TW201343201A - 持續釋放型口服固體製劑 - Google Patents

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Suresh Mallikaarjun
Arash Raoufinia
Ron Casey
Junichi Jinno
Hiroyuki Nagao
Donald Diehl
Erik Pecorelli
Anthony Carpanzano
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Abstract

〔目的〕本發明提供一種包含安立復或其鹽類為有效成分之持續釋放型口服固體製劑，以及一種生產該持續釋放型口服固體製劑之方法。〔達成該目的之方法〕一種持續釋放型口服固體製劑其包含安立復或其鹽類與一種持續釋放型賦形劑，該持續釋放型賦形劑包含一膠凝劑；至少一惰性藥物稀釋劑其係選自由單糖、雙糖、多元醇、及其混合物所組成之群組；以及一種藥學上可接受之陽離子交聯劑，其能夠與該膠凝劑交聯，並於該持續釋放型口服固體製劑暴露於一環境液體時，提升該膠體強度，該交聯劑包含黃原膠與刺槐豆膠，該黃原膠對刺槐豆膠於該交聯劑中之重量比約為1：1至1：3，該惰性藥物稀釋劑對該膠凝劑之重量比約為1：1至1：2。

Description

持續釋放型口服固體製劑 發明領域
本發明係關於一種包含安立復或其鹽類之持續釋放型口服固體製劑。
發明背景
安立復係一種如下列化學式(I)所示之化合物： 而也係一種治療精神分裂症之非典型抗精神病藥物(美國專利案第5,006,528號)。
安立復在日本係一種醫藥產品之有效成分，其能有效改善精神分裂症之症狀及雙極性情緒疾病之躁狂症狀。這類醫藥產品已在大塚製藥股份有限公司(Otsuka Pharmaceutical,Co.,Ltd.)生產製造。
安立復及其鹽類已知為治療與5-HT1A亞型受體相關之中樞神經系統(CNS)疾病上的有效成分，且也已知其可有效治療，例如，揭露於日本專利案第4178032號中之疾 病。
對於患有前述中樞神經系統疾病之病人，其對於持續釋放型口服製劑有所需求，藉以改善，例如兒科病患之醫囑遵從性及生活品質(QOL)。
至今，已知有各種持續釋放型製劑。然而，某些溶解度中等至差之藥物存在有配製上之困難，此使該等藥物無法適用於可適用於例如具相當可溶性之藥物之持續釋放型製劑中。相對不溶性藥物輕易地預測一持續釋放型口服固體製劑是否能提供一所需之持續釋放是不可能，且一般發現，這需要經由相當之實驗以得到在服用後具所需藥物動力學之持續釋放口服固體製劑。
安立復之可溶性極差，且當併入到持續釋放型口服固體製劑，其時常展現不佳之藥物動力學。因此，對於參與醫療實踐之醫生們，急需發展出一種使用安立復之安全且持續性之口服製劑。
發明概要
本發明之一目的係在於提供一種包含安立復或其鹽類作為有效成分之持續釋放型口服固體製劑，以及一種用於製造該持續釋放型口服固體製劑之方法。
本發明之持續釋放型口服固體製劑包含，在一特 定重量比例下，安立復或其鹽類；一膠凝劑；至少一種惰性藥物稀釋劑，其係選自由單醣、雙醣、多元醇及其混合物所組成之群組；以及一種藥學上可接受之陽離子交聯劑，其能與膠凝劑交聯且當該口服固體製劑暴露於環境液體時能增加膠體強度。本發明者們發現，本發明之持續釋放型口服固體製劑當暴露於環境液體中，其能提供安立復或其鹽類之持續釋放，且可使用作為(特別是)每週一次(QW)之口服製劑。
本發明是基於該等發現及進一步研究所完成者，並包含如下列標的。
第1項。一種持續釋放型口服固體製劑包含安立復或其鹽類，以及一種持續釋放型賦形劑， 該持續釋放型賦形劑包含一種包含黃原膠和刺槐豆膠之膠凝劑；至少一種惰性藥物稀釋劑其係選自由單醣、雙醣、多元醇及其混合物所組成之群組；以及一種藥學上可接受之陽離子交聯劑，其能夠與膠凝劑交聯且當該口服固體製劑暴露於環境液體時能增加膠體強度，該黃原膠對刺槐豆膠於該膠凝劑中之重量比約為1：1至1：3，該惰性藥物稀釋劑對膠凝劑之重量比約為1：1至1：2。
第2項。如第1項之持續釋放型口服固體製劑，其 進一步包含羥丙甲纖維素，其中羥丙甲纖維素比該安立復或其鹽類之重量比約為1：0.1至1：5，較佳地，其重量比約為1：0.4至1：2.8。
第3項。如第1或2項之持續釋放型口服固體製劑，其中該陽離子交聯劑為至少一種選自以下群組之鹽類：硫酸鹽、氯鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、溴鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽及乳酸，且其中該鹽類為一種鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。
第4項。如第1至3項中任一項之持續釋放型口服固體製劑，其中該陽離子交聯劑包含硫酸鈣。
第5項。一種持續釋放型口服固體製劑其包含安立復或其鹽類，以及一種持續釋放型賦形劑， 該持續釋放型賦形劑包含一膠，其包含黃原膠和刺槐豆膠之組合物；一糖醇(較佳為甘露糖醇、木糖醇、赤蘚醇，又更佳地為甘露糖醇)；以及一鹼性金屬和/或一鹼性土金屬之無機鹽或有機鹽(較佳地，至少一組份係選自硫酸鈣、氯化鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰、磷酸三鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鎂、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂、及氟化鈉，其較佳地為硫酸鈣或氯化鈉，且仍以硫酸鈣為更佳)，該黃原膠對該刺槐豆膠之重量比為約1：1至1：3，且該糖醇對該膠之重量比約在1：1至1：2之範圍內。
第6項。如第5項之持續釋放型口服固體製劑，其進一步包含羥丙甲纖維素。
第7項。如第6項之持續釋放型口服固體製劑，其中該持續釋放型口服固體製劑包含約45至85重量%之安立復或其鹽類，以及含量滿足下列不等式之羥丙甲纖維素：-0.733x+71y-0.733x+77，其中x代表安立復或其鹽類之比例(wt%)，且y代表羥丙甲纖維素之比例(wt%)。
第8項。如第1至7項中任一項之持續釋放型口服固體製劑，其係一錠劑。
第9項。如第1至8項中任一項之持續釋放型口服固體製劑，其中至少該持續釋放型口服固體製劑之一部分表面是被一種腸溶材料塗覆，且相對於該持續釋放型口服固體製劑塗覆之前，該經腸溶材料塗覆之持續釋放型口服固體製劑具有約1至20 wt%的重量增加，較佳地為約6 wt%之重量增加。
第10項。如第9項之持續釋放型口服固體製劑，其中該腸溶材料包含一甲基丙烯酸共聚物。
第11項。如第1、2、3、4、8、9或10項之持續釋放型口服固體製劑，其中該陽離子交聯劑之含量約為該持續釋放型賦形劑之0.5至20 wt%。
第12項。一種製造持續釋放型口服固體製劑之方法，其包含混合安立復或其鹽類與一持續釋放型賦形劑， 該持續釋放型賦形劑包含約3.0至98.5 wt%之膠，其包含黃原膠與刺槐豆膠；約1.0至89 wt%之糖醇(其較佳地為甘露糖醇、木糖醇、赤蘚醇，且更佳地為甘露糖醇)；以及約0.5至20 wt%之一鹼性金屬和/或一鹼性土金屬之無機鹽或有機鹽(較佳地至少其中之一組份係選自硫酸鈣、氯化鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰、磷酸三鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鎂、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂及氟化鈉，以硫酸鈣或氯化鈉為更佳，且仍以硫酸鈣為更佳)，該黃原膠對該刺槐豆膠之重量比約為1：1至1：3，且該糖醇對該膠之重量比約在1：1至1：2之範圍內。
該經由第12項之製造方法所獲得之持續釋放型口服固體製劑，當其暴露於環境液體中時，其能維持安立復或其鹽類之治療有效血液位準達至少12小時，更佳地為持約至少一週，至多約兩週。
第13項。一種用於製造持續釋放型口服固體製劑之方法，其包含：製備一持續釋放型賦形劑，其包含約3.0至98.5 wt%之一膠凝劑，其包含黃原膠與刺槐豆膠；約1.0至89 wt%之一惰性藥物稀釋劑；以及約0.5至20 wt%之一陽離子交聯劑，其能夠與該膠凝劑交聯且在該持續釋放型口服固體製劑暴露於環境液體中 時增加該膠體之強度，該黃原膠對該刺槐豆膠之重量比約為1：1至1：3；以及混合該持續釋放型賦形劑與安立復或其鹽類，以製備一持續釋放型口服固體製劑，其中當該持續釋放型口服固體製劑暴露於一種環境液體中，該製劑能維持安立復或其鹽類之治療有效血液位準達至少12小時，較佳地至少約一週，至多約兩週。
第14項。如第12或13項之製造一持續釋放型口服固體製劑之方法，其中該持續釋放型賦形劑與安立復或其鹽類混合，以致使所製造出之持續釋放型口服固體製劑包含約45至85 wt%之安立復或其鹽類與含量滿足下列不等式之羥丙甲纖維素：-0.733x+71y-0.733x+77，其中x代表安立復或其鹽類之比例(wt%)，且y代表羥丙甲纖維素之比例(wt%)。
第15項。一種治療中樞神經系統疾病之方法，其包含將如申請專利範圍第1至11項中任一項之持續釋放型口服固體製劑口服地投予患有中樞神經系統疾病之病患。
本申請案係主張於2012年3月6日申請之美國臨時申請案第61/607291號之優先權，該臨時申請案之說明書和/或圖式併入本文中以供參考。
當中所使用之「包含」一詞同時也囊括「基本上由下述所構成」及「由下述所構成」之涵義。
根據本發明之持續釋放型口服固體製劑，即使當該製劑以一高劑量給藥，其因當該持續釋放型口服固體製劑暴露於水溶液或胃腸液時所產生之初期「爆量」之藥物釋放也能被預防，且安立復或其鹽類，如該有效成分，在血液中位準之峰值的不必要升高也能被壓制。
更進一步，該安立復或其鹽類之有效血液位準能被維持達12小時，更佳地為24小時，且最佳地為一週，至多約兩週。
相似於傳統安立復錠劑，本發明之持續釋放型製劑用於改良精神分裂症症狀和雙極性情緒性疾病之躁狂症狀上，以及上述於日本專利案第4178032號中所揭露之疾病皆為有效。本發明之持續釋放型口服固體製劑對於屬於CNS疾病之陶氏症候群尤其有效。當使用於精神分裂症症狀，本發明之製劑尤佳地是含有150至300 mg之安立復。
含有任何結晶型態之安立復可被使用於本發明之製劑中；然而，最佳的是，使用於日本專利案第3760264號中揭露之安立復酐晶體B。此專利文件之揭露併入本文以供參考。
圖1為一圖，其顯示測試者於測試實施例1當中，空腹狀態施予實施例2或3之口服製劑後，安立復之平均血液位準對時間之廓形。該圖中，黑色正方形(77.5 mg)表示 實施例2使用錠劑2之結果，而黑色三角形(110 mg)表示實施例3使用錠劑3之結果。
圖2為一圖，其顯示測試者於測試實施例2中，餐後施予實施例1之口服製劑，安立復之平均血液位準對時間之廓形。
圖3顯示基於表4之線性近似圖(linear approximation graph)。
較佳實施例之詳細說明
本發明之持續釋放型口服固體製劑包含安立復或其鹽類以及一持續釋放型賦形劑。
該持續釋放型賦形劑包含一膠凝劑；至少一惰性藥物稀釋劑，其係選自由單醣、雙醣、多元醇及其混合物所組成之群組；以及一藥學上可接受之陽離子交聯劑，其能與該膠凝劑交聯並在該持續釋放型口服固體製劑暴露於環境液體中時增加該膠體強度。
本說明書中所使用之「持續釋放」一詞表示，該藥物於一受控之速率下由該持續釋放型口服固體製劑中被釋放，以致使該有效成分之治療上有助益之血液位準(但低於有毒位準)能在一段延長時間中被維持，例如提供一種藥量型式，其能維持藥物的有效血液位準達12小時或24小時，最佳為一週。
該「藥物動力學(PK)」一詞意指藥物在體內之處 置。研究藥物如何被身體處置(吸收、分配、代謝及排泄)之學科，也研究其中所涉及之酵素、轉運蛋白等揭示了該藥物在體內之處置。該「環境液體」一詞意指該持續釋放型口服固體製劑被一個體服用後，其存在於該持續釋放型口服固體製劑所處環境之液體。舉例而言，該「環境液體」一詞意指與製劑一同服下之水或消化器官分泌之體液。該用語亦可指「溶解液」。環境液體之具體實例包括水、水溶液、唾液、胃腸液、及其他相似物。
以下，每一組份將詳細說明之。
用於本發明中之膠凝劑包含黃原膠及刺槐豆膠。
黃原膠為一高分子量(>106)多醣體，其結構包含葡萄糖主鏈，且甘露糖、葡糖醛酸及丙酮酸側鏈則連接至主鏈。
刺槐豆膠為一多醣體，其結構包含一甘露糖主鏈及半乳糖側鏈。刺槐豆膠屬於一種半乳甘露聚醣。半乳甘露聚醣係主要由半乳糖與甘露糖組成之多醣。
一種黃原膠與半乳甘露聚醣之組合可被用作為一種膠凝劑；然而，本發明在半乳甘露聚醣中特別使用刺槐豆膠。半乳甘露聚醣，其有較高比例之未經取代的甘露糖區，已知能與黃原膠進行較多反應。刺槐豆膠，因其相於其他半乳甘露聚醣，如瓜耳膠和羥丙基瓜耳膠，具有較高之甘露糖對半乳糖比例，故是尤佳者。
本發明中所使用之膠凝劑，在黃原膠及刺槐豆膠之外，可再含有一個或多個其他多醣(例如，同元多醣膠)。 本發明所使用之一膠凝劑尤佳地係包含黃原膠與半乳甘露聚醣之組合物。
該黃原膠對該刺槐豆膠之重量比約為1：1至1：3，且較佳地為約1：1至1：2。該膠凝劑包含於該持續釋放型賦形劑中之比例較佳地為約3.0至98.5 wt%，更佳地為約10至98.5 wt%，仍以約30至70 wt%更佳，而甚至以約40至60 wt%為更佳。
該膠凝劑包含於該持續釋放型口服固體製劑中之比例較佳地為約0.5至50 wt%，更佳地為約1至50 wt%，且仍以2至30 wt%為特佳。尤其是，該膠凝劑包含於該持續釋放型口服固體製劑中之比例較佳地為約1至20之wt%，更佳地為約1至10 wt%，且仍以約1至5 wt%為特佳。
該膠凝劑對該安立復或其鹽類之重量比(膠凝劑：安立復或其鹽類)較佳地為約1：1至1：100，更佳地為約1：1至1：50，仍以約1：2至1：30更佳，而甚至以約1：5至1：25為更佳。
該惰性藥物稀釋劑較佳地包含至少一種選自下列群中藥學上可接受之醣類：單糖、雙糖、多元醇、及任何前述物質之混合物。惰性藥物稀釋劑之具體實例包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、微晶纖維素、果糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、還原異麥芽酮糖、以及以上物質之混合物及其類似物。此等惰性藥物稀釋劑可被單獨或以兩個或多個為組合使用。作為一惰性藥物稀釋劑，在醣類中以糖醇為較佳，其中以甘露糖醇、木糖醇、 赤蘚糖醇為更佳，而當中以甘露糖醇為尤佳。
該惰性藥物稀釋劑比該膠凝劑之重量比約為1：1至1：2。
該惰性藥物稀釋劑包含於該持續釋放型賦形劑中之比例較佳地為約1.0至89 wt%，更佳地為約5至50 wt%，且仍以約30至50 wt%為特佳。
該惰性藥物稀釋劑包含於該持續釋放型口服固體製劑中之比例較佳地為約0.5至80 wt%，更佳地為約1至80 wt%，而仍以約2.0至10 wt%為特佳，且甚至以約2.0至5 wt%為最佳。
該惰性藥物稀釋劑對該安立復或其鹽類之重量比(惰性藥物稀釋劑：安立復或其鹽類)較佳地為約1：3至1：125，更佳地為約1：3至1：60，而仍以約1：3至1：50為特佳，甚至更佳地為約1：4至1：30，且佳約1：10至1：30為尤佳。
只包含該膠凝劑之持續釋放型賦形劑並不足以提供不溶性藥物(安立復或其鹽類)之所需持續釋放，也不足以在該持續釋放型口服固體製劑暴露於使用環境中之液體(環境液體)，例如一水溶液或胃腸液，防止其產生之藥物釋放之初期「爆量」。
此問題已經由本發明所克服，且根據本發明之其中一面向，藉由納入一陽離子交聯劑至該持續釋放型賦形劑中，該持續釋放型口服固體製劑之膠體強度能被顯著提升。
本發明中所使用之陽離子交聯劑係一藥學上可 接受之陽離子交聯劑，其於該持續釋放型口服固體製劑暴露於環境液體時能增加該膠體強度。該陽離子交聯劑之具體實例包含能產生單價或多價金屬陽離子之鹽類。較好之鹽類實例包含各種鹼性金屬和/或鹼性土金屬之有機鹽及無機鹽。該無機鹽類之實例包含鹼性金屬和/或鹼性土金屬之硫酸鹽、氯鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽及溴鹽。該有機鹽類之實例包含鹼性金屬和/或鹼性土金屬之檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、和其相似物。該鹼性金屬較佳地為鈉、鉀、等。該鹼性土金屬較佳地為鎂、鈣等。適當之陽離子交聯劑之具體實例包含硫酸鈣、氯化鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰、磷酸三鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鎂、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂及氟化鈉。此等陽離子交聯劑中較佳地陽離子交聯劑為能產生雙價或多價之鹽類。此等鹽類當中以硫酸鈣或氯化鈉為佳，其中尤其以硫酸鈣或氯化鈉為較佳。該等陽離子交聯劑可被單獨或以兩個或多個之組合使用。本發明之陽離子交聯劑係以能獲得所需膠體強度之有效量被加入。在較佳實施例中，該陽離子交聯劑包含於該持續釋放型口服固體製劑之比例較佳地為約0.1至20 wt%，更佳地為約0.5至20 wt%，仍以約0.5至5.0 wt%為特佳，且甚至以約0.5至2.0 wt%為最佳。
該陽離子交離劑對該膠凝劑之比例(陽離子交離劑：膠凝劑)係根據所要特定使用之該陽離子交聯劑與膠凝劑之組份來調整。例如，其重量比較佳地為約1：1至1：10， 且更佳地為約1：2至1：7。
該陽離子交聯劑包含於該持續釋放型賦形劑中之比例較佳地為約0.5至20 wt%，更佳地為約1至20 wt%，且仍以約5至15 wt%為特佳。
該陽離子交聯劑對該安立復或其鹽類之重量比較佳地為約1：10至1：500，更佳地為約1：10至1：250，仍以約1：10至1：150為更佳，甚至以約1：15至1：110為更佳，且以約1：30至1：110為最佳。
雖然非為特定限制，本發明中所使用之最佳賦形劑實例之一包含甘露糖醇、硫酸鈣及一種含有黃原膠和刺槐豆膠之組合的膠。在此，該黃原膠對該刺槐豆膠之重量比約為1：1至1：3，而該甘露糖醇對該膠之重量比約為在1：1至1：2之範圍內。
本發明之持續釋放型口服固體製劑進一步包含羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素(HPMC)之別稱)，其能使維持有效血液位準達約一週，至多約兩周。
具體而言，於一含有安立復或其鹽類及上述之具體持續釋放型賦形劑之製劑中，該安立復之持續釋放特性被改善；當進一步將羥丙甲纖維素納入該製劑中，其能更進一步改善該安立復之持續釋放特性。
該羥丙甲纖維素對安立復或其鹽類之重量比較佳地為約1：0.1至1：10，更佳地為約1：0.1至1：5，且甚至以約1：0.4至1：2.8為特佳。
羥丙甲纖維素包含於該持續釋放型口服固體製 劑中之比例較佳地為約10至60 wt%，更佳地為20至60 wt%，且仍以20至40 wt%為更佳。
本發明之持續釋放型口服固體製劑之型態不被限制。其實例包含粉末、顆粒、錠劑、及其他相似型態，其中以錠劑為較佳。該錠劑可為塗覆錠劑。具體而言，該錠劑包含未塗覆錠劑以及塗覆錠劑。例如，咀嚼片、口腔崩解片、等也包含在其中。
本發明之持續釋放口服固體製劑可進一步包含一藥學潤滑劑。特定而言，該持續釋放型賦形劑可進一步包含一藥學潤滑劑。該藥學潤滑劑可於藥物被加入該持續釋放型賦形劑時加入該持續釋放型賦形劑之組份中，或於打錠製成持續釋放型口服製劑前之任何時機加入該持續釋放型賦形劑之組份中。藥學潤滑劑之實例包含一般接受之藥學潤滑劑，諸如鈣皂或鎂皂。潤滑劑之實例包含硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉及其相似物。其中以硬脂酰富馬酸鈉作為潤滑劑為較佳。
該潤滑劑包含於該持續釋放型口服固體製劑中之比例較佳地為約1至20 wt%，更佳地為約1至10 wt%，且仍以約1.5至5.0 wt%為特佳。
本發明之持續釋放型固體製劑可進一步包含一藥學上強塑劑(superplasticizer)。強塑劑特定地能減少吸濕性晶體間接觸，進而避免聚集及交聯發生。強塑劑因此用於增加流動性(特定而言，為增加錠劑粉末之流動性)之目的而加入。強塑劑之較佳實例包含細小矽石(二氧化矽)。
該強塑劑包含於該持續釋放型口服固體製劑中之比例，舉例來說最佳地為約0.1至2 wt%，更佳地為約0.2至1 wt%，且仍以約0.3至0.7 wt%為特佳。
本發明之持續釋放型口服固體製劑可進一步包含各種其他藥物適合添加劑，只要不損及本發明之效用。
更進一步，於本發明之持續釋放型口服固體製劑上可形成一塗層。根據本發明，該持續釋放型口服固體製劑特別是以一種腸溶性材料塗覆(腸溶性持續釋放型口服固體製劑)為較佳，因該有效成分，如安立復或其鹽類，其有效血液位準能因此被維持達約一週，至多約兩周。更進一步，一種色彩之塗層亦可形成於本發明之製劑上。
當該持續釋放型口服固體製劑為一種經塗覆之製劑，其包含於該製劑中之組分比例意指相對於塗覆前之持續釋放型口服固體製劑(未塗覆製劑)之比例。例如當該持續釋放型口服固體製劑為下述之腸溶材料所塗覆，該相對於該持續釋放型之口服固體製劑之比例，意指相對於塗覆腸溶材料塗覆於其上之前該持續釋放型口服固體製劑(未塗覆製劑)之比例。
本發明中選擇性使用之腸溶材料(腸溶性塗覆劑)，其實例包含甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、纖維素偏苯三酸乙酸及任何上述之混合物。尤其以甲基丙烯酸共聚物為較佳。甲基丙烯酸共聚物尤以一使用包含丙烯酸乙酯 和甲基丙烯酸之單體混合物共聚而成之共聚物為較佳。在丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸之共聚物中，以約2：1之莫爾比之丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸共聚而成之共聚物為較佳，以約1：1莫爾比之丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸共聚而成之共聚物為更佳。一市售品也可被用作為甲基丙烯酸共聚物，其具體實例包含Eudragit(Evonik Degussa)、POLYQUID PA-30(Sanyo Chemical Industries,Ltd.)、及其相似物。
腸溶材料(腸溶塗覆劑)可單獨或以兩個或多個之組合使用。
該腸溶材料之含量較佳地佔該塗覆有前述腸溶材料之腸溶持續釋放型口服固體製劑其整體之約3至10之重量百分比，尤其以約5至7之重量百分比為更佳。
塗覆有前述腸溶材料之持續釋放型口服固體製劑相對於該持續釋放型口服固體製劑塗覆前，其較佳地有約1至20 wt%增加，更佳地為1至10 wt%增加，仍以約6至8 wt%增加為更佳。
包含於該持續釋放型口服固體製劑中之該安立復或其鹽類的含量較佳地在約1至350 mg範圍內，更佳地為約1至250 mg，仍以約1至200 mg為特佳，甚至更佳地為約20至150 mg。尤其較佳地，包含於該持續釋放型口服固體製劑中之該安立復或其鹽類含量為約50至350 mg。
在改變該溶解液及賦形劑間之交互作用之特性上，包含於本發明之持續釋放型口服固體製劑中之持續釋放型賦形劑的特性有部分是依據黃原膠和刺槐豆膠在聚合 物之溶解度、玻璃轉移溫度等之各個特性而變化；同時也依據黃原膠和刺槐豆膠之間、以及黃原膠和刺槐豆膠與惰性藥物稀釋劑(如惰性醣類構成，糖醇尤佳)之間之協同作用而變化。
根據本發明之持續釋放型口服固體製劑，即使當該製劑以高劑量被投予，當該持續釋放型之口服製劑在暴露於溶解液(如一水溶液或胃腸液)時，其初期「爆量」之藥物釋放可以被預防，以及安立復或其鹽類，即該有效成分，在血液中位準峰值之不必要增加可以被壓制。進一步，該安立復或其鹽類之有效血液位準能被維持12小時，更佳地為24小時，且甚至更加地為一週以上，至多約兩週。
本發明之持續釋放型口服固體製劑之最佳形式之一，但不特定侷限，為一錠劑，在該錠劑為將一含有安立復或其鹽類、一持續釋放型賦形劑、一羥丙甲纖維素、一強塑劑(尤指精細矽石)以及潤滑劑(尤指硬脂酰富馬酸鈉)之未塗覆錠劑以含有甲基丙烯酸共聚物之溶腸材料塗覆。在此，該持續釋放型賦形劑包含甘露糖醇、硫酸鈣、及一包含黃原膠與刺槐豆膠之組合之膠。該黃原膠對該刺槐豆膠之重量比約為1：1至1：3，且該甘露糖醇對該膠之重量比例是在1：1至1：2之範圍內。(以下此口服固體製劑也指「最佳劑藥形式製劑實施例1」)。
當本發明之持續釋放型口服固體製劑包含羥丙甲纖維素，該羥丙甲纖維素之比例較佳地係根據該安立復或其鹽類之比例調整。本發明(安立復或其鹽類之持續釋放 特性)之效用能因此有更好的發揮。特定而言，較佳是進行該羥丙甲纖維素之比例的調整，以得到一符合用於陶氏症候群(尤其是兒科陶氏症候群)之該安立復之標的PK廓形的製劑。該最佳劑量形式製劑實施例1當中，本發明之效用如上述，其可藉由調整羥丙甲纖維素之比例有更好的發揮。關於該羥丙甲纖維素之比例調整，尤其是當該持續釋放型口服固體製劑包含約45至85 wt%(較佳地為約50至80 wt%)之安立復或其鹽類時，被包含於其中之羥丙甲纖維素的比例以符合下列之不等式為較佳：-0.733x+71y-0.733x+77，其中x代表安立復或其鹽類於該持續釋放型口服固體製劑中之比例(wt%)，而y代表羥丙甲纖維素於該持續釋放型口服固體製劑中之比例(wt%)。
在此，很明顯地該持續釋放型賦形劑是以(100-x-y)wt%或更少之量併入其中。該持續釋放型賦形劑之含量較佳地為1至15 wt%，且更佳地為2至10 wt%，且同時滿足(100-x-y)wt%或更少之含量範圍。
舉例而言，當該持續釋放型口服固體製劑包含60 wt%之安立復或其鹽類，上述不等式之x以60代入，得到下列不等式：27.02y33.02。此表示該羥丙甲纖維素之比例應較佳地為27.02至32.02 wt%。
當該持續釋放型口服固體製劑包含約45至85 wt%(較佳地為約50至80 wt%)之安立復或其鹽類，羥丙甲纖維素較佳地為滿足以下不等式之含量被包含於其中：-0.733x+72y-0.733x+76，其中x及y與上述相同。
本發明之持續釋放型口服固體製劑其製造方法之實施例包含一製造方法，其包含將上述之持續釋放型賦形劑與安立復或其鹽類混合。其實施例亦包含一製造方法，該方法包含製備一種持續釋放型賦形劑，並將該持續釋放型賦形劑與安立復或其鹽類混合以製備一持續釋放型口服固體製劑。
持續釋放型賦形劑與安立復或其鹽類可根據一已知方法被混合。具體而言，例示一方法，其將持續釋放型賦形劑與安立復或其鹽類(更佳地與羥丙甲纖維素一起)置於一混合器中乾燥混合，隨之將水加入其中，該混合物則被混合以獲得粒化。粒化後可進一步乾燥。如此所得之該等顆粒則可被用作為本發明中持續釋放型口服固體製劑。
由上述之製造方法所得之持續釋放型口服固體製劑，其於各種顆粒大小分布之廣大範圍中有均質之填裝特質。具體而言，當將上述方法所得之顆粒填充至一特定體積中時，其可達到高填充比例。
更進一步，該上述方法所得之顆粒可於選擇性加入潤滑劑後，使用例如直接壓錠或傳統濕粒化而配製成一製劑(如，錠劑)中。該由此方式所獲得之製劑亦可較佳地被 用作為本發明之持續釋放型口服固體製劑。
具體而言，上述製造方法之「製備一持續釋放之口服固體製劑」步驟中，該持續釋放型口服固體製劑之型式(劑型)並無特定限制。例如，該步驟可只包含該持續釋放型賦形劑與安立復或其鹽類藉以獲得一混合組成物(如，粒狀材料)。或者該步驟可包含混合該持續釋放型賦形劑與安立復或其鹽類藉以獲得一混合組成物，選擇性加入潤滑劑等至該組成物，並使該組成物形成一錠劑或其他相似物中。亦有可能，該步驟可進一步包含例如，於該等錠劑上形成塗層。
下列方法是例示作為本發明之製造方法之一更佳的實施例：其包含混合一膠凝劑、一陽離子交聯劑、及一惰性藥物稀釋劑以獲得一持續釋放型賦形劑，於該持續釋放型賦形劑中加入安立復或其鹽類及羥丙甲纖維素，將該混合物壓縮成錠劑，並選擇性地腸溶塗覆該錠劑。
該膠凝劑(如，黃原膠與刺槐豆膠之混合物)與該惰性稀釋劑之組合，在有或沒有該陽離子交聯劑與羥丙甲纖維素下，可提供一種可直接使用之產品，其中該製劑者只需混合該所需活性藥物及一選擇性加入之潤滑劑與該賦形劑，隨之將該混合物壓縮以形成緩釋型錠劑。
特定而言，該陽離子交聯劑、該膠凝劑及該惰性稀釋劑之組合為一製劑者提供一種直接可用之賦形劑。該賦形劑可較佳地被用以持續之方式釋放藥物。舉例來說，一製劑者只需將所需活性藥物、羥丙甲纖維素(若有需要) 以及選擇性潤滑劑與賦形劑相混合，接著將該混合物壓縮以形成緩釋錠劑。該緩釋錠劑能提供持續釋放，且可因此被作為一持續釋放型口服固體製劑。
該持續釋放型賦形劑可包含一該膠(黃原膠與刺槐豆膠)之物理混合物、一惰性藥物稀釋劑(如，能使用作為可溶性賦形劑之醣類，諸如蔗糖、乳糖、葡萄糖、纖維素、甘露糖醇、木糖醇及赤蘚糖醇)、以及一陽離子交聯劑。較佳的是，以單純(如，結晶)之蔗糖、乳糖、葡萄糖、纖維素、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、等作為該惰性稀釋劑而與該膠及該陽離子交聯劑相混合，進而粒化或凝聚該混合物以形成該賦形劑。該粒狀型態具有特定之優點，包含其流動及壓縮性能被最佳化之事實；其能被配製為錠劑、配製於膠囊中，與一種活性藥物擠壓與製球狀而形成丸粒等。
該持續釋放型賦形劑(尤其指藥學上可接受之賦形劑)，例如以上述方法取得者，其可根據任何凝聚技術製備以產生一可接受之賦形劑產品。舉例而言，在濕製粒技術中，該黃原膠、刺槐豆膠、及該惰性稀釋劑之所欲量被一起混合，且在此之後一潤濕劑，諸如水、丙二醇、甘油、醇或其相似物，被加入其中以製備一潤濕之團塊。接著乾燥該濕潤團塊。該乾燥團塊於是以傳統設備研磨成顆粒藉以一賦形劑製品。如此，該賦形劑製品係為馬上可用。
該持續釋放型賦形劑為自由流動且可直接壓縮的。於是該賦形劑可以所需比例與安立復或其鹽類及選擇性之潤滑劑混合(乾製粒)。或者，該賦形劑之全部或部分安 立復或其鹽類進行濕式製粒且其後製錠。當該最終製成之產物為錠劑，該完整混合物，其足夠製作一批次均質錠劑之量，是以傳統生產規模之打錠機，以正常壓縮壓力進行打錠。然而，該混合物不應該被壓縮至一使其後續暴露於胃液中水合化上有困難之程度。
直接壓錠作為錠劑生產之方法的其中一項限制係錠劑尺寸。若該安立復或其鹽類之含量高，一製劑者可選擇施以安立復或其鹽類與其他賦形劑濕粒化之方法，以達到具有合適尺寸與緊密度之錠劑。通常，於濕粒化中之所需之該填料/黏合劑或賦形劑的量是少於直接壓製之量，此係由於濕粒化過程某些程度上有助於達到一錠劑所需之物理特性。
本發明進一步係關於一種治療中樞神經系統疾病之方法，其包含口服投予一病人上述之持續釋放型口服固體製劑。
藉由口服投予上述持續釋放型口服固體製劑口服於一病人用以治療之中樞神經系統疾病包含精神分裂症之症狀、雙極性情緒性疾病之躁狂症狀、以及與5HT1A亞型受體相關之中樞神經系統疾病。與5HT1A亞型受體相關之中樞神經系統疾病之具體實例包含揭露於日本專利案第4178032號之疾病。該專利文件之揭露內容併入本文中以供參考。
特定而言，涉及口服本發明之持續釋放型口服固體製劑之治療，其於陶氏症候群係為有效。較佳的是，本 發明之持續釋放型口服固體製劑係以例如一週一次(QW)之口服製劑投予，藉以提升兒科病患之醫囑遵從性與生活品質(QOL)。
陶氏症候群為一種主要發生於兒童(6至17歲)之疾病。藉由利用本發明之持續釋放型口服固體製劑具長的消除半衰期，而使該一週一次之口服製劑是可能的。尤其是，以高劑量施予，該有效血液位準較佳地能維持達約一週，較佳地至多為兩週。
上述之持續釋放型口服固體製劑之藥量係依據其用途、病患之年齡、性別、疾病嚴重性，及其他狀況是當地被選擇。一般而言，若該安立復或其鹽類，即一有效成分，其量約每1 kg體重每天0.001至100 mg之藥量係為足夠，其較佳地約每1 kg體重每天0.001至50 mg。該施予頻率係適當地被決定，而使其維持有效之血液位準。舉例而言，較佳的是，該投藥是一週進行一次。
上述之持續釋放型口服固體製劑使用於治療陶氏症候群兒科病患之劑量較佳地為每週施予一次。該安立復或其鹽類之含量作為有效成分其較佳地為約每週10至200 mg，更佳地為約每週20至120 mg。
〔發明實施例〕
以下將參考實施例來更具體說明本發明。然而本發明並不侷限於以下實施例。
實施例1至3
口服製劑(錠劑1-3)係依據下列配方及生產步驟 製造。
實施例1(錠劑1)
安立復 48.5 wt%(52.5 mg)
TIMERx®-M50A 9.7 wt%
羥丙甲纖維素2208 38.8 wt%
二氧化矽 0.5 wt%
硬脂酰富馬酸鈉 2.5 wt%
該錠劑係使用上述成份所形成，並以6.5 mg之甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D-55)塗覆之。
實施例2(錠劑2)
安立復 58 wt%(77.5 mg)
TIMERx®-M50A 8 wt%
羥丙甲纖維素2208 31 wt%
二氧化矽 0.5 wt%
硬脂酰富馬酸鈉 2.5 wt%
該錠劑係使用上述成份所形成，並以8.0 mg之甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D-55)塗覆之。
實施例3(錠劑3)
安立復 66 wt%(110.0 mg)
TIMERx®-M50A 6.0 wt%
羥丙甲纖維素2208 25 wt%
二氧化矽 0.5 wt%
硬脂酰富馬酸鈉 2.5 wt%
該錠劑係使用上述成份所形成，並以10.0 mg之 甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D-55)塗覆之。
在上述成分中，羥丙甲纖維素2208係由Dow Wolff所生產，而TIMERx®-M50A(Penwest Pharmaceuticals)為一種持續釋放型賦形劑，其係根據揭露於WO 2008/045060(相對應於日本PCT國家階段專利公開第2010-505949號)之方法製造。上述專利公開之揭露內容(尤其是實施例2)將併入本說明書中以供參考。
該TIMERx®-M50A之成份的各別比例如下所示。
￭TIMERx®-M50A
黃原膠 20 wt%
刺槐豆膠 30 wt%
甘露醇 40 wt%
硫酸鈣 10 wt%
水 30-40*
(*水於該過程中被移除；例如，水在經由混合上述組份以製造TIMERx®-M50A之過程中被移除。上述之數字範圍「30-40」意指相對於100重量份之所有其他組份，加入30-40重量份之水。)
實施例1至3之口服製劑(錠劑1至3)係依據下述方法所製造。
步驟1：乾混合
錠劑1至3係藉由先加入安立復、TIMERx®-M50A及羥丙甲纖維素2280於高剪切混合機中， 然後其主葉輪以低速且關閉剪切器乾混合該等成分。
步驟2：粒化
將水以恆定流速加入該混合機中，其主葉輪及剪切器設於低速。在加入水之後，該主葉輪及剪切器以高速運轉直到所需粒化程度達成。
步驟3：乾燥
該粒化產物以兩部份於流體床乾燥機進行乾燥直到其乾燥失重(loss on drying(LOD))少於3%。
步驟4：尺寸縮減
該乾燥粒化產物經由通過一研磨機進行尺寸調整。
步驟5：攪拌
將該顆粒與二氧化矽(通過30節目篩篩選)加入一V型攪拌機(V-blender)，並攪拌一段固定時間。接著加入硬脂酰富馬酸鈉至該V型攪拌機，並攪拌一段固定時間。
步驟6：壓縮
該最終混合物以打錠機壓製成所欲重量、厚度、硬度、及脆度規格。
步驟7：膜衣塗層
該腸溶膜衣塗層被施於該錠劑上首先藉由製備塗料均散液。滑石與水混合至均散。檸檬酸三乙酯再加入該滑石均散液並混合至均散。將該滑石均散液加入Eudragit® L30D-55均散劑(通過60節目篩篩選)同時混合至均散。該最終均散液於塗佈盤中塗覆於該錠劑直到達到重 量增加約9.6%。該塗覆錠劑於塗覆盤中在35-45℃固化至少2小時。
測試實例1
本發明之實施例2或3之口服錠劑2或3被投予空腹測試者(兒科陶氏症候群病患)(錠劑2(n=6)，錠劑3(n=5))。圖1表示從投藥之時點至投藥一週後之血液中位準變化。
測試實例2
實施例1之口服錠劑1(n=6)被投予於服藥前進食之測試者(兒科陶氏症候群病患)。圖2表示從投藥之時點至投藥一週後之血液中位準變化。
測試實例1及2之結果顯示，即使於一週後，本發明之持續釋放型口服固體製劑滿足陶氏症候群(尤其是兒科陶氏症候群)之安立復標的藥物動力學廓形；即為Cmax 150 ng/ml,Ctrough 20 ng/ml。
實施例4至6
下列口服製劑(錠劑4至6)係依據下述配方製造。如錠劑1至3之製造方法，錠劑4至6之製造首先係經由步驟1至6生產核心錠劑，接著塗覆該核心錠劑(以腸溶塗層先，接著色彩膜衣塗層之順序)。錠劑4至6係由分析該等組份之有效配方的結果所獲得，其用以製造具有優異之安立復持續釋放特性之製劑。尤其是，該等製劑被認為用於精神分裂症有效。
實施例4(錠劑4)
實施例5(錠劑5)
實施例6(錠劑6)
表4概括安立復或其鹽類及羥丙甲纖維素於實施例1至6(錠劑1至6)之持續釋放型口服固體製劑(未塗覆錠劑)中之比例(wt%)。圖3顯示基於表4之線性近似圖(linear approximation graph)。
如圖3所示為一近似方程式(approximation equation)：y=-0.733x+73.931，其中安立復或其鹽類於該持續釋放型口服固體製劑中之比例(wt%)為x，而羥丙甲纖維素於該持續釋放型口服固體製劑中之比例(wt%)為y。該準確度亦被確認為非常高(R2=0.992)。
更進一步，其亦顯示了，為了獲得一具有良好安立復持續釋放特性之製劑，安立復或其鹽類之比例(wt%)與羥丙甲纖維素之比例(wt%)於本發明之製劑中存在有上述之規律性。因此，結論是該製劑之製造最好確保其規律性。
更具體而言，結論是當該持續釋放型口服固體製劑含有約45至85 wt%之安立復或其鹽類，則羥丙甲纖維素尤其較佳地以滿足下列不等式之量加入。
-0.733x+71y-0.733x+77
其中x代表安立復或其鹽類於該持續釋放型口服固體製劑中之比例(wt%)，而y代表羥丙甲纖維素於該持續 釋放型口服固體製劑中之比例(wt%)。
上述之不等式在上述之近似方程式(y=-0.733x+73.931)中定義了一個約±3之y值範圍。所有實施例1至6中，安立復或其鹽類之比例(wt%)及羥丙甲纖維素之比例(wt%)皆滿足此範圍。

Claims (15)

  1. 一種持續釋放型口服固體製劑，其包含安立復(ariprazole)或其鹽類，及一種持續釋放型賦形劑，該持續釋放型賦形劑包含一種膠凝劑，其包含黃原膠與刺槐豆膠；至少一種選自下列群組之惰性藥物稀釋劑：單糖、雙糖、多元醇、以及其混合物；及一種藥學上可接受之陽離子交聯劑，其能與膠凝劑交聯並於該持續釋放型口服固體製劑暴露於環境液體中時，增加膠體強度，於膠凝劑中該黃原膠對該刺槐豆膠之重量比約為1：1至1：3，該惰性藥物稀釋劑對該膠凝劑之重量比約為1：1至1：2。
  2. 如申請專利範圍第1項之持續釋放型口服固體製劑，其進一步包含羥丙甲纖維素，其中該羥丙甲纖維素對該安立復或其鹽類之比例約為1：0.1至1：5。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之持續釋放型口服固體製劑，其中該陽離子交聯劑為至少一選自下列群組之鹽類：硫酸鹽、氯鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、溴鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、和乳酸，其中該鹽類為一鹼性金屬鹽或一鹼性土金屬鹽。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之持續釋放型口服 固體製劑，其中該陽離子交聯劑包含硫酸鈣。
  5. 一種持續釋放型口服固體製劑，其包含安立復或其鹽類與一持續釋放型賦形劑，該持續釋放型賦形劑包含一膠，其包含黃原膠與刺槐豆膠之組合物；一糖醇；及一鹼性金屬和/或一鹼性土金屬之無機鹽或有機鹽，該黃原膠對刺槐豆膠之重量比約為1：1至1：3，且該糖醇對該膠之重量比約為1：1至1：2之範圍內。
  6. 如申請專利範圍第5項之持續釋放型口服固體製劑，其進一步包含羥丙甲纖維素。
  7. 如申請專利範圍第6項之持續釋放型口服固體製劑，其中該持續釋放型口服固體製劑包含約45至85 wt%之安立復或其鹽類，以及含量滿足下列不等式之羥丙甲纖維素：-0.733x+71y-0.733x+77，其中x代表該安立復或其鹽類之比例(wt%)，而y代表該羥丙甲纖維素之比例(wt%)。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之持續釋放型口服固體製劑，其係一錠劑。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之持續釋放型口服固體製劑，其中至少該持續釋放型口服固體製劑之一部分表面是被一種腸溶材料塗覆，且相對於該持續釋放型口服固體製劑塗覆之前，該經腸溶材料塗覆之持續釋放 型口服固體製劑具有約1至20 wt%的重量增加。
  10. 如申請專利範圍第9項之持續釋放型口服固體製劑，其中該腸溶材料包含一甲基丙烯酸共聚物。
  11. 如申請專利範圍第1、2、3、4、8、9、或10項之持續釋放型口服固體製劑，其中該陽離子交聯劑之含量約為該持續釋放型賦形劑之0.5至20 wt%。
  12. 一種製造持續釋放型口服固體製劑之方法，其包含混合安立復或其鹽類與一持續釋放型賦形劑，該持續釋放型賦形劑包含約3.0至98.5 wt%之膠，其包含黃原膠與刺槐豆膠；約1.0至89 wt%之糖醇；及約0.5至20 wt%之一鹼性金屬和/或一鹼性土金屬之無機鹽或有機鹽，該黃原膠對刺槐豆膠之重量比約為1：1至1：3，且該糖醇對膠之重量比約在1：1至1：2範圍內。
  13. 一種製造持續釋放型口服固體製劑之方法，其包含：製備一持續釋放型賦形劑，其包含約3.0至98.5 wt%之一膠凝劑，其包含黃原膠與刺槐豆膠；約1.0至89 wt%之一惰性藥物稀釋劑；及約0.5至20 wt%之一陽離子交聯劑，其能與該膠凝劑交聯並於該持續釋放型口服固體製劑暴露於環境液體中時，增加膠體強度，該黃原膠對刺槐豆膠之重量比約為1：1至1：3；以及 混合該持續釋放型賦形劑與安立復或其鹽類，以製備一持續釋放型口服固體製劑，其中當該持續釋放型口服固體製劑暴露於一種環境液體中，該製劑能維持安立復或其鹽類之治療有效血液位準達至少12小時。
  14. 如申請專利範圍第12或13項之製造一持續釋放型口服固體製劑之方法，其中該持續釋放型賦形劑與安立復或其鹽類混合，以致使所製造出之持續釋放型口服固體製劑包含約45至85 wt%之安立復或其鹽類與含量滿足下列不等式之羥丙甲纖維素：-0.733x+71y-0.733x+77，其中x代表該安立復或其鹽類之比例(wt%)，而y代表羥丙甲纖維素之比例(wt%)。
  15. 一種用於治療一中樞神經系統疾病之方法，其包含將如申請專利範圍第1至11項中任一項之持續釋放型口服固體製劑口服地投予患有中樞神經系統疾病之病患。
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