JP2011513301A - 難溶性薬剤のための医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

難溶性活性医薬成分、非晶質キャリヤと界面活性剤の固体分散体を含有する医薬組成物。
【選択図】図１

Description

本発明は、改善された溶解特性をもつ医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、難溶性活性医薬成分、非晶質キャリヤ及び界面活性剤の固体分散体（ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）を含む迅速放出性医薬組成物に関する。
医薬品は様々な方法により投与できるが、投与が簡単であるということは、経口剤送達が好ましい投与経路であることを意味する。固体経口剤はより高い薬剤安定性、より正確な投薬量及びより簡単な製造を提示するため、特に好ましい。しかしながら、有効な処置のためには、経口投与形は、投与後に効果的且つ再現可能なｉｎ ｖｉｖｏ血漿濃度を生み出さなければならない。経口剤形はその吸収のために薬剤を迅速に放出しなければならない。
新規薬剤の大部分は難溶性であるため、経口投与後には十分に吸収されない。さらに殆どの薬剤の吸収は上部小腸で起き、回腸の後では大きく減少するが、このことは吸収窓（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）が小さいことを意味する。医薬業界における現在の挑戦のひとつは、たとえば薬剤がその摂取に必要な短い時間枠内で確実に放出される迅速放出性薬剤の開発による、または薬剤の溶解性を改善することによる、薬剤の生物学的利用能を改善する開発戦略である。
そのような戦略の一つは、固体分散体の開発であった。固体分散体は、親水性キャリヤ中に活性医薬成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）の分子混合物として記載することができ、ここでキャリヤ分子は、ＡＰＩ分子がキャリヤ分子の中に分散するようにＡＰＩ分子と相互作用する。固体分散体では、キャリヤ中での強制的可溶化（ｆｏｒｃｅｄ ｓｏｌｕｂｉｌｉｓａｔｉｏｎ）のため、ＡＰＩは過飽和状態にある。
当初、第一世代の固体分散体では結晶質キャリヤを使用した。これらの分散体では、ＡＰＩ分子は結晶格子内のキャリヤ分子の幾つかの代わりになるか、または格子構造に影響を与えることなくキャリヤ分子内に挿入することによって、キャリヤの格子に組み込まれていた。しかしながら、後者（キャリヤ分子内に挿入）の開発では非晶質キャリヤを使用しており、これは熱力学的安定性が低いため、分散体から薬剤をより迅速に放出することができた。
そのような固体分散体は通常ＡＰＩを非常に優れた溶解性とするが、いまだに問題が残っている。そのような問題のひとつは、ＡＰＩの安定性である。というのも、加工または貯蔵の間、非晶質状態は再結晶化を受けるかもしれないからである。固体分散体で使用される多くのポリマーは水を吸収し、これは相分離、結晶成長またはより安定な結晶状態への転化を起こすかもしれない。これらは全て低い溶解性及び低い溶出速度（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ）となる。
第三世代の固体分散体は、非晶質キャリヤと界面活性剤との混合物中のＡＰＩの分散（ｄｉｓｐｅｒｓａｌ）を包含する。これらの分散体は難溶性薬剤の生物学的利用能を最大化すること、並びに薬剤の再結晶化問題を克服することによって薬剤の安定性を改善することを目指す。ＡＰＩ溶出性を改善することに加えて界面活性剤を配合することは、沈殿を防止すること及び／または凝集体がずっと大きな疎水性粒子へ微結晶沈殿が起きないようにすることを想定していた。（Ｔａｎａｋａら（２００５年）、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ， ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｍａｔｒｉｘ ｔａｂｌｅｔ ｗｉｔｈ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｆ ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １０８（２−３），３８６−３９５））（非特許文献１）。
本発明者らは、固体分散体に非常に低レベルの界面活性剤を配合すると、意外にも非常に不溶性薬剤の溶解性を大きく高めることを知見した。さらには、本発明者らは、固体分散体が薬剤を非常に迅速に放出することを発見した。実際、圧縮したときでさえ、固体分散体中に崩壊剤を使用する必要がなく、非常に良好な放出となった。固体分散体製剤は、顕著な薬剤の再結晶化なしに長期間にわたって物理的に安定なままでもあった。
Ｔａｎａｋａら、２００５年、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ， ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｍａｔｒｉｘ ｔａｂｌｅｔ ｗｉｔｈ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｆ ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １０８（２−３），３８６−３９５
本発明の一側面に従って、難溶性活性医薬成分（ＡＰＩ）の固体経口剤を提供し、前記経口剤は難溶性ＡＰＩ、非晶質キャリヤ及び界面活性剤の固体分散体を含み、ここで前記界面活性剤の量は固体分散体の総重量の０．５〜３０％であり、ＡＰＩの少なくとも一部は非晶質形である。
好ましくは、前記剤形は迅速放出性（ｆａｓｔ−ｒｅｌｅａｓｅ）剤形である。迅速放出性組成物または剤形は、特に迅速に溶解するものであり、すなわち８５％を超える薬剤物質の標識量（ｌａｂｅｌｅｄ ａｍｏｕｎｔ）が、ＵＳＰ３１、装置Ｉ若しくはＩＩを使用して測定して、水または以下に列記する三つのＵＳＰ緩衝液のひとつの１０００ｍｌ未満の容積に６０分未満、好ましくは３０分未満で溶解するものである（ＵＳＰ３１、７１１章、溶出、２６７−２７４頁、２００８年、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅを参照されたい）。
剤形は、徐放性剤形でもあり得、この場合、本発明は、従来技術と比較していっそう多くの難溶性ＡＰＩを放出する剤形を提供する。この場合、そのような剤形を１０００ｍｌ未満の容積の水に入れると、８５％を超えるＡＰＩが１２時間未満、たとえば１０時間未満、８時間未満または６時間未満で溶解する。
ＵＳＰ緩衝液：
・塩酸緩衝液ｐＨ１．２（ＵＳＰ３１、ＮＦ２８、２００８、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）
０．２Ｍ塩化カリウム溶液５０ｍＬを２００ｍＬのメスフラスコに入れ、０．２Ｍ塩酸溶液８５ｍｌを添加し、一定容積まで水を加える。
・酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．５（ＵＳＰ３１、ＮＦ２８、２００８、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）
酢酸ナトリウムＮａＣ２Ｈ３Ｏ２・３Ｈ２Ｏ ２．９９ｇを１０００ｍｌのメスフラスコに入れ、２Ｎ酢酸溶液１４．０ｍｌを添加し、次いで一定容積まで水を加えて混合する。
・燐酸塩緩衝液、ｐＨ６．９（ＵＳＰ３１、ＮＦ２８、２００８、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）
０．２Ｍ一塩基性硫酸カリウム溶液５０ｍＬを２００ｍＬのメスフラスコに入れ、０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２５．８ｍｌを添加し、次いで一定容積まで水を加える。
経口剤はカプセル剤形であり得、ここで固体分散体の顆粒は医薬的に許容可能な材料の外部ケーシング内に含まれる。前記外部ケーシングの好適な材料は当業者に公知であるが、ゼラチンまたはＨＰＭＣのケーシングが挙げられる。賦形剤などの追加の物質も前記外部ケーシング内に含めることができる。
あるいは経口剤は錠剤などの圧縮剤形であり、ここで前記固体分散体の顆粒は錠剤マトリックス内に圧縮される。
好ましくは前記圧縮剤形は、０．１Ｎ〜３００Ｎ、より好ましくは２０Ｎ〜２００Ｎの破砕力に耐える。
好ましくは前記固体分散体は、超崩壊剤を含まない。
好ましくは、前記固体経口剤は超崩壊剤を含まない。しかしながら圧縮剤形に関しては、固体分散体顆粒は超崩壊剤を含まないが、錠剤マトリックスは超崩壊剤を含むことができる。
「超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）」なる用語は、組成物の分解または崩壊を大いに促進し、その構成成分粒子を放出する物質を指す。超崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５、Ｎｙｍｃｅｌ ＺＳＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｋｕｃｅｌｌ、Ａｑｕａｓｏｒｂ、Ｂｌａｎｏｓｅ、Ｆｉｎｎｆｉｘ、Ｎｙｍｃｅｌ Ｔｙｌｏｓｅ ＣＢ）、クロスカーメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏＩ、Ｅｘｐｌｏｃｅｌ、Ｎｙｍｃｅｌ ＺＳＸ、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ ＸＬ、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ、Ｓｏｌｕｔａｂ、Ｖｉｖａｓｏｌ）及びナトリウムスターチグリコレート（Ｅｘｐｌｏｔａｂ、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、Ｖｉｖａｓｔａｒ Ｐ）が挙げられる。
好ましくはＡＰＩの少なくとも３０％が非晶質形で存在する。より好ましくはＡＰＩの少なくとも５０％が非晶質形である。より好ましくはさらにＡＰＩの少なくとも７５％が非晶質形である。最も好ましくはＡＰＩの少なくとも９０％が非晶質形である。
界面活性剤
好ましくは固体分散体中の界面活性剤の量は、固体分散剤の総重量の０．５％から３０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは２％〜２４％、さらにより好ましくは２％〜１６％、より好ましくは２％〜１０％、最も好ましくは４％〜８％である。
好適な界面活性剤としては、イヌリン（イヌテック：ｉｎｕｔｅｃ）、ベヘン酸のモノ−、ジ−及びトリグセリド（コンプリトール：ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）、長脂肪酸のグリセロール及びＰＥＧ１５００エステル（ゲルシレ：ｇｅｌｕｃｉｒｅ）、ドクセート・ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｃｕｓａｔｅ）、自己乳化性（ｓｅｌｆ ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）グリセリルモノオレエート（テジン：ｔｅｇｉｎ）、セトリミド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ブリジ：ｂｒｉｊｉ）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体（シムソール：ｓｉｍｕｓｏｌ）、ポリオキシエチレンステアレート（Ｈａｄａｇ、ケスコ：Ｋｅｓｓｃｏ）、ソルビタンエステル（スパン：ｓｐａｎ）、ポロキサマー（プルロニック：ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートが挙げられる。
好ましくは、界面活性剤は非イオン界面活性剤である。
好ましくは、界面活性剤はポリソルベートであり、より好ましくはポリソルベート８０である。界面活性剤ポリソルベートはその商用名Ｔｗｅｅｎによっても知られている。かくして、好ましくは界面活性剤はＴｗｅｅｎ ８０、またはＴ８０である。
あるいは界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
「湿潤剤」なる用語は、「界面活性剤」なる用語を示すために使用することができる。
活性医薬成分（ＡＰＩ）
ＡＰＩは通常、生物薬剤学分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：ＢＣＳ）クラスＩＩに分類されるものである。ＢＣＳクラスＩＩ（ケースＩＩとも称されることがある）薬剤は、難溶性と高透過性（ｐｅａｍｅａｂｉｌｉｔｙ）とを特徴とする。（Ａｍｉｄｏｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｌｅｎｎｅｒｎaｓ，Ｈ．；Ｓｈａｈ，Ｖ．Ｐ．；Ｃｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．，１９９５，Ａ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ａ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２，４１３−４２０）。
難溶性ＡＰＩとは、ヒトに対して適用可能な最高用量において、ｐＨ１〜７．５の水ベースの緩衝液２５０ｍｌ中で溶解性ではないＡＰＩとして定義されている。（Ｒｉｎａｋｉ，Ｅ．；Ｖａｌｓａｍｉ，Ｇ．；Ｍａｃｈｅｒａｓ，Ｐ，２００３，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｏｓｅ／ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｒａｔｉｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０，１９１７−１９２５；Ａｍｉｄｏｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｌｅｎｎｅｒｎaｓ，Ｈ．；Ｓｈａｈ，Ｖ．Ｐ．；Ｃｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．，１９９５，Ａ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ａ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２，４１３−４２０；）。水ベースの緩衝液としては、水とＵＳＰ緩衝液として先に記載のものが挙げられる。ヒトに投与可能な薬剤の最高用量は、たとえば２ｇ未満、０．５〜１ｇ、１ｍｇ〜０．５ｇ、１μｇ〜１ｍｇであり得る。通常、難溶性薬剤のそのような用量の０．１％を超える量、たとえば１％を超え、１０％を超え、２０％を超え、５０％を超える量はｐＨ１〜７．５の水ベースの緩衝液に溶けない。
薬剤は、ヒトにおけるその吸収量が投与量の＞９０％であると決定されると、マス−バランスをベースとして、または静脈内参照用量（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｄｏｓｅ）と比較して高透過性をもつとみなされる。（Ａｍｉｄｏｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｌｅｎｎｅｒｎaｓ，Ｈ．；Ｓｈａｈ，Ｖ．Ｐ．；Ｃｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．，１９９５，Ａ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ａ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２，４１３−４２０）。
典型的なＢＣＳクラスＩＩ薬剤としては、以下のものが挙げられる：
・抗感染性薬、たとえばアルベンダゾール（Ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、アシクロビル（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アジスロマイシン（Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、セフジニル（Ｃｅｆｄｉｎｉｒ）、セフロキシム・アキセチル（Ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ ａｘｅｔｉｌ）、クロロキン（Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、クラリスロマイシン（Ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロファジミン（Ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）、ジロキサニド（Ｄｉｌｏｘａｎｉｄｅ）、エファビレンツ（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、フルコナゾール（Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、グリセオフルビン（Ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、インジナビル（Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、イトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール（Ｋｅｔｏｃｏｎａｌｚｏｌｅ）、ロピナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、メベンダゾール（Ｍｅｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、ネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、ネビラピン（Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、ニクロサミド（Ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、プラジカンテル（Ｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌ）、ピランテル（Ｐｙｒａｎｔｅｌ）、ピリメタミン（Ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、キニーネ（Ｑｕｉｎｉｎｅ）、及びリトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）；
・抗腫瘍薬、たとえばビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、シプロテロン（Ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、ゲフィニチブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、及びタモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）；
・生物学的及び免疫学的薬剤、たとえばシクロスポリン（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ミコフェノール・モフェチル（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）；
・心・血管作動薬、たとえばアセタゾラミド（Ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ベニジピン（Ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、カンデサルタン・シレキセチル（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、カルベジロール（Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、シロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、クロピドグレル（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、イコサペント酸エチル（Ｅｔｈｙｌｉｃｏｓａｐｅｎｔａｔｅ）、エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、フェノフィブラート（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、イルベサルタン（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、マニジピン（Ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（Ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニソルジピン（Ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、スピロノラクトン（Ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、ベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ワルファリン（Ｗａｒｆａｒｉｎ）；
・中枢神経系薬、たとえばアセトアミノフェン（Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、アミスルピリド（Ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、アリピプラゾール（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、カルバマゼピン（Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、クロルプロマジン（Ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ジアゼパム（Ｄｉａｚｅｐａｍ）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、フルルビピロフェン（Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ハロペリドール（Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ラモトリジン（Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、レボドパ（Ｌｅｖｏｄｏｐａ）、ロラゼパム（Ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、メロキシカム（Ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、メタキサロン（Ｍｅｔａｘａｌｏｎｅ）、メチルフェニデート（Ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、メトクロプラミド（Ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ニセルゴリン（Ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）、オランザピン（Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、オキシカルバゼピン（Ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、フェニトイン（Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ロフェコキシブ（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、及びバルプロ酸；
・皮膚病薬、たとえばイソトレチノイン（Ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）；
・内分泌及び代謝薬、たとえばデキサメタゾン（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ダナゾール（Ｄａｎａｚｏｌ）、エパルレスタット（Ｅｐａｌｒｅｓｔａｔ）、グリクラジド（Ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（Ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ（グリベンクラミド：ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ））、レボシロキサン・ナトリウム（ｌｅｖｏｔｈｙｒｏｘｉｎｅ ｓｏｄｉｕｍ）、メドロキシプロゲステロン（Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、及びラロキシフェン（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）；
・胃腸薬、たとえばモサプリド（Ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、オルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）、シサプリド（Ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、レバミピド（Ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ）、スルファサラジン（Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、テプレノン（Ｔｅｐｒｅｎｏｎｅ）、及びウルソデオキシコール酸；
・呼吸器の薬、たとえばエバスチン（Ｅｂａｓｔｉｎｅ）、ヒドロキシジン（Ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、ロラタジン（Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、及びプランルカスト（Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）。
しかしながら、当業者は本発明で使用し得る他のＢＣＳクラスＩＩ薬剤に気がつくだろう。
本剤形で使用するのに好適な好ましいＡＰＩとしては、中枢神経系で活性な薬剤、たとえば鎮痛薬、解熱剤、頭痛薬、抗鬱薬、筋肉弛緩剤、抗痙攣薬、抗パーキンソン薬、制吐薬、抗不安薬、双極性障害及びアルツハイマー病の治療に使用される薬剤、並びに抗精神病薬が挙げられる。
本剤形で使用するのに好適な好ましい別のＡＰＩとしては、強心剤、不整脈治療薬、交感神経用作用薬、降圧薬、血管拡張剤及びコレステロール低下薬等の心臓血管作用薬が挙げられる。
好ましくは、前記ＡＰＩはＣＯＭＴ阻害薬、ＦＡＡＨ阻害薬、ドーパミンベータヒドロキシラーゼ阻害薬、またはナトリウムチャンネルアンタゴニストである。
一態様において、ＡＰＩは、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである。
別の態様では、ＡＰＩは、５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである。
別のＡＰＩとしては、５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］−１，３−ベンゼンジオール及び１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−フェニル−エタノンである。
キャリヤ
好ましくは非晶質キャリヤは、セルロース誘導体、スターチ誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリメチルアクリレート、カルボマー、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリ（エチレングリコール）１０００スクシネート（ＴＰＧＳ１０００）またはビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（コポビドン、ＰＶＰ ＶＡ６４）などのポリマーである。
好適なセルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）が挙げられる。
好適なスターチ誘導体としては、シクロデキストリンが挙げられる。
好ましくは非晶質キャリヤは、３０００〜２０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは４０００〜１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量をもつポリエチレングリコールである。最も好ましくは、ＰＥＧは６０００ｇ／ｍｏｌの分子量をもつ。
好ましくはＡＰＩ及び非晶質キャリヤは、１：０．５〜１．５、最も好ましくは１：１のＡＰＩ／キャリヤ比で存在する。
好ましくは、ＡＰＩ／非晶質キャリヤ／界面活性剤比は、２５〜６５：２５〜６５：０．５〜３０である。
好ましくは、ＡＰＩ／非晶質キャリヤ／界面活性剤比は、３５〜４９．７：３５〜４９．７：０．５〜２４である。
より好ましくは、ＡＰＩ／非晶質キャリヤ／界面活性剤比は、４５〜４９：４５〜４９：２〜１０である。
最も好ましい態様では、ＡＰＩ／非晶質キャリヤ／界面活性剤比は、４６〜４８：４６〜４８：４〜８である。
本発明の剤形は、さらなる物質を含み得る。さらなる物質は任意の賦形剤であり得る。
好ましくは、賦形剤は充填剤及び／または滑剤である。好適な充填剤及び滑剤を以下に記載する。
好適な充填剤としては、炭酸カルシウム（Ｂａｒｃｒｏｆｔ、Ｃａｌ−Ｃａｒｂ、ＣａｌｃｉＰｕｒｅ、Ｄｅｓｔａｂ、ＭａｇＧｒａｎ、Ｍｉｌｌｉｃａｒｂ、Ｐｈａｒｍａ−Ｃａｒｂ、Ｐｒｅｃａｒｂ、Ｓｔｕｒｃａｌ、Ｖｉｖａｐｒｅｓ Ｃａ）、燐酸カルシウム・二塩基性無水物（Ａ−ＴＡＢ、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ Ａ−Ｎ、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ）、燐酸カルシウム・二塩基性二水和物（Ｃａｆｏｓ、Ｃａｌｉｐｈａｒｍ、Ｃａｌｓｔａｒ、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ）、三塩基性燐酸カルシウム（Ｔｒｉ−Ｃａｆｏｓ、ＴＲＩ−ＣＡＬ ＷＧ、ＴＲＩ−ＴＡＢ）、硫酸カルシウム（Ｄｅｓｔａｂ、Ｄｒｉｅｒｉｔｅ、Ｓｎｏｗ Ｗｈｉｔｅ、Ｃａｌ−Ｔａｂ、Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ、ＵＳＧ Ｔｅｒｒａ Ａｌｂａ）、粉末化セルロース（Ａｒｂｏｃｅｌ、Ｅｌｃｅｍａ、Ｓａｎａｃｅｌ、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）、ケイ化微結晶質セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ）、酢酸セルロース、圧縮性糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）（Ｄｉ−Ｐａｃ）、粉砂糖、デキストラン（Ｃａｎｄｅｘ、Ｅｍｄｅｘ）、デキストリン（Ａｖｅｄｅｘ、Ｃａｌｏｒｅｅｎ、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｕｍ、Ｐｒｉｍｏｇｒａｎ Ｗ）、デキストロース（Ｃａｒｉｄｅｘ、Ｄｅｘｔｒｏｆｉｎ、Ｌｙｃａｄｅｘ ＰＦ、Ｒｏｆｅｒｏｓｅ、Ｔａｂ ｆｉｎｅ Ｄ−ＩＯＯ）、フルクトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ、Ｆｒｕｃｔａｍｙｌ、Ｆｒｕｃｔｏｆｉｎ、Ｋｒｙｓｔａｒ）、カオリン（Ｌｉｏｎ、Ｓｉｍ ９０）、ラクチトール（Ｆｉｎｌａｃ ＡＣＸ、Ｆｉｎｌａｃ ＤＣ、Ｆｉｎｌａｃ ＭＣＸ）５、 ラクトース（Ａｅｒｏ Ｆｌｏ ２０、Ａｅｒｏ Ｆｌｏ ６５、Ａｎｈｙｄｒｏｘ、ＣａｐｓｕＬａｃ、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ、ＦｌｏｗＬａｃ、ＧｒａｎｕＬａｃ、ＩｎｈａＬａｃ、Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ、Ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、Ｐｒｉｓｍａ Ｌａｃ、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ、ＳａｃｈｅＬａｃ、ＳｏｒｂｏＬａｃ、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ、Ｗｙｎｄａｌｅ、Ｚｅｐａｒｏｘ）、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（ＭａｇＧｒａｎ ＭＯ）、マルトデキストリン（Ｃ＊Ｄｒｙ ＭＤ、Ｇｌｕｃｉｄｅｘ、Ｇｌｕｃｏｄｒｙ、Ｌｙｃａｔａｂ ＤＳＨ、Ｍａｌｄｅｘ、Ｍａｌｔａｇｒａｎ、Ｍａｌｔｒｉｎ、Ｍａｌｔｒｉｎ ＱＤ、Ｐａｓｅｌｌｉ ＭＤ １０ ＰＨ、Ｓｔａｒ−Ｄｒｉ）、マルトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ １００）、マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ）、微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｃｅｌｅｘ、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ、Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ、Ｅｍｃｏｃｅｌ、Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ、Ｆｉｂｒｏｃｅｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ、Ｔａｂｕｌｏｓｅ、Ｖｉｖａｐｕｒ）、ポリデキストロース（Ｌｉｔｅｓｓｅ）、シメチコン（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｑ７−２２４３ ＬＶＡ、Ｃｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｑ７−２５８７、Ｓｅｎｔｒｙ Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｃｏｓｏｌ、Ｋｅｌｔｏｎｅ、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、塩化ナトリウム（Ａｌｂｅｒｇｅｒ）、ソルビトール（Ｌｉｐｏｎｅｃ ７０−ＮＣ、Ｌｉｐｏｎｉｃ ７６−ＮＣ、Ｍｅｒｉｔｏｌ、Ｎｅｏｓｏｒｂ、Ｓｏｒｂｉｆｉｎ、Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｉｎｓｔａｎｔ、Ｓｏｒｂｏｇｅｍ）、スターチ（Ａｙｔｅｘ Ｐ、Ｆｌｕｆｔｅｘ Ｗ、Ｉｎｓｔａｎｔ Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ、Ｍｅｌｏｊｅｌ、Ｍｅｒｉｔｅｎａ Ｐａｙｇｅｌ ５５、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ Ｄ６ＰＨ、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ、Ｐｕｒｉｔｙ ２１、Ｐｕｒｉｔｙ８２６、Ｔａｂｌｅｔ Ｗｈｉｔｅ）、プレゼラチン化スターチ（Ｉｎｓｔａｓｔａｒｃｈ、Ｌｙｃａｔａｂ Ｃ、Ｌｙｃａｔａｂ ＰＧＳ、Ｍｅｒｉｇｅｌ、Ｎａｔｉｏｎａｌ ７８−１５５１、Ｐｈａｒｍａ−Ｇｅｌ、Ｐｒｅｊｅｌ、Ｓｅｐｉｓｔａｂ ＳＴ ２００、Ｓｐｒｅｓｓ Ｂ８２０、Ｓｔａｒｃｈ １５００ Ｇ、Ｔａｂｌｉｔｚ、Ｕｎｉｐｕｒｅ ＬＤ、Ｕｎｉｐｕｒｅ ＷＧ２２０）、蔗糖、トレハロース及びキシリトール（Ｋｌｉｎｉｔ、Ｘｙｌｉｆｍ、Ｘｙｌｉｔａｂ、Ｘｙｌｉｓｏｒｂ、Ｘｙｌｉｔｏｌｏ）が挙げられる。
「充填剤」なる用語は、「希釈剤」なる用語と交換可能に使用される。しかしながら、「充填剤」なる用語は、固体製剤に通常使用され、「希釈剤」なる用語は液体製剤に使用される。
好適な滑剤としては、ステアリン酸カルシウム（ＨｙＱｕａｌ）、グリセリンモノステアレート（Ｃａｐｍｕｌ ＧＭＳ−５０、Ｃｕｔｉｎａ ＧＭＳ、Ｉｍｗｉｔｏｒ １９１及び９００、Ｋｅｓｓｃｏ ＧＭＳ５ Ｌｉｐｏ ＧＭＳ ４１０、４５０及び６００、Ｍｙｖａｐｌｅｘ ６００Ｐ、Ｍｙｖａｔｅｘ、Ｐｒｏｔａｃｈｅｍ ＧＭＳ−４５０、Ｒｉｔａ ＧＭＳ、Ｓｔｅｐａｎ ＧＭＳ、Ｔｅｇｉｎ、Ｔｅｇｉｎ ５０３及び５１５、Ｔｅｇｉｎ ４１００、Ｔｅｇｉｎ Ｍ、Ｕｎｉｍａｔｅ ＧＭＳ）、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ）、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ＡＴＯ ５）、水素化ひまし油（Ｃａｓｔｏｒｗａｘ、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ ＭＰ ７０、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ ＭＰ ８０、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ、Ｃｕｔｉｎａ ＨＲ、Ｆａｎｃｏｌ、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ １２９３）、水素化植物油タイプＩ（Ａｋｏｆｉｎｅ、Ｌｕｂｒｉｔａｂ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ、Ｄｙｎａｓａｎ Ｐ６０、Ｓｏｆｔｉｓａｎ １５４、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ、Ｌｉｐｏｖｏｌ ＨＳ−Ｋ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ ＨＭ）、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド（Ｃａｐｔｅｘ ３００、Ｃａｐｔｅｘ ３５５、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣ／Ｃ、Ｌａｂｒａｆａｃ ＣＣ、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２、Ｍｙｒｉｔｏｌ、Ｎｅｏｂｅｅ Ｍ５、Ｎｅｓａｔｏｌ、Ｗａｇｌｉｎｏｌ ３／９２８０）、ポロキサマー（Ｌｕｔｒｏｌ、Ｍｏｎｏｌａｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｓｕｐｒｏｎｉｃｍ Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ）、ポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ、Ｃａｒｂｏｗａｘ Ｓｅｎｔｒｙ、Ｌｉｐｏ、Ｌｉｐｏｘｏｌ、Ｌｕｔｒｏｌ Ｅ、Ｐｌｕｒｉｏｌ Ｅ）、安息香酸ナトリウム（Ａｎｔｉｍｏｌ）、塩化ナトリウム（Ａｌｂｅｒｇｅｒ）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｅｌｆａｎ ２４０、Ｔｅｘａｐｏｎ Ｋｌ ２Ｐ）、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ）、ステアリン酸（Ｃｒｏｄａｃｉｄ Ｅ５７０、Ｅｍｅｒｓｏｌ、Ｈｙｓｔｒｅｎｅ、Ｉｎｄｕｓｔｒｅｎｅ、Ｋｏｒｔａｃｉｄ １８９５、Ｐｒｉｓｔｅｒｅｎｅ）、タルク（Ａｌｔａｉｃ、Ｌｕｚｅｎａｃ、Ｌｕｚｅｎａｃ Ｐｈａｒｍａ、Ｍａｇｓｉｌ Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ、Ｍａｇｓｉｌ Ｓｔａｒ、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ）、蔗糖ステアレート（Ｓｕｒｆｈｏｐｅ ＳＥ Ｐｈａｒｍａ Ｄ−１８０３ Ｆ）及びステアリン酸亜鉛（ＨｙＱｕａｌ）が挙げられる。
本発明は、請求された発明の範囲を限定するものではない、以下の実施例を参照にして詳細に説明する。
図１は、難溶性ＢＣＳクラスＩＩ薬剤、イブプロフェン（薬剤Ａ）の固体分散体の結晶化度における薬剤含有量の増加効果を示す。固体分散体製造１８ヶ月後に測定した（ＳＤ＝固体分散体）。 図２は、難溶性ＢＣＳクラスＩＩ薬剤（薬剤Ａ）における界面活性剤を含まない固体分散体中の薬剤含有量の増加効果を示す。固体分散体は薬剤とキャリヤだけを含んでいた。使用したキャリヤはＰＥＧ６０００であった。（ＳＤ＝固体分散体；ＰＭ＝物理的混合物）。 図３は、対応する薬剤Ａ：ポリマーキャリヤ比で界面活性剤を物理的混合物と固体分散体とに配合したときに溶解性が改善されたことを示す。薬剤及びキャリヤは１：１比で使用し、界面活性剤の含有量は図３に示すように増加した。（ＳＤ＝固体分散体；ＰＭ＝物理的混合物；Ｔ８０＝Ｔｗｅｅｎ ８０）。 図４は、純粋な薬剤Ａ；薬剤Ａ：キャリアが１：１の固体分散体；薬剤Ａ：キャリアが１：１で界面活性剤を含む物理的混合物；薬剤Ａ：キャリヤが１：１で界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ））を含む固体分散体の錠剤の薬剤溶出性を示す。 図５は、純粋な薬剤Ａ；薬剤Ａ：キャリアが１：１の固体分散体；薬剤Ａ：キャリアが１：１で、二倍量（ｔｗｏ ａｍｏｕｎｔ）の界面活性剤を含む物理的混合物；及び薬剤Ａ：キャリヤが１：１で二倍量の界面活性剤を含む固体分散体の錠剤の薬剤溶出性を示す。使用した界面活性剤はＴｗｅｅｎ ８０（Ｔ８０）である。 図６は、純粋な薬剤、薬剤とキャリヤと界面活性剤との物理的混合物、並びに等価固体分散体を錠剤として製造したときの、難溶性ＢＣＳクラスＩＩ薬剤１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−フェニル−エタノン（薬剤Ｂ）の固体分散体の薬剤溶出性を示す。使用した界面活性剤はＴｗｅｅｎ ８０であった。物理的混合物及び固体分散体で使用した割合は、薬剤：キャリヤ：界面活性剤、４７：４７：６であった。 図７は、純粋な薬剤、薬剤とキャリヤと界面活性剤との固体分散体の錠剤として配合したときの、難溶性ＢＣＳクラスＩＩ薬剤５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］−１，３−ベンゼンジオール（薬剤Ｃ）の固体分散体の薬剤溶出性を示す。使用した界面活性剤はＴｗｅｅｎ ８０であった。固体分散体で使用した割合は、薬剤：キャリヤ：界面活性剤、４７：４７：６であった。
材料及び方法
固体分散体は一般的な融合方法により製造した。簡潔に言えば、薬剤、キャリヤと界面活性剤の物理的混合物を９０℃、即ちキャリヤの融点よりも上で加熱した。試験した薬剤は、イブプロフェン（薬剤Ａ）、１−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−フェニル−エタノン（薬剤Ｂ）、及び５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］−１，３−ベンゼンジオール（薬剤Ｃ）であった。
得られた溶融物を−５℃で２４時間貯蔵して、完全に固化させた。サンプルを乳鉢と乳棒ですりつぶし、７５０μｍのふるいにかけた。
物理的混合物は、薬剤と界面活性剤とをキャリヤと一緒にガラス製乳鉢と乳棒で混合することにより製造した。
固体分散体、物理的混合物及び純粋なＡＰＩの錠剤は、水圧プレス中、１トン力、５秒で薬剤１００ｍｇを含む物理的混合物または固体分散体またはＡＰＩの塊を圧縮することにより製造した。
Figure 2011513301
以下の製剤を製造した：
固体分散体及び物理的混合物の組成
薬剤：１００ｍｇ、
ＰＥＧ６０００：１００ｍｇ、
Ｔｗｅｅｎ ８０：１３ｍｇ。
純粋な薬剤の組成
薬剤：１００ｍｇ。
非晶質化度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ａｍｏｒｐｈｉｚａｔｉｏｎ）
非晶質化度は、示差走査熱量計データ（ＤＳＣ）及び以下の等式：
Figure 2011513301
 ｛式中、ΔＨｓはサンプルの融解エンタルピー（Ｊ／ｇ）であり、ΔＨｍｄｒｕｇは薬剤の融解エンタルピー（Ｊ／ｇ）であり、Ｆはサンプル中の薬剤の重量画分である｝を使用して室温（１５〜２５℃）及び湿度（湿度約６５％）の非制御条件下で１年間貯蔵後に評価した。
結晶化の割合を使用して、それぞれのキャリヤと製造プロセスにより誘導された非晶質化度を比較した。
ＤＳＣ測定は、インジウムで検量したＤＳＣ １４１（Ｓｅｔａｒａｍ，フランス）を使用して密閉シールしたアルミニウムパンで実施した。サンプルは、３０〜１５０℃、１０℃／分の速度で乾燥窒素ガスパージ下で一回増大ラン（ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｒｕｎ）で加熱した。
溶解度の測定
溶解度は、ＵＳＰ ＫＣｌ緩衝液ｐＨ１．２で振蕩フラスコを使用して三回実施した。各製品の過剰量を緩衝液１５ｍｌを含む各バイアルに添加し、閉めた後、混合物を３分間ボルテックスして、緩衝液中でサンプルがきちんと混合しやすいようにした。次いで混合物を３７℃の水浴中、３時間貯蔵し、５分ごとに振蕩し、次いで混合物をミリポア膜（０．４５μｍタイプＨＶ）を通して濾過し、得られた溶液を分光光度法で分析した。
溶出性試験
薬剤の放出はＵＳＰ装置２（回転パドル法）を使用して測定した。このアッセイは溶出性テスターＶＫ７０２０（Ｖａｎｋｅｌ，米国）中で実施し、薬剤放出のオンライン評価はＵＶ／ＶＩＳ分光光度計、Ｃａｒｙ５０（Ｖａｎｋｅｌ，米国）により、蠕動ポンプにより経時で行った。溶出性媒体は薬剤Ｃに関しては水９００ｍｌ、薬剤Ａに関してはＵＳＰ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ１．２０±０．０５）及び薬剤Ｂに関してはＵＳＰリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．９０±０．０５）を３７．０±０．５℃に保持し、１００ｒｐｍのパドル速度で攪拌した。サンプル収集は、ポリエチレンフローフィルター１０μｍのついたカニューレで実施した。
製剤原料（ｒａｗ ｄｒｕｇ）、及び薬剤１００ｍｇを含む物理的混合物または固体分散体の錠剤を分光光度法で分析した。
結果
安定性
図１から理解されるように、薬剤含有量が固体分散体の５０％以下のサンプルに関しては、固体分散体は貯蔵１２ヶ月後でさえも完全に非晶質である。全ての固体分散体に関しては、薬剤：キャリヤ比は、薬剤の完全非晶質状態を保持するために１：１であった。
溶解度
図２は、ポリマーキャリヤと薬剤との物理的混合物中にあるときの難溶性ＢＣＳクラスＩＩ薬剤の溶解度と、固体分散体としての同一割合の混合物との比較を示す。図２から理解されるように、固体分散体は、試験した全てのサンプルに関してのその等価な物理的混合物と比較して、溶解度が改善する。
図３から理解されるように、界面活性剤を配合すると、さらに薬剤の溶解度が改善された。意外にも界面活性剤を固体分散体に配合すると、等価な物理的混合物中に配合したときと比較して結果はより優れていた。これは、使用する界面活性剤を低いレベルにできるという、特筆すべきことであった。
溶出性
意外にも、固体分散体として配合したときの改善された溶解度を考えると（図２）、固体分散体の溶出性は非常に低いままであった（純粋な薬剤と比較して殆ど変化は見られなかった。図４及び図５）。しかしながら、改善された溶解度に加えて、界面活性剤を物理的混合物と固体分散体とに添加すると、溶出性において改善が知見された。二つの異なる界面活性剤でその効果が知見された。
しかしながら、界面活性剤を固体分散体に添加したときに予想されたよりも大幅に溶出性は改善された。図４及び５から理解されるように、薬剤はずっと早く放出されるだけでなく、薬剤放出はプラトーに到達し、このことは薬剤の大部分が放出されたことを示している。図５で理解されるように、界面活性剤の量を増加させると、溶出性の改善が高まる。
図６及び７は、様々な他のＢＣＳクラスＩＩ（難溶性）ＡＰＩで効果が見られることを示す。
様々な難溶性薬剤で知見される上記結果は、固体分散体に低レベルの界面活性剤を配合すると、固体分散体からの薬剤放出性を改善することを示す。
溶出性が改善されると、短期間で薬剤をより多く放出するので、より高い生物学的利用能、早い薬剤効果、低い用量レベル、低いＡＰＩ及び低い界面活性剤レベルに由来する低い副作用、並びに低い食品の影響（薬剤生物学的利用能における患者の食事状態または絶食状態の作用）となる。本発明の結果として、錠剤のコスト及びサイズも小さくすることができる。
本明細書に記載されたような本発明の種々の変形は、本願の特許請求の範囲内である。

Claims (45)

  1. 難溶性活性医薬成分（ＡＰＩ）を放出させるための固体剤形であって、前記固体剤形は固体分散体を含み、前記固体分散体は、ＢＣＳ Ｃｌａｓｓ ＩＩに属する活性医薬成分、非晶質キャリヤ及び界面活性剤を含み、ここで界面活性剤の量は、前記固体分散体の総重量の０．５〜３０％であり、且つ前記活性医薬成分の少なくとも３０％は非晶質形である、前記固体剤形。
  2. 前記剤形は、ＡＰＩを迅速に放出するためである、請求項１に記載の固体剤形。
  3. 前記剤形を１０００ｍｌ未満の容積の水に入れると、８５％を超えるＡＰＩが６０分未満で溶解する、請求項１または２に記載の固体剤形。
  4. 前記剤形を１０００ｍｌ未満の容積の水に入れると、８５％を超えるＡＰＩが３０分未満で溶解する、請求項３に記載の固体剤形。
  5. 前記剤形はＡＰＩの徐放性用である、請求項１に記載の固体剤形。
  6. 前記剤形を１０００ｍｌ未満の容積の水に入れると、８５％を超えるＡＰＩが１２時間未満で溶解する、請求項５に記載の固体剤形。
  7. 前記剤形がカプセル製剤であり、前記固体分散体が医薬的に許容可能な材料の外部ケーシング内に含まれている、請求項１〜６のいずれかに記載の固体剤形。
  8. 前記剤形が圧縮剤形である、請求項１〜６のいずれかに記載の固体剤形。
  9. 前記剤形が錠剤である、請求項８に記載の固体剤形。
  10. 前記剤形が０．１〜３００Ｎの破砕力に対する耐性をもつ、請求項８または９に記載の固体剤形。
  11. 前記剤形が２０〜２００Ｎの破砕力に対する耐性をもつ、請求項１０に記載の個体剤形。
  12. 前記固体分散体が超崩壊剤を含まない、請求項１〜１１のいずれかに記載の固体剤形。
  13. 前記剤形が超崩壊剤を含まない、請求項１〜１２のいずれかに記載の固体剤形。
  14. 前記活性医薬成分の少なくとも５０％が非晶質形である、請求項１〜１３のいずれかに記載の固体剤形。
  15. 前記活性医薬成分の少なくとも７５％が非晶質形である、請求項１４に記載の固体剤形。
  16. 前記活性医薬成分の少なくとも９０％が非晶質形である、請求項１５に記載の固体剤形。
  17. 前記界面活性剤の量が前記固体分散体の総重量の２％以上、２４％未満である、請求項１〜１６のいずれかに記載の固体剤形。
  18. 前記界面活性剤の量が前記固体分散体の総重量の２〜１６％である、請求項１７に記載の固体剤形。
  19. 前記界面活性剤の量が前記固体分散体の総重量の２〜１０％である、請求項１８に記載の固体剤形。
  20. 前記界面活性剤の量が前記固体分散体の総重量の４〜８％である、請求項１９に記載の固体剤形。
  21. 前記界面活性剤が、イヌリン（ｉｎｕｔｅｃ）、ベヘン酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリド（コンプリトール：ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ）、長脂肪酸のグリセロール及びＰＥＧ１５００エステル（ゲルシレ：ｇｅｌｕｃｉｒｅ）、ドクセート・ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｃｕｓａｔｅ）、自己乳化性（ｓｅｌｆ ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）グリセロールモノオレエート（テジン：ｔｅｇｉｎ）、セトリミド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ブリジ：ｂｒｉｊ）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体（シムソール：ｓｉｍｕｓｏｌ）、ポリオキシエチレンステアレート（Ｈａｄａｇ、ケスコ：Ｋｅｓｓｃｏ）、ソルビタンエステル（スパン：ｓｐａｎ）、ポロキサマー（プルロニック：ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートから選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の固体剤形。
  22. 前記界面活性剤が非イオン界面活性剤である、請求項１〜２０のいずれかに記載の固体剤形。
  23. 前記界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項２２に記載の固体剤形。
  24. 前記活性医薬成分が中枢神経系で活性な薬剤である、請求項１〜２３のいずれかに記載の固体剤形。
  25. 前記活性医薬成分が、鎮痛剤、解熱剤、頭痛薬、抗鬱薬、筋肉弛緩剤、抗癲癇薬、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、制吐薬、抗不安薬、感情障害、双極性障害のような情緒障害の治療で使用される薬剤、抗精神病薬及び抗アルツハイマー薬から選択される、請求項２４に記載の固体剤形。
  26. 前記活性医薬成分がＣＯＭＴ阻害剤、ＦＡＡＨ阻害剤、ドーパミンβヒドロキシラーゼ阻害剤またはナトリウムチャネルアンタゴニストである、請求項１〜２３のいずれかに記載の固体剤形。
  27. 前記活性医薬成分が５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである、請求項１〜２３のいずれかに記載の固体剤形。
  28. 前記活性医薬成分が５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールである、請求項１〜２３のいずれかに記載の固体剤形。
  29. 前記活性医薬成分が心臓血管作用薬である、請求項１〜２３のいずれかに記載の固体剤形。
  30. 前記活性医薬成分が、強心剤、抗不整脈薬、交感神経様作用薬、降圧薬、血管拡張剤及びコレステロール低下剤から選択される、請求項２９に記載の固体剤形。
  31. 前記非晶質キャリヤがポリマーである、請求項１〜３０のいずれかに記載の固体剤形。
  32. 前記ポリマーが、セルロース誘導体、スターチ誘導体、ポリエチレングリコール、ポリメチルアクリレート、カルボマー、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、クロスポビドン、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリ（エチレングリコール）１０００スクシネート（ＴＰＧＳ１０００）またはビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（コポビドン、ＰＶＰ ＶＡ６４）からなる群から選択される、請求項３１に記載の固体剤形。
  33. 前記セルロース誘導体が、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースアセテートスクシネートからなる群から選択される、請求項３２に記載の固体剤形。
  34. 前記スターチ誘導体がシクロデキストリンである、請求項３２に記載の固体剤形。
  35. 前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が３０００ｇ／ｍｏｌ〜２００００ｇ／ｍｏｌの分子量をもつＰＥＧである、請求項３２に記載の固体剤形。
  36. 前記ポリエチレングリコールがＰＥＧ６０００である、請求項３５に記載の固体剤形。
  37. 前記活性医薬成分及び非晶質キャリヤが、１部のＡＰＩに対して０．５〜１．５部のキャリヤの比で存在する、請求項１〜３６のいずれかに記載の固体剤形。
  38. 前記活性医薬成分及び非晶質キャリヤが、１：１の比で存在する、請求項３７に記載の固体剤形。
  39. 前記活性医薬成分対非晶質キャリヤ対界面活性剤の比が２５〜６５：２５〜６５：０．５〜３０である、請求項１〜３８のいずれかに記載の固体剤形。
  40. 前記活性医薬成分対非晶質キャリヤ対界面活性剤の比が３５〜４９．７：３５〜４９．７：０．６〜２４である、請求項３９に記載の固体剤形。
  41. 前記活性医薬成分対非晶質キャリヤ対界面活性剤の比が４５〜４９：４５〜４９：２〜１０である、請求項４０に記載の固体剤形。
  42. 前記活性医薬成分対非晶質キャリヤ対界面活性剤の比が４６〜４８：４６〜４８：４〜８である、請求項４１に記載の固体剤形。
  43. 前記剤形が充填剤を含む、請求項１〜４２のいずれかに記載の固体剤形。
  44. 前記剤形がさらに滑剤を含む、請求項１〜４３のいずれかに記載の固体剤形。
  45. 前記活性医薬成分がｐＨ１〜７．５の水ベースの緩衝液２５０ｍｌ中で溶解しない、請求項１〜４４のいずれかに記載の固体剤形。
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