴斯汀、羟嗪、氯雷他定、以及普仑司特(Pranlukast)。
然而，本领域的技术人员将认识到，其他的BCS II类药物也能够被用于本发明。
优选的适用于剂型的API包括对中枢神经系统有活性的药物比如止痛药、退热药、头痛药、抗抑郁药、肌肉弛缓药、抗癫病药、抗帕金木氏病药、止吐药、抗焦虑药，在治疗双相情感障碍和阿尔茨海默氏病中使用的药物，以及抗精神病药。
可选的适用于剂型的优选API包括心血管性药物，比如包括强心剂、抗心律失常药、拟交感神经药、抗高血压药、血管舒张药和降低胆固醇药。
优选API是COMT抑制剂、FAAH抑制剂、多巴胺β羟化酶抑制剂、或钠通道拮抗剂。
在一种实施方式中，API是5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
在另一个实施方式中，API是5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
可选的API包括5-[(1E)-2-(4-羟苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚和1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯乙酮。
载体
优选无定形载体是多聚体，比如纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、卡波姆、聚醋酸乙烯酯、聚烯吡酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、D-α-生育酚基(tocopheryl)聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)或者乙烯基吡硌烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物(共聚维酮，PVP VA64)。
合适的纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和醋酸琥珀羟丙甲纤维素(HPMC-AS)。
合适的淀粉衍生物包括环糊精。
优选无定形载体是分子量为3000至20,000g/mol、进一步优选4000至10,000g/mol的聚乙二醇。最优选PEG具有6000g/mol的分子量。
优选API和无定形载体存在的比率API/载体为1∶0.5至1.5，最优选1∶1。
优选API/无定形载体/表面活性剂的比率为25至65∶25至65∶0.5至30。
优选API/无定形载体/表面活性剂的比率为35至49.7∶35至49.7∶0.5至24。
更优选API/无定形载体/表面活性剂的比率为45至49∶45至49∶2至10。
在大多数优选的实施方式中，API/无定形载体/表面活性剂的比率是46至48∶46至48∶4至8。
本发明的剂型可以包含别的物质。所述别的物质可以是任何赋形剂。
优选赋形剂是填充剂和/或润滑剂。合适的填充剂和润滑剂描述如下。
合适的填充剂包括碳酸钙(Barcroft、Cal-Carb、CalciPure、Destab、MagGran、Millicarb、Pharma-Carb、Precarb、Sturcal、Vivapres Ca)、无水磷酸氢钙(A-TAB、Di-Cafos A-N、EmcompressAnhydrous、Fujicalin)、二水合磷酸氢钙(Cafos、Calipharm、Calstar、Di-Cafos、Emcompress)、磷酸钙(Tri-Cafos、TRI-CAL WG、TRI-TAB)、硫酸钙(Destab、Drierite、Snow White、Cal-Tab、Compactrol、USG Terra Alba)、纤维素粉(Arbocel、Elcema、Sanacel、Solka-Floc)、硅化微晶纤维素(ProSolv)、醋酸纤维素、可压缩糖(Di-Pac)、糖粉、葡聚糖(Candex、Emdex)、糊精(Avedex、Caloreen、Crystal Gum、Primogran W)、葡萄糖(Caridex、Dextrofin、Lycadex PF、Roferose、Tab fine D-IOO)、果糖(Advantose、Fructamyl、Fructofin、Krystar、kaolinLion、Sim 90)、乳糖醇(Finlac ACX、Finlac DC、Finlac MCX)、乳糖(AeroFlo 20、Aero Flo 65、Anhydrox、CapsuLac、Fast-Flo、FlowLac、GranuLac、InhaLac、Lactochem、Lactohale、Lactopress、Microfine、Microtose、Pharmatose、Prisma Lac、Respitose、SacheLac、SorboLac、Super-Tab、Tablettose、Wyndale、Zeparox)、碳酸镁、氧化镁(MagGran MO)、麦芽糖糊精(C*Dry MD、Glucidex、Glucodry、Lycatab DSH、Maldex、Maltagran、Maltrin、Maltrin QD、Paselli MD 10PH、Star-Dri)、麦芽糖(Advantose 100)、甘露醇(Mannogem、Pearlitol)、微晶纤维素(Avicel PH、Celex、Celphere、Ceolus KG、Emcocel、Ethispheres、Fibrocel、Pharmacel、Tabulose、Vivapur)、聚糊精(Litesse)、二甲基硅油(Dow Corning Q72243 LVA、Cow Corning Q7-2587、Sentry Simethicone)、海藻酸钠(Kelcosol、Keltone、Protanal)、氯化钠(Alberger)、山梨糖醇(Liponec 70-NC、Liponic 76-NC、Meritol、Neosorb、Sorbifin、Sorbitol Instant、Sorbogem)、淀粉(Aytex P、Fluftex W、Instant Pure-Cote、Melojel、Meritena Paygel 55、Perfectamyl D6PH、Pure-Bind、Pure-Cote、Pure-Dent、Pure-Gel、Pure-Set、Purity 21、Purity 826、Tablet White)、预胶凝淀粉(Instastarch、Lycatab C、LycatabPGS、Merigel、National 78-1551、Pharma-Gel、Prejel、Sepistab ST 200、Spress B820、Starch1500G、Tablitz、Unipure LD、Unipure WG220)、蔗糖、海藻糖和木糖醇(Klinit、Xylifm、Xylitab、Xylisorb、Xylitolo)。
术语“填充剂”有时可以与术语“稀释剂”互换使用。然而，术语“填充剂”一般被用于固体剂型，而术语“稀释剂”是在液体剂型中使用。
合适的润滑剂包括硬脂酸钙(HyQual)、甘油单硬脂酸酯(Capmul GMS-50、CutinaGMS、Imwitor 191和900、Kessco GMS5 Lipo GMS 410、450和600、Myvaplex 600P、Myvatex、Protachem GMS-450、Rita GMS、Stepan GMS、Tegin、Tegin 503和515、Tegin 4100、Tegin M、Unimate GMS)、山嵛酸甘油酯(Compritol 888ATO)、棕榈酸硬脂酸甘油酯(PrecirolATO 5)、氢化蓖麻油(Castorwax、Castorwax MP 70、Castorwax MP 80、Croduret、CutinaHR、Fancol、Simulsol 1293)、I型氢化植物油(Akofine、Lubritab、Sterotex、Dynasan P60、Softisan 154、Hydrocote、Lipovol HS-K、Sterotex HM)、月桂基硫酸镁、硬脂酸镁、中等链长的甘油三酯(Captex 300、Captex 355、Crodamol GTC/C、Labrafac CC、Miglyol 810、Miglyol 812、Myritol、Neobee M5、Nesatol、Waglinol 3/9280)、泊洛沙姆(Lutrol、Monolan、Pluronic、Supronicm Synperonic)、聚乙二醇(Carbowax、Carbowax Sentry、Lipo、Lipoxol、Lutrol E、Pluriol E)、苯甲酸钠(Antimol)、氯化钠(Alberger)、十二烷硫酸钠(Elfan 240、Texapon K1)、硬脂酰富马酸钠(Pruv)、硬脂酸(Crodacid E570、Emersol、Hystrene、Industrene、Kortacid 1895、Pristerene)、滑石粉(Altaic、Luzenac、Luzenac Pharma、Magsil Osmanthus、Magsil Star、Superiore)、蔗糖硬脂酸酯(Surfhope SE Pharma D-1803F)和硬脂酸锌(HyQual)。
现在参照下述实施例，对本发明进行更详细地描述，但不得将其视为对本发明保护范围的限制。
实验部分
材料和方法
通过普通的熔融法制备固体分散体系。简言之，将药物、载体和表面活性剂的物理混合物在90℃(即，高于载体熔点)下加热。测试的药物是：布洛芬(药物A)；1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯乙酮(药物B)；以及5-[(1E)-2-(4-羟苯基)乙烯基]-1，3-苯二酚(药物C)。
得到的熔融产物在-5℃下储藏24小时，以便完全固化。将样品用研钵和杵研磨，并且用750μm筛子筛分。
在玻璃研钵和杵中通过将药物和表面活性剂与载体混合起来，制备出物理混合物。
通过在水压机中用1吨压力压制包含100mg药物的物理混合物或固体分散体系或API的团块5秒钟，制备出固体分散体系、物理混合物和纯API的片剂。
表5制备的剂型的组合物(百分比)。
Figure BPA00001212473700091
制备如下剂型：
固体分散体系和物理混合物组合物
药物-100mg
PEG 6000-100mg
吐温80-13mg
纯药物的组合物
药物-100mg
无定形化程度
在不受控制的室温(15-25℃)和湿度(大约65％湿度)条件下储存1年之后，通过使用差示扫描量热数据(DSC)、以及下列方程式来评估无定形化程度：
结晶度百分率＝(ΔHs/ΔHmdrug xF)x100
其中ΔHs是样品的熔化焓(J/g)，ΔHmdrug是药物的熔化焓(J/g)，而F是药物在样品中的重量分数。结晶度百分率被用于比较被每个载体和生产工艺诱导的无定形化程度。
通过使用用铟校准的DSC 141(Setaram，法国)，在密封的铝罐中进行DSC测量。在干燥氮气吹扫下，在温度单一上升的操作中加热样品，温度在30和150℃之间，以10℃/分钟的速率上升。
溶解度研究
通过使用摇瓶方法，在USP KCI缓冲液pH 1.2中一式三份地确定溶解度。将每个过量的产品加至每个含有15mL缓冲液的小瓶中；在封闭之后，旋转振荡混合物3分钟，以便促进样品在缓冲液内部适当的混合；然后将混合物在37℃水浴中储藏3h并且每5分钟摇动一次；然后将混合物通过Millipore膜滤器(0.45μm型HV)进行过滤，用分光光度法测定所得溶液。
溶出度研究
通过使用美国药典装置2(旋转叶片方法)确定药物释放。通过UV/VIS分光光度计Cary 50(Vankel，美国)在线评价穿过蠕动泵的药物随时间的释放，从而在溶解试验器VK7020(Vankel，美国)中进行该测定。对于药物C，溶解介质由900mL的水组成；对于药物A，溶解介质由USP盐酸缓冲液(pH 1.20±0.05)组成；对于药物B，溶解介质由USP磷酸盐缓冲液(pH 6.90±0.05)组成。溶解介质被维持在37.0±0.5℃，并且用搅拌桨以100rpm的搅拌速度搅拌。用10μm的聚乙烯流动过滤器通过套管进行样品收集。
利用光谱方法分析含有100mg药物的原料药物、物理混合物或固体分散体系的片剂。
结果
稳定性
在图1中可以看出，对于其中药物含量小于或等于固体分散体系的50％的样品，甚至在超过12个月的储存以后，固体分散体系完全是无定形的。对于所有其他的固体分散体系，药物∶载体比率是1∶1的，保持了药物的完全无定形状态。
溶解度
图2表示了难溶性BCS II类药物当处于聚合物载体与药物的物理混合物中时和当处于相同比例作为固体分散体系的混合物中时的溶解度之间的对比情况。从图2中能够看出，对于所有的测试样品，当与其等效的物理混合物相比时，固体分散体系取得了溶解度的提高。
由图3可以看出，包含表面活性剂进一步提高了药物的溶解度。令人惊讶的是，若表面活性剂被包含于固体分散体系中，当与包含在等效的物理混合物中相比时，结果值会更大。这一点尤其令人惊奇，即便使用低水平的表面活性剂。
溶出度
令人吃惊地，当配制为固体分散体系时，即便有提高的溶解度，(图2)固体分散体系的溶解性仍保持非常差(与纯药物相比，几乎看不到任何变化)：见图4和图5。然而，当将表面活性剂加至物理混合物中和加至固体分散体系中时，除提高溶解度之外，还可看到溶出度的提高。用两个不同的表面活性剂可看到该效果。
然而，当将表面活性剂加至固体分散体系时，溶解性的提高远大于预期：在图4和图5中可以看出，不仅药物释放快得多，而且药物释放达到平稳状态，表明大多数药物被释放了。在图5中能够看到，提高表面活性剂的含量可以提高溶解性的增加。
图6和图7显示，在其他的BCS II类(难溶性)API的范围内也可看到该效果。
上述对于不同的难溶药物范围显示的结果表明，在固体分散体系中包含低水平的表面活性剂可以提高其中药物的溶出度。
溶出度的提高导致在短时间内更大的药物释放，从而提供更大的生物利用率、更快的药效、降低剂量水平、由减少的API和降低的表面活性剂水平所带来的降低的副作用以及减小的食品影响(病人的进食或绝食状态对药物生物利用率的影响)。作为本发明的结果，可以降低片剂成本和大小。
按照在此描述的方法对本发明的不同改变也在附后的权利要求的保护范围之内。

Claims (45)

1.一种用于释放难溶的活性药物成分(API)的固体剂型，所述固体剂型包含固体分散体系，所述固体分散体系包含属于BCS II类的活性药物成分、无定形载体和表面活性剂，其中，表面活性剂的含量是所述固体分散体系总重量的0.5至30％，并且其中所述活性药物成分的至少30％呈无定形形式。
2.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型用于所述API的快速释放。
3.如权利要求1或2所述的固体剂型，其特征在于，当所述剂型被置于体积小于1000ml的水中时，超过85％的所述API在小于60分钟内溶解。
4.如权利要求3所述的固体剂型，其特征在于，当所述剂型被置于体积小于1000mL的水中时，超过85％的所述API在小于30分钟内溶解。
5.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型用于所述API的持续释放。
6.如权利要求5所述的固体剂型，其特征在于，当所述剂型被置于体积小于1000mL的水中时，超过85％的所述API在小于12小时内溶解。
7.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型是胶囊剂型，所述固体分散体系被包含在药学可接受的材料外壳内部。
8.如权利要求1至6中任一项所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型是压制的剂型。
9.如权利要求8所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型是片剂。
10.如权利要求8或9所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型具有对0.1至300N挤压力的耐受性。
11.如权利要求10所述的固体剂型，其特征在于，所述组合物具有对20至200N挤压力的耐受性。
12.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述固体分散体系不包含超级崩解剂。
13.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述剂型不包含超级崩解剂。
14.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分的至少50％呈无定形形式。
15.如权利要求14所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分的至少75％呈无定形形式。
16.如权利要求15所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分的至少90％呈无定形形式。
17.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂的含量是所述固体分散体系总重量的2％至小于24％。
18.如权利要求17所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂的含量是所述固体分散体系总重量的2％至16％。
19.如权利要求18所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂的含量是所述固体分散体系总重量的2％至10％。
20.如权利要求19所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂的含量是所述固体分散体系总重量的4％至8％。
21.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂选自下组：菊糖(inutec)，二十二酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯(compritol 888 ATO)，长链脂肪酸的甘油酯和PEG 1500酯(gelucire)，多库酯钠、自乳化甘油单油酸酯(tegin)、溴化十六烷基三甲铵、聚氧乙烯烷基醚(brij)、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物(simusol)、聚氧化乙烯硬脂酸盐(Hadag、Kessco)、脱水山梨醇酯(span)、泊洛沙姆(pluronics)、十二烷硫酸钠和聚山梨酸酯。
22.如权利要求1至20中任一项所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂是非离子型表面活性剂。
23.如权利要求22所述的固体剂型，其特征在于，所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。
24.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分是对中枢神经系统具有活性的药物。
25.如权利要求24所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分选自下组：止痛药、退热药、头痛药、抗抑郁药、肌肉弛缓药、抗癫病药、抗惊厥药、抗帕金木氏病药、止吐药、抗焦虑药、在治疗情感障碍比如双向情感障碍中使用的药物、抗精神病药和抗阿尔茨海默氏病药物。
26.如权利要求1至23中任一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分是COMT抑制剂、FAAH抑制剂、多巴胺β羟化酶抑制剂或钠通道拮抗剂。
27.如权利要求1至23中任一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分是5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
28.如权利要求1至23中任一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分是5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
29.如权利要求1至23中任一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分是心血管活性药物。
30.如权利要求29所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分选自下组：强心药、抗心律失常药、拟交感神经药、抗高血压药、血管舒张药和降低胆固醇药。
31.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述无定形载体是聚合物。
32.如权利要求31所述的固体剂型，其特征在于，所述聚合物选自下组：纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、卡波姆、聚醋酸乙烯酯、聚烯吡酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS 1000)以及乙烯基吡硌烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物(共聚维酮、PVP VA64)。
33.如权利要求32所述的固体剂型，其特征在于，所述纤维素衍生物选自下组：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和醋酸琥珀羟丙甲纤维素。
34.如权利要求32所述的固体剂型，其特征在于，所述淀粉衍生物是环糊精。
35.如权利要求32所述的固体剂型，其特征在于，所述聚乙二醇(PEG)是分子量为3000g/mol至20,000g/mol的PEG。
36.如权利要求35所述的固体剂型，其特征在于，所述聚乙二醇是PEG6000。
37.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分和所述无定形载体以1份API对0.5至1.5份载体的比率存在。
38.如权利要求37所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分和所述无定形载体以1∶1的比率存在。
39.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分对无定形载体对表面活性剂的比率是25至65∶25至65∶0.5至30。
40.如权利要求39所述的的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分对无定形载体对表面活性剂的比率是35至49.7∶35至49.7∶0.6至24。
41.如权利要求40所述的的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分对无定形载体对表面活性剂的比率是45至49∶45至49∶2至10。
42.如权利要求41所述的的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分对无定形载体对表面活性剂的比率是46至48∶46至48∶4至8。
43.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述组合物包含填充剂。
44.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述组合物还包含润滑剂。
45.如前述权利要求中任何一项所述的固体剂型，其特征在于，所述活性药物成分在250mL的pH 1-7.5的水基缓冲液中是不溶解的。
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